专利名称：一种用于预防和治疗心血管疾病的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其用途，特别是涉及一种用于预防和治疗冠心病、 心绞痛和心肌梗死等心血管疾病的中药成分组合物及其用途，属中药领域。
背景技术：
冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，是临床常见病多发病，发病率呈现逐年上升的趋势。冠心病的主要临床表现是心肌缺血、缺氧而导致的心绞痛、心律失常，严重者可发生心肌梗死，出现多种并发症而危及生命。本病多发于40岁以上者，男性多于女性。有高血压、高血脂症、糖尿病以及长期吸烟者易发本病。常因饱餐、受寒、疲劳和精神刺激其发病。其发病主要为突然阵发性的前胸压榨感或疼痛，有可能波及大部分心前区，并放射至左肩及左上肢，并沿前臂内侧直达小指及无名指等部位。对冠心病的防治研究，成为社会和医学界关注的热点和难点。丹参、三七为中医临床治疗冠心病的常用药，复方丹参片(胶囊、 滴丸)、丹七片(胶囊)、冠心丹参片(胶囊、滴丸)等，都是以丹参、三七为主组方，用于治疗冠心病的中成药，但大部分药物多采用传统制药工艺，存在服用量大、生物利用度低、质量标准可控性差等问题，无法占有足够市场，更难以打开国际市场。现代中药主要以有效成分或有效部位入药，后者又可进一步分为精制中药、有效部位中药及组分配伍中药等。其中的“组分配伍”是指以中医学理论为指导，利用中药有效部位(群)进行的配伍，组分配伍规律是传统中医学理论与现代科学技术相交融发展的结果，是中医整合调节与靶向效应相结合而发展的趋势。中药方剂有效部位(群)的研制与临床应用是中医现代化的典范之一，是通过组分配伍规律指导下而实现其临床疗效。组分配伍源自于临床实践，用之于临床实践，是中医在防治疾病、保护人类健康的过程中，自身理论的创新发展与必然趋势。组分配伍的理论、临床与实验研究在时代科技及疾病谱的机遇下，从组分配伍的提出到组分中药系统的构建，从组分中药学学科的探索到朝向成熟完善的学科体系发展，有利于提升现代中药产业工程技术水平，推进中医现代化的步伐。冠心病心绞痛是最常见的心血管疾病，中药方剂有效部位(群)经组分配伍而创制的新药制剂在方证对应规律的指导下，为防治冠心病心绞痛方面发挥了重要作用。但是，目前的研究主要集中在对复方制剂的研究与临床应用方面，对于中药复方有效部位群的研究及开发，无论在思路还是在技术与方法上都处于探索阶段，尚有很多问题有待于广泛、深入、全面的研本发明人一直致力于中药现代化的研究及中药治疗心血管疾病的临床实践，是中药“组分配伍”理论的提出者和建立者之一，认为有必要深入研究丹参、三七有效部位及其复方制剂，为临床提供疗效更好、使用更方便、更加安全可靠的现代中药。
发明内容
本发明的目的在于按照中药组分配伍理论，提供一种可以预防和治疗心血管疾病的药物组合物。本发明目的是通过以下两种技术方案实现的。
技术方案一—种用于防治心血管疾病的药物组合物，其有效成分组成及重量配比为丹参总酚酸2-6份、总丹参酮1-4份、三七皂苷混合物0. 2-1份；其中，三七皂苷混合物是由人参皂苷Rbl、人参皂苷Rgl和三七皂苷Rl按照1 1 0.5的重量配比混合而成的。优选的，上述药物组合物的有效成分组成及重量配比为丹参总酚酸4份、总丹参酮2份、三七皂苷混合物1份。更严格的要求，在上述的有效成分中，丹参总酚酸中可以含有丹参素、原儿茶醛和咖啡酸等丹参酚酸类成分，但要求含丹酚酸B不低于60% ；总丹参酮中可以含有多种丹参酮类成分，但应主要含有7. 5% -83. 5%的丹参酮I、4. 5% -80. 5%的隐丹参酮、 12. 0-88.0%的丹参酮IIA。实际检测中，总丹参酮中含有多种丹参酮类成分，但主要含有 7. 5% -23. 5%的丹参酮I、4. 5% -12. 5%的隐丹参酮、12. 0% -28. 5%的丹参酮IIA。技术方案二 一种用于防治心血管疾病的药物组合物，其有效成分组成及重量配比为丹参总酚酸2-6份、总丹参酮1-4份、三七总皂苷0. 2-1份。优选的，上述药物组合物的有效成分组成及重量配比为丹参总酚酸4份、总丹参酮2份、三七总皂苷1份。更严格的要求，在上述的有效成分中，丹参总酚酸中可以含有丹参素、原儿茶醛和咖啡酸等丹参酚酸类成分，但要求含丹酚酸B不低于60% ；总丹参酮中可以含有多种丹参酮类成分，但应主要含有7. 5% -83. 5%的丹参酮I、4. 5% -80. 5%的隐丹参酮、12.0% -88%的丹参酮IIA;三七总皂苷中可以含有多种皂苷类成分，但应主要含有 21.0% -73. 6%的人参皂苷Rbl、21.0% -73. 6%的人参皂苷Rgl、5. 4% -58%的三七皂苷 Rl0实际检测中，总丹参酮中含有多种丹参酮类成分，但主要含有7. 5% -23. 5%的丹参酮I、4. 5% -12. 5%的隐丹参酮、12.0% -28. 5%的丹参酮IIA ；三七总皂苷中含有多种皂苷类成分，但主要含有21. 0% -35. 0%的人参皂苷Rbl、21. 0% -35. 0 %的人参皂苷Rgl、 5.4% -10. 0%的三七皂苷Rl和2.8% -6. 0%的人参皂苷Re。在本发明的两种技术方案中所用丹参总酚酸、总丹参酮、三七皂苷成分和三七总皂苷均可市购获得，或通过多种提取精制方式获得，但以下方式效率更高、纯度更高、成本更低。1、丹参总酚酸提取物取丹参药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮提取3次，合并三次的提取液，减压浓缩得到丹参水提浓缩液；浓缩液采用HPD450大孔树脂纯化，水洗脱除杂，再用2倍柱体积 (2BV) 40%乙醇洗脱，洗脱液喷雾干燥即得。2、总丹参酮提取物取丹参药材，95%乙醇浸泡半小时后，回流提取1. 5小时，共提取2次，合并提取液，减压浓缩后，喷雾干燥得丹参醇提粉末；用乙酸乙酯溶解醇提粉，过滤，滤液用5%碳酸钠溶液萃取4次，取乙酸乙酯层，挥干，得总丹参酮提取物。3、三七总皂苷提取物取三七药材，粉碎，加入6-10倍量60%乙醇水溶液，浸泡lh，回流提取2-3次，每次池，提取温度80-90°C，合并提取液，减压回收乙醇，得三七浓缩提取液；浓缩液用HPD100CN 102526186 A大孔吸附树脂纯化，水洗脱杂质，用3-4倍柱体积C3BV)70%的乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，喷雾干燥，得三七总皂苷提取物。本发明的药物组合物可以加入一种或多种药学上可接受的载体，将其制成常规的口服固体制剂，如片齐U、胶囊、分散片、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸等。本发明的药物组合物的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要时可添加各种药学上可接受的载体。载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、吸附载体等。本发明的药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有淀粉、糊精、糖分、 硫酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、甘露醇等；可选择的黏合剂有淀粉浆、糖浆、阿拉伯胶浆、 明胶浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮 (PVP)等；可选择的崩解剂有干燥淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳等；可选择的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。有益效果传统中药应用模式为饮片配伍，适应症定位不明确，并且由于中药成分复杂，质量难以控制，常导致药效不稳定，使中药的科学性受到质疑，信任度下降。安全、有效、质量可控是现代药物评价的基本要求。多年来，通过对中药单味药及复方的深入研究，中药成分配伍理论有了很大进展，已成为中药研究的新模式和重要的发展方向。中药成分配伍理论以传统方剂配伍理论为基础，保持新模式配伍方剂的中医特色，通过严谨的实验设计，针对有限适应症，采用药理作用相对明确、成分相对清楚的有效成分/组分组方，使整个复方通过多组分、多靶点、整合调节的作用方式发挥疗效。研发体现中医药特色、组方合理、疗效确切、工艺先进、质量可控、机理清楚、安全方便的现代中药是中药成分配伍研究的目标，对促进中医药与国际接轨有着重要意义。本发明药物组合物具有防治冠心病、心绞痛、心肌梗死的作用；经过药理学研究和药效动物实验证明，该药物组合物可以显著改善大剂量异丙肾上腺素导致的大鼠心肌损伤，减轻结扎大鼠冠状动脉导致的心肌梗死，对心肌缺血性损伤有明显的治疗作用。丹参总酚酸、总丹参酮与三七皂苷类成分合并用药呈协同作用，药效明显增强。实验结果如下实验例1、药物组合物对异丙肾上腺素诱导大鼠心肌缺血损伤的影响1. 1材料与方法1. 1. 1实验动物wistar大鼠110只，雄性，体重200 220g.购自中国医学科学院实验动物中心， 动物合格证号SCXK (京)2006-00091.1. 2实验用药异丙肾上腺素(ISO)(购自sigma公司，批号:018k5003)；丹参总酚酸(自制，批号20100203，含丹酚酸B 62% )；总丹参酮(自制，批号20100927，含有7. 5%的丹参酮I、 4. 5%的隐丹参酮和12. 0%的丹参酮IIA)。三七总皂苷提取物(昆明圣火，批号20070502， 含有21. 0 %的人参皂苷诎1、21. 0 %的人参皂苷Rgl和5. 4%的三七皂苷Rl)；人参皂苷诎1(批号110704-200420)；人参皂苷Rgl (批号110703-200726)；三七皂苷Rl (批号 110745-200617)。三者购自中国药品生物制品检定所。配药时均用0. 5% CMC-Na将其配成所需浓度混悬液；试剂盒购自南京建成生物有限公司及北方生物技术研究所。1. 1.3动物分组和给药方法将大鼠分为以下7组，每组大鼠15-16只组1 正常组组2 模型组组3 丹参组(丹参总酚酸总丹参酮=2:1)，总量150mg/kg体重给药组4 三七皂苷组(人参皂苷Rbl 人参皂苷Rgl 三七皂苷Rl = 1 1 0. 5)， 总量150mg/kg体重给药组5:丹三①组(丹参总酚酸总丹参酮三七总皂苷=4 2 1)，总量 150mg/kg体重给药组6 丹三②组(丹参总酚酸总丹参酮三种三七皂苷成分=4 2 1)，总量150mg/kg体重给药组7 复方丹参滴丸组，150mg/kg体重给药除正常组和模型组灌胃等量0.5% CMC-Na外，其余各组灌以不同受试物2周，第 14天灌胃给药后30min，皮下注射ISO (剂量10mg/kg，每日1次，连续2d)，末次注射后Mh 取材。1.1. 4指标检测、取材及标本处理方法于取材当天，称重麻醉并备皮，立即行无创B超进行心功能检测，随后经腹主动脉抽血，分2管分别收集血浆和血清。开胸，摘取心脏，在4°C生理盐水中洗去血渍，吸干多余水分，称量心脏质量。做病理的心脏放入4%多聚甲醛固定；切下部分左心室前壁心肌，按重量比1 9加入生理盐水制备10%勻浆，3000r/min，4°C离心去上清待测。超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(T-AOC)、游离脂肪酸(NEFA)、血栓素B2 (TXB2)、 6-酮前列腺素la (6-Keto-PGFl α )生化法使用分光光度计测，酶免法使用酶标仪检测， 勻浆上清的蛋白定量采用考马斯亮蓝法。1. 2 结果1. 2. 1对ISO导致急性心肌缺血大鼠心脏指数的影响(表1)表1对心脏指数的影响
权利要求
1.一种用于防治心血管疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的有效成分组成及重量配比为丹参总酚酸2-6份、总丹参酮1-4份、三七皂苷混合物0. 2-1份；其中，三七皂苷混合物是由人参皂苷Rbl、人参皂苷Rgl和三七皂苷Rl按照1 1 0.5的重量配比混合而成的。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的有效成分组成及重量配比为丹参总酚酸4份、总丹参酮2份、三七皂苷混合物1份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其中丹参总酚酸中含丹酚酸 B不低于60%;总丹参酮中主要含有7. 5% -83. 5%的丹参酮I、4. 5% -80. 5%的隐丹参酮、 12. 0-88. 0%的丹参酮 IIA。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于其中总丹参酮中主要含有 7. 5% -23. 5%的丹参酮I、4. 5% -12. 5%的隐丹参酮和12. 0% -28. 5%的丹参酮IIA。
5.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于其中的三七皂苷混合物用等量的三七总皂苷代替。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于三七总皂苷中主要含有 21. 0% -73. 6%的人参皂苷Rbl、21. 0% -73. 6%的人参皂苷Rgl和5. 4% -58%的三七皂苷 Rl0
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于三七总皂苷中主要含有 21. 0% -35. 0%的人参皂苷Rbl、21. 0% -35. 0%的人参皂苷Rgl、5. 4% -10. 0%的三七皂苷 Rl和2. 8% -6. 0%的人参皂苷Re。
8.权利要求1至7中任一项所述药物组合物在制备用于预防和治疗冠心病、心绞痛和 /或心肌梗死的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种用于预防和治疗心血管疾病的药物组合物，属于中药技术领域。该药物组合物是由一定重量配比的丹参总酚酸、总丹参酮和三七皂苷混合物制成，其中三七皂苷混合物是由人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1混合而成；且该三七皂苷混合物也可以由等量的三七总皂苷代替。该药物组合物对冠心病、心绞痛及心肌梗死具有显著的治疗作用。
文档编号A61P9/10GK102526186SQ20121001471
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月17日 优先权日2012年1月17日
发明者吴萍, 崔翰明, 王阶, 郭丽丽, 陈雯 申请人:中国中医科学院广安门医院