专利名称：草乌甲素作为状态依赖性的钠离子阻滞剂在镇痛中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物应用，尤其是一种乌头碱类生物碱在镇痛中的应用。
背景技术：
数百年来，乌头属植物的根在中国和日本医药界广泛用于麻醉、风湿和神经作用。 乌头属植物中分离得到的生物碱有1 0种之多，包括各种“类乌头碱”和“类高乌甲素”二萜类化合物。这两种二萜类生物碱体内均有很强的麻醉活性。此外，高乌甲素还具有不可逆的阻断Na离子电流的作用，而乌头碱不仅可以减少钠离子电流，而且在超极化条件下激活电压依赖的钠离子通道，引起钠离子阀电流的出现，是钠离子通道的“激活剂”。这种激活过程中电压转换的结果，乌头碱可引起神经细胞的重复放电，感觉过敏和心律失常。草乌甲素(BLA)是乌头属植物龙头乌头中分离提取出的二萜双酯型乌头碱类生物碱，是乌头属中的活性成分。相对于而言，草乌甲素在相同浓度下引起的钠离子阀电流比乌头碱要少很多。在中国，BLA已经批准用于慢性疼痛和类风湿性关节炎的治疗，但是其作用机制尚不明确。
发明内容
本发明所要解决的就是目前对草乌甲素深入的镇痛作用机制、生物药剂学性质以及药代动力学特征尚不清楚的问题，进一步探究草乌甲素的镇痛作用原理，通过建立神经病理性疼痛的动物模型考察草乌甲素的镇痛作用，并通过对钠离子通道以及TNF-a的研究探索草乌甲素的镇痛机制，从而发现草乌甲素对神经病理性疼痛模型动物的治疗效果及其时效。本发明草乌甲素作为状态依赖性的钠离子阻滞剂在镇痛中的应用，其特征在于 BLA仅状态依赖性的阻断开放状态的神经元钠离子通道，与静息状态或失活状态的神经元钠离子通道不发生相互作用。所述的BLA的浓度为10 μ mol/L。研究发现疼痛的产生为组织损伤通过如机械的、温度的、化学的有害刺激作用于细胞膜，并将该刺激转化为神经冲动或动作电位，即神经元的异位放电，通过痛觉传入的第一级神经元DRG (dorsal root ganglia)即背根神经节，再上传到中枢的过程。神经元的异位放电正是由于细胞膜外的Na+大量流入细胞膜内引起的，因此，如果能够抑制Na+的内流，起到阻滞电流的产生，则可达到镇痛的效果。而草乌甲素能作用于Na+通道上，是状态依赖性的Na+阻滞剂，即只对激活状态下 Na+通道有作用，而对静息和失活状态的Na+通道是没有影响的。相对于其他的镇痛药物， 如利多卡因，它虽也作用于Na+通道，但它对静息和失活状态的Na+通道仍有抑制作用，特别是在静息状态即正常状态下仍会产生抑制，因此镇痛的同时也会导致副作用的产生，因而利多卡因多用于局部用药，而不用于全身性给药的原因。另外，镇痛剂加巴喷丁是Ca2+通道抑制剂，作用位点在P/Q型Ca2+通道上，可抑制由神经损伤引起脊髓灰质背侧角的Ca2+内流，主要作用于中枢系统，治疗神经病理性疼痛，而与外周无关。
图1是10 μ M的草乌甲素与静息状态或失活状态神经元钠离子通道的作用电流轨迹图。图2式10 μ M的草乌甲素和乌头碱与激活状态神经元钠离子通道的作用电流轨迹图。
具体实施例方式实施例1 草乌甲素作为状态依赖性的钠离子阻滞剂在镇痛中的应用，通过附图及三个实验组，静息状态实验组、失活状态组和激活状态组对本发明做进一步的说明。图IA是10 μ M的草乌甲素作用5min前后，静息状态下钠离子的电流轨迹。控制电位在_140mV，保持钠离子通道为静息状态，用单一的脉冲电压+50 mV，持续:3ms，嵌入，每 30s刺激一次。图中显示，BLA作用后，钠离子电流没有降低，因此，BLA对静息状态下Na通道没有阻断作用。图IB是10 μ M的草乌甲素作用5min前后，失活状态下钠离子的电流轨迹。控制电位在-70mV持续IOs使钠离子通道去极化(嵌入)即失活。钠离子电流的重叠轨迹用单一的试验脉冲加以记录。图中显示，BLA作用后，失活状态钠离子电流没有降低。脉冲间-140mV， 持续100ms，嵌入，使药物未作用的失活的钠离子通道恢复，在试验脉冲前应用，同样的，BLA 引起的失活的阻断很少。因此，BLA对失活状态下Na通道没有阻断作用。图2A是钠离子通道在2HZ，1000次重复脉冲+50 mV,持续^is作用下激活，在重复脉冲前，细胞用10 μ M的草乌甲素灌洗5min，引起钠离子电流的重复轨迹。从Ip到ΙΟΟΟρ， 可见，P值越大，钠离子电流降低越多，可见，在激活状态下，BLA对钠离子通道是有阻断作用的。图2B条件同图2A，是10 μ M的乌头碱引起的钠离子电流的重复轨迹。可见，同BLA 一样，乌头碱状态依赖性的阻断钠离子电流，但抑制程度不如BLA，且引发的后续阈电流要比BLA大很多。因此，草乌甲素(BLA)仅状态依赖性的阻断开放状态的神经元钠离子通道，与静息状态或失活状态的神经元钠离子通道不发生相互作用。
权利要求
1.本发明草乌甲素作为状态依赖性的钠离子阻滞剂在镇痛中的应用，其特征在于BLA仅状态依赖性的阻断开放状态的神经元钠离子通道，与静息状态或失活状态的神经元钠离子通道不发生相互作用。
全文摘要
草乌甲素作为状态依赖性的钠离子阻滞剂在镇痛中的应用涉及一种药物应用，尤其是一种乌头碱类生物碱在镇痛中的应用。本发明草乌甲素作为状态依赖性的钠离子阻滞剂在镇痛中的应用，其特征在于BLA仅状态依赖性的阻断开放状态的神经元钠离子通道，与静息状态或失活状态的神经元钠离子通道不发生相互作用。相对于其他的镇痛药品，草乌甲素为有效成分的药物镇痛副作用更小。
文档编号A61P25/00GK102552254SQ20121002582
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月7日 优先权日2012年2月7日
发明者李彪 申请人:云南昊邦制药有限公司