专利名称：生物可降解镁合金胆管溶石编织支架及制备方法
技术领域：
本发明属于生物医学、生物高分子材料和镁合金材料领域，涉及ー种生物可降解镁合金胆管溶石编织支架及制备方法，具体涉及ー种治疗胆管结石的载药涂层生物可降解性支架及制备方法。
背景技术：
有临床医疗统计，胆管结石具有很高的发病率，传统的治疗方法主要采用外科手术治疗，但创伤大、并发症多且复发率高；另外，尚有许多患者因年老体弱或伴发其他疾病而不能耐受手术治疗。近年来随着内镜技术的发展，内镜下胰胆管介入取石的技术(ERCP技木)逐渐成为胆管结石的主要治疗手段，并取得了良好的治疗效果。但是，对于一些取出困难的胆管结石(如多发、巨大、坚硬或部位特殊的胆管结石)，或难以耐受长时间内镜操作的患者，只能采取直接置入胆管塑料支架以保证胆管通畅，所述的胆管塑料支架对结石本身并无治疗作用。有研究证实，镁作为医用植入材料，与现在已投入临床使用的各种金属植入材料相比，具有良好的生物相容性和生物可降解性，是人体内仅次于钾、钠、钙的细胞内正离子。镁參与蛋白质合成，能激活体内多种酶，调节神经肌肉的活动，同时，其与生物可降解聚合物材料相比具有力学性能优异，代谢产物对机体影响较小的特点。根据镁及镁合金的耐腐蚀特性，其在生物医用可降解植入材料及器件，如骨钉、内固定用接骨板和镁合金心血管支架等方面有较好的应用前景，其作为胆管支架应用未见报道。生物可降解性镁合金支架能够在一定时间内保持支架的支撑性能，当它完成其支撑作用后，可以被组织完全吸收，副作用较小，同时其力学性能和降解时间可以通过其表面保护层来控制，与生物可降解聚合物支架相比，镁合金支架具有更优的径向支撑性能，同时可以減少由于聚合物降解后酸性环境产生的炎症反应，因此，镁合金胆管支架在临床应用上有巨大的发展潜力。现有技术公开了生物可降解聚合物如聚己内酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己内酷-聚乳酸共聚物、聚ニ氧六环、为胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物等，具有很好的组织相容性，在体液这样的环境中通过酯键水解而降解，中间产物乳酸是体内正常糖代谢的产物，最终代谢产物为CO2和H2O,易从体内排出而不会在重要器官聚集，因此具有优异的可生物降解吸收性。上述材料无毒、无刺激性、无免疫原性且生物相容性良好，可安全用于体内，是用作药物缓释/控释的理想材料。目前，有研究发现，在我国胆总管或肝内胆管结石多为胆红素结石或以胆红素为主的混合型结石，因此选择溶石药物应以溶解胆红素为主。有研究显示，以胆汁酸钠为主要成分的复方桔油胆酸钠乳剂可显著加强对胆色素结石的溶解能力，已成为我国第一个通过国家审批的胆结石灌注溶石剂。另还有研究显示，依地酸钠对胆色素结石的溶解作用有明显的效果，并未出现肝肾功能损害。但是，目前上述药物只能通过局部灌注的方法给药，只能在外科手术中或术后引流管途径使用，无法进行长久持续的治疗。因此，临床实践迫切需要有关ー种生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，该支架将溶石药物载入生物可降解性镁合金胆管支架中、置入胆管后在局部缓慢释放，可形成持久的溶石作用。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供ー种生物可降解镁合金胆管溶石编织支架；该支架可保持胆道通畅，同时，溶石药物可溶解已经形成的结石和防止结石再次形成，且所述支架在一定时间内降解消失，不需要取出。具体而言，本发明的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在干，采用镁或者镁合金编织成多孔网状结构或者螺旋管状结构的管， 制得编织支架，然后在所述编织支架的内表面和外表面涂有含溶石药物的生物可降解聚合物层，制成生物可降解镁合金胆管溶石编织支架；所述镁合金中，镁质量百分含量为85% -99. 99% ；所述的编织支架的直径为6-10mm、长度为60_120mm，其中，单丝的直径为
O.1-2. Omm ；所述的溶石药物选自胆酸钠或/和依地酸ニ钠；所述胆酸钠与依地酸ニ钠的质量比为O-IOmol O-IOmol ；本发明中，所述镁合金为镁质量百分含量为85% -99. 99%的镁铝金、镁铁合金、镁锰合金、镁合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系合金或者镁钙合金；本发明中，所述生物可降解聚合物选自聚己内酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己内酷-聚乳酸共聚物、聚ニ氧六环、胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物至少ー种。本发明的另一目的是提供ー种生物可降解镁合金胆管溶石编织支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(I)以镁合金为原料，加工成直径为O. 1-2. Omm的单丝，将单丝编织成直径为6-10mm、长度为60_120mm的支架；(2)按0_300mg: Iml的比例，将生物可降解聚合物溶解到ニ氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮或四氯化碳或ニ甲基甲酰胺中，制成溶液，将比例为O-IOmol O-IOmol的胆酸钠和依地酸ニ钠均匀分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通过浸泡或者喷涂处理，置于上述步骤(I)制备的支架表面，制成生物可降解镁合金胆管溶石编织支架。本发明所述制备方法中，镁合金选自镁质量百分含量为85% -99. 99%的镁铝金、镁铁合金、镁锰合金、镁合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系合金或者镁钙合金；本发明所述制备方法中，生物可降解聚合物选自聚己内酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚ニ氧六环、胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物至少ー种。本发明所述制备方法中，溶石药物选自胆酸钠或/和依地酸ニ钠。本发明的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架与现有技术相比，具有以下优点(I)本生物可降解镁合金溶石编织支架，由于选用镁或镁合金为原料，径向支撑性能较好，可防止胆管增生狭窄闭合，保持胆道通畅；(2)本支架生物相容性较好，体内作用几乎没有炎症；
(3)含有药物的聚合物涂层缓慢释放的胆酸钠和/或依地酸ニ钠可溶解已经形成的结石和防止结石再次形成；(4)镁合金支架的外层聚合物涂层可以延缓镁合金支架的降解时间，达到逐步降解的目的，聚合物涂层完全降解后镁合金支架在一定时期内可继续支撑，直至生物可降解性镁合金支架完全 降解后排出体外，不需要取出，避免手术和长时间滞留体内带来不利影响。为了便于理解，下面通过具体实施例对本发明的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架及其制备方法进行详细的描述。需要特别指出的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的技术人员可以根据本文说明，对本发明进行各种修正或改变，这些修正和改变也将纳入本专利范围之内。
具体实施例方式实施例I制备生物可降解镁合金胆管溶石编织支架(I)以镁质量含量为99. 9 %的镁铝合金为原料，加工成直径为O. 2mm的单丝，将单丝编织成直径为8mm、长度为80mm的支架；(2)按20mg: Iml的比例，将聚己内酯溶解到丙酮中，制成溶液，将比例为Imol Imol的胆酸钠和依地酸ニ钠均匀分散在所述聚己内酯溶液中，通过浸泡处理，置于上述步骤(I)制备的支架表面，制成生物可降解镁合金胆管溶石编织支架。实施例2通过以下步骤制备生物可降解镁合金溶石编织支架，(I)以镁质量含量为99. O %的镁锌合金为原料，加工成直径为O. 25mm的单丝，将单丝编织成直径为10mm、长度为120mm的支架；(2)按30mg: Iml的比例，将聚乳酸溶解到ニ氯甲烷中，制成溶液，将比例为Imol 2mol的胆酸钠和依地酸ニ钠均匀分散在所述聚乳酸溶液中，通过浸泡处理，置于上述步骤(I)制备的支架表面，制成生物可降解镁合金溶石编织支架。实施例3制备生物可降解镁合金溶石编织支架的方法，首先，以镁质量含量为99. 5%的镁锆合金为原料，加工成直径为O. 21mm的单丝，将单丝编织成直径为10mm、长度为80mm的支架；然后，按40mg Iml的比例，将聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，制成溶液，将比例为2mol Imol的胆酸钠和依地酸ニ钠均匀分散在所述聚己醇酸溶液中，通过浸泡处理，置于上述的支架表面，制成生物可降解镁合金溶石编织支架。实施例4以镁质量含量为98. %的镁钙合金为原料，加工成直径为O. 3mm的单丝，将单丝编织成直径为10mm、长度为60mm的支架；按50mg Iml的比例,将壳聚糖溶解到四氯化碳中，制成溶液，将比例为2mol 3mol的胆酸钠和依地酸ニ钠均匀分散在所述壳聚糖溶液中，通过浸泡处理，置于所述的支架表面，制成生物可降解镁合金溶石编织支架。实施例5
首先，以镁质量含量为99. 5%的镁锆合金为原料，加工成直径为O. 21mm的单丝，将单丝编织成直径为10mm、长度为80mm的支架；然后，按40mg Iml的比例，将聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，制成溶液，将IOmol的胆酸钠均匀分散在所述聚己醇酸溶液中，通过浸泡处理，置于上述的支架表面，制成生物可降解镁合金溶石编织支架。实施例6以镁质量含量为98. %的镁钙合金为原料，加工成直径为O. 3mm的单丝，将单丝编织成直径为10mm、长度为60mm的支架；按50mg Iml 的比例,将壳聚糖溶解到四氯化碳中，制成溶液，将IOmol的依地酸ニ钠均匀分散在所述壳聚糖溶液中，通过浸泡处理，置于所述的支架表面，制成生物可降解镁合金溶石编织支架。将上述实施例制得的药物涂层溶石胆管支架进行试用，结果表明，本发明的生物可降解镁合金溶石编织支架，径向支撑性能较好，可保持胆道通畅，可在一定时间内降解消失，不需要再次取出；且其生物相容性较好，体内作用几乎没有炎症；同时，含有药物的聚合物涂层缓慢释放的胆酸钠和/或依地酸ニ钠可溶解已经形成的结石，防止结石再次形成。
权利要求
1.ー种生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在干，采用镁或者镁合金编织成多孔网状结构或者螺旋管状结构的管，制得编织支架，然后在所述编织支架的内表面和外表面涂有含溶石药物的生物可降解聚合物层，制成生物可降解镁合金胆管溶石编织支架； 所述的镁合金中，镁质量百分含量为85% -99. 99% ； 所述的编织支架的直径为6 10mm、长度为60 120mm,其中,单丝的直径为0. I 2. Omm ； 所述的溶石药物选自胆酸钠或/和依地酸ニ钠，其质量比为0 IOmol 0 IOmol。
2.根据权利要求I所述的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在于，所述的编织支架的直径为8mm、长度为80mm，其中，单丝的直径为0. 2mm ;所述胆酸钠与依地酸ニ钠的质量比为Imol : Imol。
3.根据权利要求I所述的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在于，所述的编织支架的直径为10mm、长度为120mm，其中，单丝的直径为0. 25mm ;所述胆酸钠与依地酸ニ钠的质量比为Imol 2mol。
4.根据权利要求I所述的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在于，所述的编织支架的直径为10mm、长度为80mm,其中，单丝的直径为0. 21mm ;所述胆酸钠与依地酸ニ钠的质量比为2mol Imolo
5.根据权利要求I所述的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在于，所述的编织支架的直径为10mm、长度为60mm,其中，单丝的直径为0. 3mm ;所述胆酸钠与依地酸ニ 钠的质量比为2mol 3molo
6.根据权利要求I所述的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在于，所述的溶石药物为IOmol的胆酸钠。
7.根据权利要求I所述的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在于，所述的溶石药物为IOmol的依地酸ニ钠。
8.根据权利要求I所述的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在于，所述的镁合金选自镁质量百分含量为85% 99. 99%的镁铝金、镁铁合金、镁锰合金、镁合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系合金或者镁钙合金。
9.根据权利要求I所述的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架，其特征在于，所述的生物可降解聚合物选自聚己内酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己内酷-聚乳酸共聚物、聚ニ氧六环、为胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物。
10.权利要求I所述的生物可降解镁合金胆管溶石编织支架的制备方法，其特征在干，其包括以下步骤 (1)以镁合金为原料，加工成单丝，将单丝编织成支架； (2)按0 300mg Iml的比例，将生物可降解聚合物溶解到ニ氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮或四氯化碳或ニ甲基甲酰胺中，制成溶液，将比例为0 IOmol 0 IOmol的胆酸钠和依地酸ニ钠均匀分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通过浸泡或者喷涂处理，置于上述步骤(I)制备的支架表面，制成生物可降解镁合金胆管溶石编织支架。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(I)中，单丝的直径为0. I 2. Omm0
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(I)中，支架的直径为6 10mm、长度为60 120mm。
全文摘要
本发明属于生物医学、生物高分子材料和镁合金材料领域，涉及一种生物可降解镁合金胆管溶石编织支架及制备方法；该支架采用镁或者镁合金编织成多孔网状结构或者螺旋管状结构的管，制得编织支架，然后在所述编织支架的内表面和外表面涂有含胆酸钠或/和依地酸二钠的生物可降解聚合物层，制成生物可降解镁合金胆管溶石编织支架。临床使用结果表明，本发明所述的支架，径向支撑性能好，可保持胆道通畅，可在一定时间内降解消失，无需再次取出；且其生物相容性好，体内作用几乎没有炎症；同时，含有药物的聚合物涂层缓慢释放的胆酸钠和/或依地酸二钠可溶解已经形成的结石，防止结石再次形成。
文档编号A61L31/10GK102727331SQ20121002890
公开日2012年10月17日 申请日期2012年2月9日 优先权日2011年11月14日
发明者宛新建, 张伟星, 袁广银 申请人:上海市第一人民医院