专利名称：一种长循环靶向、光敏抗肿瘤药物偶联物及其制备方法
技术领域：
本发明属于高分子药物技术领域，具体涉及一种长循环靶向、光敏抗肿瘤药物偶联物及其制备方法。
背景技术：
近年来，刺激响应型高分子药物偶联物设计合成为实现肿瘤靶向治疗目标带来了新思路。其核心内容是将细胞毒性小分子药物与含有特殊基团的高分子偶联，从而形成暂时无活性的药物偶联物。在体内，以非活化形式被输送至病灶部位，继而利用病灶区域生理环境或外部特殊性刺激，使其活性母体药物得以释放。许多抗肿瘤小分子药物的结构中含有可发生酰化反应的氨基，并且这些氨基往往影响着药物的化学和生物学特性，一旦被其他基团修饰，将导致药物的毒性下降，当修饰基团离去药效得以复原。高分子与药物偶联的策略可以延长药物在体内的循环时间，增加病灶组织细胞对药物的有效摄取，提高药物的生物利用度、降低药物的毒副作用。另一方面，为了使药物快速在特定肿瘤组织中达到有效药物治疗浓度，采用受体靶向策略，即是利用受体分布的不均匀性达到增强药物在靶细胞周围富集一种有效措施。由于环境光源的纯净性和时/空可控性，光动力治疗在肿瘤的治疗中已引起人们的极大关注。目前尚未见到长循环光致断裂受体靶向抗肿瘤药物偶联物的文献报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种长循环叶酸受体介导的光(紫外光、双光子近红外光)激活式靶向抗肿瘤药物偶联物。本发明的另一个目的是提供所述偶联物的制备方法。本发明的目的通过以下技术方案来予以实现提供一种长循环靶向、光敏抗肿瘤药物偶联物，其结构通式
权利要求
1.一种长循环靶向、光敏抗肿瘤药物偶联物，其特征在于其结构式
2.根据权利要求I所述一种长循环靶向、光敏抗肿瘤药物偶联物，其特征在于所述结构通式中的T为叶酸，D为阿霉素、紫杉醇、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶。
3.权利要求I或2所述一种长循环靶向、光敏抗肿瘤药物偶联物的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)将叶酸与双端氨基聚乙二醇反应，得到叶酸功能化的单端氨基聚乙二醇； (2)将叶酸功能化的单端氨基聚乙二醇与4-(1-羟乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸反应得到主链末端含有邻硝基苯甲醇修饰的聚乙二醇； (3)将步骤(2)得到末端含有邻硝基苯甲醇修饰的聚乙二醇与N，N’_于二酰亚胺碳酸酯、氯甲酸乙酯、4-硝基苯氧酰氯中的一种进行酯化反应，获得主链含光敏基团功能化的聚乙二醇； (4)将主链含光敏基团功能化的聚乙二醇与含氨基的抗肿瘤药物发生亲核取代反应，得到高分子药物偶联物(I)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中，在二甲亚砜溶液中，采用二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基马来酰亚胺(NHS)和三乙胺(TEA)组合催化剂，叶酸(FA)、双端氨基聚乙二醇NH2-PEG-NH2、DCC、NHS和TEA的摩尔用量为I : I : I. 2 : I. 2 : 3，室温下搅拌反应10 24小时。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，在N，N-二甲基甲酰胺中，加入FA-PEG-NH2和4- (I -羟乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸，在EDC、二甲氨基吡啶(DMAP)联合催化下进行反应，它们的摩尔用量为I : I : 1.5 : 3，室温下搅拌反应10 24小时。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，将步骤⑵产物溶解在乙腈中，加入催化剂DMAP，再加入N，N’ - 二丁二酰亚胺碳酸酯、氯甲酸乙酯、4-硝基苯氧酰氯中的一种,在25 60°C下反应10 24小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，将步骤(3)得到的产物溶解在二甲基酰胺(DMF)中，再加入溶解有阿霉素、紫杉醇、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶的一种和Et3N的DMF溶液，搅拌反应10 24小时。
全文摘要
本发明属于高分子药物技术领域，具体涉及一种长循环靶向、光敏抗肿瘤药物偶联物及其制备方法。首先将配体功能化的单端氨基聚乙二醇的氨基与含光敏基团的4-(1-羟乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸进行酰胺化反应，再与酯化剂发生酯化反应，最后与含有氨基的抗肿瘤药物偶联，获得一种长循环靶向、光敏抗肿瘤药物偶联物。本发明制备所得的偶联物，能够延长药物在体内的循环时间，增加肿瘤组织对药物的摄取，且具有靶向性，加快抗肿瘤药物在肿瘤组织的富集，经特定波长的光刺激，偶联物发生断裂释放原药，快速达到治疗浓度，获得一种“时/空”可控有效治疗；同时本发明为制备靶向可控光敏生物高分子药物偶联物提供了一种简单而有效的途径。
文档编号A61K41/00GK102631681SQ20121001389
公开日2012年8月15日 申请日期2012年1月7日 优先权日2012年1月7日
发明者严新, 孙柏旺, 孙玉, 张怀红, 蔡照胜 申请人:盐城工学院