专利名称：盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，具体来说，涉及一种丸芯含有羧甲基淀粉钠的盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，属于药物制剂领域。
背景技术：
盐酸坦索罗辛为α 1Α受体阻滞剂，通过选择性地阻断前列腺中的α 1Α受体，松驰前列腺平滑肌，从而改善良性前列腺增生所致的排尿困难等症状，用于治疗良性前列腺增生伴发的排尿障碍。盐酸坦索罗辛在水中略溶，本品最早上市的是日服I次的缓释胶囊，为膜控型缓释微丸胶囊。其缓释微丸包衣膜使用有机溶剂包衣液，有机溶剂的用量较大，包衣过程中的环境污染很大，并且易燃易·爆，安全性较低。此外，国外还上市了日服I次的蜡质骨架缓释片，借蜡质的逐渐溶蚀释放药物。但是由于骨架的释药面积在不断变化，其释药过程是骨架溶蚀-药物扩散-溶出的综合效应过程，故难以维持零级释放，多呈一级速率释放，经常释药不均匀，前期释放过快，后期释放又不完全。缓释微丸是将药物制成多单元的缓释释药系统，一般装入胶囊后口服，胶囊溶解后，缓释微丸能广泛、均匀地分布在胃肠道内。药物在胃肠表面的分布面积增大，在保证药物均匀释放的同时还能有效减少药物对胃肠道的刺激。微丸剂粒径较小，在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，即使在幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此微粒在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。更为重要的是，微丸系统的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别微丸在制备上的失误或缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性和一致性方面优于由一个单元组成的缓、控释片剂。盐酸坦索罗辛适于制成缓释微丸制剂，有效血药浓度持续时间长、血药浓度波动小、副作用小、个体差异小、患者依从性好。由于有机溶剂包衣液存在污染和安全性问题，为了克服有机溶剂包衣液的污染和安全性问题，在膜控缓释制剂领域中，水分散体包衣技术得到广泛使用，常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、聚醋酸乙烯酯水分散体等，例如聚醋酸乙烯酯水分散体Kollicoat SR 30D、丙烯酸树脂类水分散体优特奇RL/RS 30D、优特奇NE30D以及乙基纤维素水分散体Aquacoat和Surelease,然而我们发现,采用水分散体包衣制备的盐酸坦索罗辛膜控型缓释微丸胶囊，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期后半期，释放性能明显下降。分析原因，是因为包衣膜在放置的过程中由于水分散体微粒继续互相结合导致逐渐紧致，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。
发明内容
为了解决水分散体包衣制备的盐酸坦索罗辛膜控型缓释微丸的膜老化带来的释放下降的问题，本发明提供了一种能够在有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊，特点在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠，通过吸水膨胀使得缓释包衣膜发生形变，从而抵消了膜的老化。目前膜控型缓控释微丸常用的水分散体包衣材料，例如Eurdragit NE 30D，包衣材料中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑剂、抗粘剂等混合后制得水分散体包衣液，经喷枪喷在微丸表面，这一操作被称为包衣；包衣刚开始时，微丸表面的这些水分散体以大量的不连续的颗粒形态存在，随着包衣液喷入增加，这些颗粒相互接触、变形、凝聚，最后相互部分融合，形成一个不连续的膜；然后进行热处理，水挥发后，聚合物颗粒则彼此相连、完全融合形成包衣膜。热处理对水分散体包衣的膜控缓释微丸的释放性能影响非常大:热处理不够的话，例如时间过短或者温度过低，包衣层中聚合物颗粒之间还含有微量的水，其在后续的贮存期内会继续挥发出来，颗粒之间继续结合，膜变得更加紧致，通透性下降导致释放变慢；为了避免这种情况，通常采用增大热处理强度的方法来克服，例如增加热处理时间或者提高热处理温度，但是这种处理很容易导致热处理过头，造成膜过于干燥和紧致，即使初期释放合格，然而其在后续的贮存期内，原来紧致的膜会由于从环境中吸水以及成膜高分子材料的蠕变而变松驰，通透性上升，导致释放变快。实践表明，对于膜控型盐酸坦索罗辛缓释微丸而言，由于药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感，通过热处理工艺做到恰到好处来保证在有效期内始终保持稳定的释放性能是很困难的·，大多数情况下热处理的温度和时间是不够的，往往后期释放明显变慢。针对上述机理，本发明人通过研究意外地发现:如果水分散体包衣的盐酸坦索罗辛膜控型缓释微丸采用含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，由于羧甲基淀粉钠吸水后可膨胀至原体积的300倍，丸芯吸水后会明显膨胀，使得微丸体积变大，导致缓释膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，可以补偿热处理不足导致膜老化所产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小。此外还可以消除热处理过头导致膜过分紧致的影响，避免日后膜松弛带来的释放性能的改变，从而使得整个有效期内药物释放速度基本恒定。这样可以大大提高水分散体包衣的盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸的抗老化性能。由于丸芯中羧甲基淀粉钠的高膨胀性，膨胀力很大，随着放置时间增加，微丸吸水后的膨胀率基本不变，可以使得缓释膜被撑大后发生不可逆的塑性形变，无论膜如何变化(变疏松或变紧致)均可以撑大到相似的程度，从而保证膜的通透性基本不变。作为优选，本发明的盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，其微丸的缓释衣膜采用EurdragitNE 30D加入少量HPMC E5作为成膜材料，丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠，以及其他药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂，所述赋形剂优选采用微晶纤维素和乳糖作为填充剂以及聚山梨醇酯80作为增溶剂，其中，丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5 20%。缓释衣膜包含Eurdragit NE 30D、HPMC E5和抗粘剂滑石粉，其比例优选为Eurdragit NE 30D: HPMC E5:滑石粉=30: 2: 4，包衣增重优选为19 36%。作为本发明的优选实施方式之一，本发明的盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊的微丸处方如下:一、丸芯处方(1000粒计)
权利要求
1.一种盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，其特征是微丸的缓释衣膜采用Eurdragit NE30D和HPMC E5作为成膜材料，丸芯含有羧甲基淀粉钠和其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂。
2.如权利要求1所述盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，特征是所述其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂包括作为填充剂的微晶纤维素和乳糖以及作为增溶剂的聚山梨醇酯80。
3.如权利要求1或2所述盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，其特征是微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5 20%。
4.如权利要求3所述盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，其特征是微丸的缓释衣膜包含EurdragitNE 30D、HPMC E5 和抗粘剂滑石粉。
5.如权利要求4所述盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，其特征是微丸的缓释衣膜的组成重量比为Eurdragit NE 30D: HPMC E5:滑石粉=30: 2: 4，包衣增重为19 36%。
6.一种盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，其特征是按1000粒胶囊计，所述微丸具有如下处方: 丸芯处方:
7.一种改善水分散体包衣的盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊抗老化性能的方法，其特征是微丸的缓释衣膜采用Eurdragit NE 30D和HPMC E5作为成膜材料，微丸的丸芯含有羧甲基淀粉钠和其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂。
8.如权利要求7所述方法，其特征是所述其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂包括作为填充剂的微晶纤维素和乳糖以及作为增溶剂的聚山梨醇酯80。
9.如权利要求7或8所述方法，其特征是微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5 20%，微丸的缓释衣膜包含Eurdragit NE 30D、HPMC E5和抗粘剂滑石粉且重量比为EurdragitNE 30D: HPMC E5:滑石粉=30: 2: 4，包衣增重为19 36%。
10.如权利要求9所述方法，其特征是按1000粒胶囊计，所述微丸采用如下处方: 丸芯处方:
全文摘要
本发明涉及一种盐酸坦索罗辛膜控缓释微丸胶囊，其微丸的缓释衣膜采用Eurdragit NE30D和HPMC E5作为成膜材料，丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠，以及药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂，赋形剂优选包括填充剂的微晶纤维素和乳糖以及作为增溶剂的聚山梨醇酯80，其中，丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％。缓释衣膜包含EurdragitNE 30D、HPMC E5和抗粘剂滑石粉，其比例优选为Eurdragit NE 30D∶HPMC E5∶滑石粉＝30∶2∶4，包衣增重优选为19～36％。由于含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小，能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。
文档编号A61K47/36GK103211790SQ20121001437
公开日2013年7月24日 申请日期2012年1月18日 优先权日2012年1月18日
发明者姜庆伟, 狄媛, 吕玉珠, 唐亚坤, 刘俊轶 申请人:北京天衡药物研究院