专利名称：一种布拉他辛醇质体凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种布拉他辛制剂及其制备方法，尤其涉及一种布拉他辛醇质体凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
番荔枝科(Arm0naceae)植物属双子叶植物纲木兰亚纲，番荔枝内酯 (Annonaceous acetogenins)是一类具有多种生物活性的药物，早在20世纪80年代由美国学者从番荔枝及其他番荔枝科植物中提取、分离、纯化得到，1982年Jolad等率先发现番荔枝内酯有抗白血病的活性。番荔枝内酯大多有不同程度的抗肿瘤、细胞毒、抗菌、免疫抑制等显著的活性，也是目前报道中体内外抗肿瘤活性最强的化合物之一。布拉他辛(Bullatacin)是番荔枝内酯中抗肿瘤活性最强的一种内酯，其结构独特，抗肿瘤作用机制也不同于现有的大多数抗肿瘤药物。布拉他辛可能的作用机制为特异性抑制肿瘤细胞线粒体NADH氧化还原酶，阻断电子传递，减少ATP生成，从而干扰细胞能量代谢。同时，布拉他辛可对多耐药性(multidrug resistentance, MDR)肿瘤细胞有显著的杀伤作用，MDR产生的原因十分复杂，但mdrl基因过度表达产生的可渗透性糖蛋白(P_gp) 是MDR产生的最重要和最常见的原因。研究表明，番荔枝内酯是P-gp的底物或可影响P-gp 的功能，从而逆转了肿瘤的多药耐药性。CN 101292963A公开了一种布拉他辛抗肿瘤的外用贴剂，它包括背衬层、药物储库和防粘层，其特征在于药物储库以高分子凝胶作为粘胶剂，含调配好的布拉他辛药液。该技术方案在一定程度上解决了布拉他辛注射给药毒副作用大和传统外用贴剂皮肤刺激性大的缺点。但是现有技术仍然没有避免布拉他辛与皮肤的直接接触，而布拉他辛本身对皮肤存在较大的刺激作用，布拉他辛直接接触皮肤会对其造成一定的损伤。此外，现有技术经皮给药布拉他辛还存在普通外用制剂经皮渗透效果差的缺陷。因此，如何降低布拉他辛对皮肤的刺激性，以及如何提高布拉他辛的经皮渗透效果，成为本领域亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术布拉他辛经皮给药刺激性大且给药渗透效果差的缺点，提供一种布拉他辛醇质体凝胶剂及其制备方法。该布拉他辛醇质体凝胶剂可以降低对皮肤的刺激作用，而且经皮渗透效果好。该制备方法能够制备得到上述布拉他辛制剂。本发明提供了一种布拉他辛醇质体凝胶剂，其包括醇质体和凝胶体；所述醇质体和所述凝胶体以均勻混合的状态存在；所述醇质体是指含有布拉他辛、磷脂、低分子量醇、胆固醇、稳定剂、抗氧化剂和水的微粒；所述醇质体的粒径范围为30 400nm ；所述凝胶体中含有凝胶基质、促渗透剂、保湿剂、防腐剂、pH调节剂和水；
磷脂1. 00 --4. 00%
胆固醇0. 00 --1. 00%
低分子量醇25. 0 --45. 0%
稳定剂0. 10 --0. 30%
抗氧化剂0. 10 --0. 40%
水48. 9 --73. 7%凝胶基质1. 00 --3. 00% ；
保湿剂10. 0 --15. 0% ；
促渗透剂0. 00 --6. 00% ；
防腐剂0. 10 --0. 50% ；
PH调节剂1. 30 ‘ 4. 20%
水71. 3 --87. 6%o
所述凝胶体的组成为本发明还提供了上述的布拉他辛醇质体凝胶剂的制备方法，其中，以本发明上述的醇质体的组成为原料，制备布拉他辛醇质体混悬液，然后，在冰水浴条件下，进行分散勻质，将分散勻质后的醇质体依次过0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔滤膜，得所需粒径分布的醇质体， 最后，将醇质体和凝胶体混合研制均勻，得到布拉他辛醇质体凝胶剂。本发明还提供了上述的布拉他辛醇质体凝胶剂的另一种制备方法，其中，以本发明上述的醇质体的组成为原料，制备布拉他辛醇质体混悬液，然后，在冰水浴条件下，进行超声整粒，将超声整粒后的醇质体依次通过挤出仪400nm、200nm的挤出滤膜，得所需粒径分布的醇质体，最后，将醇质体和凝胶体混合研制均勻，得到布拉他辛醇质体凝胶剂。与现有技术布拉他辛的经皮给药制剂相比，在本发明中，醇质体和凝胶体相互穿插包围，在这样的构造下，布拉他辛与皮肤的接触较小，可以降低对皮肤的刺激作用， 并且本发明的醇质体的粒径范围为30 400nm，可以获得较好的经皮渗透效果。醇质体 (Ethosomes)主要由磷脂、低分子量醇和水组成，是一种新型的柔性脂质体。柔性脂质体双分子层膜的流动性良好，易于变形，皮肤透过性高；同时，醇质体中含有较高浓度低分子量的醇，一定程度上也促进了布拉他辛的经皮渗透效果。而且，醇质体生物相容性良好，醇质体可将布拉他辛包封于其所形成的膜囊内，降低了布拉他辛直接接触皮肤所导致的刺激性大的问题。
图1为实施例1和对比例2-3累计经皮渗透量对比图；图2为实施例1和实施例15-16累计经皮渗透量对比图；图3为实施例1和实施例17累计经皮渗透量对比图。
具体实施例方式本发明提供了一种布拉他辛醇质体凝胶剂，其包括醇质体和凝胶体；
所述醇质体和所述凝胶体以均勻混合的状态存在，优选地，所述醇质体和所述凝胶体的混合比例为重量比1 2至2 1 ；更优选为所述醇质体和所述凝胶体的混合比例为重量比1 1;
的微粒
所述醇质体是指含有布拉他辛、磷脂、低分子量醇、胆固醇、稳定剂、抗氧化剂和水
所述醇质体的粒径范围为30 400nm所述凝胶体中含有凝胶基质、促渗透剂、保湿剂、防腐剂、PH调节剂和水
以所述醇质体的总·量为100%计，所述醇质体的组成为
布拉他辛0. 10 - 0. 40% ；
磷脂1. 00 广 4. 00% ；
胆固醇0. 00 广 1. 00% ；
低分子量醇25. 0 广 45. 0% ；
稳定剂0. 10 广 0. 30% ；
抗氧化剂0. 10 广 0. 40% ；
水48. 9 - 73. 7%，优选 49. 2 73. ；
以所述凝胶体的总·量为100%计，所述凝胶体的组成为
凝胶基质1. 00 - 3. 00% ；
保湿剂10. 0 广 15. 0% ；
促渗透剂0. 00 广 6. 00%，优选 3. 00 6. 00% ；
防腐剂0. 10 广 0. 50% ；
PH调节剂1. 30 4. 20% ；
水71. 3 - 87. 6%，优选 71. 3 83. 6%。所述磷脂优选选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂胆酰碱、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂、PEG化磷脂、磷脂酰肌醇、二鲸磷酸酯、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱中的至少一种。更优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂胆酰碱、 磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂、PEG化磷脂中的至少一种。最优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂中的至少一种。以所述醇质体的总重量为100%计，所述磷脂的含量优选为 1. 5-6. 0%。所述稳定剂选自二棕榈磷脂酰甘油(DPPG)、十八胺、磷酸二鲸蜡脂、磷脂酰甘油、 磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和负荷电磷脂中的至少一种。更优选二棕榈磷脂酰甘油(DPPG)。所述低分子量醇为碳原子数为5以下的醇，优选选自乙醇、丙二醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种。更优选乙醇。以所述醇质体的总重量为100%计，乙醇的含量优选为 25-30%，更优选所述乙醇的含量为30%。所述抗氧化剂选自维生素E、维生素C、没食子酸丙酯、苹果酸、二叔丁基对甲酚、 叔丁基对羟基茴香醚和胡萝卜素中的至少一种；优选羟丙甲基纤维素、卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、吐温和泊洛沙姆中的至少一种。更优选维生素Ε。所述凝胶基质选自羟丙甲基纤维素、卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、吐温和泊洛沙姆中的至少一种。更优选卡波姆。
所述保湿剂选自丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的至少一种。更优选丙三醇。所述促渗透剂选自氮酮、冰片、薄荷醇、二甲基亚砜、丙二醇、樟脑油、枫香油、桉树脑、茴香酮、杜香萜烯、柠檬烯、尿素、癸基甲基亚砜和醋酸乙酯中的至少一种；优选丙三醇、 丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的至少一种。更优选氮酮、薄荷醇、二甲基亚砜、丙二醇、樟脑油、杜香萜烯、尿素和醋酸乙酯中的至少一种；优选丙三醇、 丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠。最优选氮酮。所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎溴铵中的至少一种。更优选山梨酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎溴铵中的至少一种。最优选羟苯乙酯。所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾和三乙醇胺中的至少一种。优选所述pH 调节剂为三乙醇胺。优选地，所述醇质体中，布拉他辛的包封率为80%以上，更优选所述包封率为 83%以上。优选地，所述醇质体的D85粒径为40 220nm，优选为80 180nm(使用Malvern nano ZS90激光粒度分析仪测试)。为了能够制备得到本发明的布拉他辛醇质体凝胶剂，本发明还提供以下两种制备方法第一种方法是以本发明上述的醇质体的组成为原料，制备布拉他辛醇质体混悬液，然后，在冰水浴条件下，进行分散勻质，将分散勻质后的醇质体依次过0. 45 μ m、0. 22 μ m 微孔滤膜，得所需粒径分布的醇质体，最后，将醇质体和凝胶体混合研制均勻，得到布拉他辛醇质体凝胶剂。优选地，采用注入法制备布拉他辛醇质体混悬液，制备所述混悬液的过程中温度为40 60°C，所述醇质体的组成中的水为蒸馏水，以所述醇质体的组成中的水的总重量为100%计，所述蒸馏水的注入速度为2 15% /分钟；采用数显高速分散勻质机结合微孔滤膜滤过的方法进行整粒，数显高速分散勻质机的搅拌速度为5000 16000转/分钟 (rpm)。所述均质可以分1-5次，优选3次进行。持续均质的时间为10分钟以下，更优选持续均质的时间为3-5分钟。第二种方法是以本发明上述的醇质体的组成为原料，制备布拉他辛醇质体混悬液，然后，在冰水浴条件下，进行超声整粒，将超声整粒后的醇质体依次过挤出仪400nm、 200nm的挤出滤膜，得所需粒径分布的醇质体，最后，将醇质体和凝胶体混合研制均勻，得到布拉他辛醇质体凝胶剂。优选地，采用注入法制备布拉他辛醇质体混悬液，制备所述混悬液的过程中温度为40 60°C，所述醇质体的组成中的水为蒸馏水，以所述醇质体的组成中的水的总重量为100%计，所述蒸馏水的注入速度为2 15% /分钟；采用超声结合挤出仪挤出的方法进行整粒，所述超声可以分1-5次，优选3次进行。超声时间为10分钟以下，更优选超声时间为3-5分钟。另外，本发明的布拉他辛醇质体凝胶剂可以制成贴剂、糊剂、软膏剂或者巴布剂等外用制剂。本领域技术人员可以理解，通过对本发明的布拉他辛醇质体凝胶剂提供背衬层、 粘合层等常规结构，可以制备以本发明的布拉他辛醇质体凝胶剂所形成的层直接接触受试者皮肤的所述贴剂、糊剂、软膏剂或者巴布剂等外用制剂。下面说明本发明中的一些符号及术语μ m代表微米，nm代表纳米。关于D85粒径，详细说明如下D50粒径是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50%，小于它的颗粒也占50%，D50也叫中位径或中值粒径。D50常用来表示粉体的平均粒度。D85粒径是指一个样品的累计粒度分布百分数达到85%时所对应的粒径。结合本发明，D85粒径为80 180nm是指，有85%以上的醇质体的粒径在80 180nm的范围之内。本发明中所述的粒径，可以使用本领域常用的仪器进行测定，例如使用Malvern nano ZS90激光粒度分析仪，按照其使用说明书记载的方法进行测定。根据本发明所提供的布拉他辛醇质体凝胶剂，可以降低对皮肤的刺激作用，而且经皮渗透效果好。另外，本发明的技术方案或者改进的技术方案中还具有如下的技术效果(1)本发明中，本发明的包含有布拉他辛的布拉他辛醇质体凝胶剂为外用经皮给药制剂，与口服或注射给药制剂相比，大大降低了其毒副作用，同时提高了其安全、可控与临床顺应性。(2)本发明中，将布拉他辛包封于醇质体中；其次，再将醇质体与凝胶体混合制成药剂。把该药剂经皮给药，同直接将布拉他辛制成外用贴剂给药相比，降低了对皮肤的刺激性。(3)本发明中，将布拉他辛与磷脂、低分子量醇等制备成凝胶型的药物制剂，醇质体的粒径为30nm 400nm，如果经皮给药，则能够改善传统外用制剂经皮渗透效果差的缺点。本发明的药物制剂经皮渗透效率明显提高。本发明所述的药物制剂是指本发明所提供的包含有布拉他辛的布拉他辛醇质体凝胶剂。(4)本发明的药物制剂中，醇质体的粒径为30nm 400nm，优选为40 220nm，进一步优选为80 180nm，此粒径分布的醇质体经皮渗透效果最好。通常情况下，如果有85% 以上的醇质体能够在80 ISOnm的范围内的情况下，即，如果醇质体的D85粒径为80 180nm，那么将能够取得最好的经皮渗透效果。实验表明，如果超过400nm以上，则不易于经皮渗透。如果小于30nm，则包封率较低，载药量上不去；另外，如果小于30nm，则工艺上也较难获得，也会引起醇质体一定程度上的重新聚集，导致粒径增大，稳定性欠佳。(5)本发明中，醇质体中含有高浓度的低分子量醇，高浓度低分子量醇(10 50重量％的低分子量醇)的存在改变了角质层的致密结构，同时提高角质层和醇质体自身的柔韧性，易于醇质体穿过角质层到达皮肤深部，从而改善了药物的经皮渗透效果。(6)本发明中，高浓度低分子量醇和稳定剂的存在提高了布拉他辛醇质体的稳定性。(7)本发明中，含有一定的抗氧化剂，提高了醇质体中磷脂的抗氧化能力，更进一步提高了其储存、应用过程中的稳定性。(8)本发明中，促渗透剂的使用进一步提高了所制布拉他辛醇质体凝胶剂的经皮渗透效果。(9)本发明中，应用了一定的保湿剂，保湿剂的加入改善了给药皮肤表面的生理环境，从而有利于药物的经皮吸收。(10)本发明中，采用注入法制备布拉他辛醇质体，工艺简单，重现性好，易放大生产。为了使得本领域的技术人员能够更加清楚地了解本发明所提供的技术方案，下面提供实现本发明的技术方案的实施例以及对比实施例。制备实施例1本实施例用于说明本发明布拉他辛醇质体凝胶剂及其制备方法。1、布拉他辛醇质体的制备称取布拉他辛15. Omg(毫克)、氢化大豆卵磷脂0. 30g(克)、稳定剂15. Omg和抗氧化剂10mg，溶于3. OOg乙醇中，将上述乙醇溶液置于锥形瓶内，40 60°C、600rpm(转/ 分钟)磁力搅拌条件下勻速、缓慢(0. 8ml/min)注入蒸馏水6. 66g(此过程保证在密闭条件下进行，以防乙醇挥发)，待蒸馏水加入完毕后继续磁力搅拌10. Omin(分钟)，即得布拉他
辛醇质体混悬液。将所得布拉他辛醇质体混悬液进行整粒，具体方法为冰水浴条件下，数显高速分散勻质机(上海昂尼仪器仪表有限公司)16000rpm(转/分钟)，分散勻质3次，每次3分钟， 将分散勻质后的醇质体依次过0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔滤膜，即得所需粒径分布的布拉他辛醇质体。2、空白凝胶的制备称取卡波姆0. 20g，室温条件下用8. 21g蒸馏水充分溶胀，并加入保湿剂1. 00g、促渗透剂0. 3g、防腐剂20. Omg，搅拌条件下缓慢加入三乙醇胺(0. 27g)调节其pH至中性，充分混合研制均勻，即得无色透明空白凝胶。需要说明的是，所谓的空白凝胶(也就是本发明的凝胶体)是指不含有布拉他辛的凝胶体。“空白，，指的是“布拉他辛”是空白的。3、布拉他辛醇质体凝胶剂的制备将步骤1得到的布拉他辛醇质体(即，经过整粒的布拉他辛醇质体)与步骤2得到的空白凝胶等重量份混合研制均勻，即得本发明的布拉他辛醇质体凝胶剂。本实施例中磷脂为氢化大豆卵磷脂，低分子量醇为乙醇，稳定剂为二棕榈磷脂酰甘油(DPPG)，凝胶基质为卡波姆，抗氧化剂为维生素E，保湿剂为丙三醇，防腐剂为羟苯乙酯，促渗透剂为氮酮，PH调节剂为三乙醇胺。因此，所得布拉他辛醇质体凝胶剂的处方为醇质体(布拉他辛15. Omg、氢化大豆卵磷脂0. 30g、二棕榈磷脂酰甘油(DPPG) 15. Omg、维生素E IOmg,乙醇3. 0g、水6. 66g)和凝胶体(卡波姆0. 2g，丙三醇1. 0g、氮酮0. 30g、羟苯乙酯20mg、三乙醇胺0. 27g和水8. 21g)。制备实施例2本实施例用于说明本发明布拉他辛醇质体凝胶剂及其制备方法。1、布拉他辛醇质体的制备称取布拉他辛20. Omg、大豆卵磷脂0. 40g、胆固醇80. Omg、稳定剂20. Omg和抗氧化剂30mg，溶于4. OOg乙醇中，将溶有脂质和布拉他辛的乙醇溶液置于锥形瓶内，45 55°C、500rpm磁力搅拌下勻速、缓慢(0. 6ml/min)注入蒸馏水5. 45g(此过程保证在密闭条件下进行，以防乙醇挥发)，待蒸馏水加入完毕后继续搅拌8. OOmin,即得布拉他辛醇质体混悬液。将所得醇质体混悬液进行整粒，具体方法为冰水浴条件下，探头超声仪(宁波新芝JY-922D)超声整粒，超声时间为3分钟，将超声后的醇质体依次过LF-50挤出仪(加拿大奥维斯汀(AVESTIN)公司)400nm、200nm的挤出滤膜，即得所需粒径分布的布拉他辛醇质体。2、空白凝胶的制备称取卡波姆0. 20g，室温条件下用8. Olg蒸馏水充分溶胀，并加入保湿剂1. 00g、促渗透剂0. 50g、防腐剂20. Omg，搅拌条件下缓慢加入三乙醇胺(0. 27g)调节其pH至中性，充分混合研制均勻，即得无色透明空白凝胶。3、布拉他辛醇质体凝胶剂的制备将步骤1得到的布拉他辛醇质体(即，经过整粒的布拉他辛醇质体)与步骤2得到的空白凝胶等重量份混合研制均勻，即得本发明的布拉他辛醇质体凝胶剂。本实施例中磷脂为大豆卵磷脂，低分子量醇为乙醇，稳定剂为二棕榈磷脂酰甘油 (DPPG)，凝胶基质为卡波姆，抗氧化剂为维生素E，保湿剂为丙三醇，防腐剂为羟苯乙酯，促渗透剂为氮酮，PH调节剂为三乙醇胺。因此，所得布拉他辛醇质体凝胶剂的处方为醇质体(布拉他辛20. Omg、大豆卵磷脂0. 40g、胆固醇80. Omg、二棕榈磷脂酰甘油(DPPG) 20. Omg、维生素E 30mg、乙醇4. 0g、水 5. 45g)和凝胶体(卡波姆0. 2g，丙三醇1. 0g、氮酮0. 50g、羟苯乙酯20mg、三乙醇胺0. 27g、 水 8. Olg)。实施例3-14按照实施例1的方法制备实施例3-6，按照实施例2的方法制备实施例7-14，不同之处如表1所示。表权利要求
1. 一种布拉他辛醇质体凝胶剂，其特征在于，其包括醇质体和凝胶体； 所述醇质体和所述凝胶体以均勻混合的状态存在；所述醇质体是指含有布拉他辛、磷脂、低分子量醇、胆固醇、稳定剂、抗氧化剂和水的微所述醇质体的粒径范围为30 400nm ；所述凝胶体中含有凝胶基质、促渗透剂、保湿剂、防腐剂、PH调节剂和水； 以所述醇质体的总重量为100%计，所述醇质体的组成为布拉他辛0. 10 --0. 40%磷脂1. 00 --4. 00%胆固醇0. 00 --1. 00%低分子量醇25. 0 --45. 0%稳定剂0. 10 --0. 30%抗氧化剂0. 10 --0. 40%水48. 9 --73. 7%以所述凝胶体的总重量为100%计凝胶基质1. 00 --3. 00% ；保湿剂10. 0 --15. 0% ；促渗透剂0. 00 --6. 00% ；防腐剂0. 10 --0. 50% ；PH调节剂1. 30 广 4. 20%水71. 3 --87. 6%ο所述凝胶体的组成为
2.根据权利要求1所述的布拉他辛醇质体凝胶剂，其特征在于，所述醇质体和所述凝胶体的混合比例为重量比1 2至2 1。
3.根据权利要求1所述的布拉他辛醇质体凝胶剂，其特征在于，所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂、PEG化磷脂、磷脂酰肌醇、二鲸磷酸酯、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱中的至少一种；所述稳定剂选自二棕榈磷脂酰甘油、十八胺、磷酸二鲸蜡脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和荷负电磷脂中的至少一种；所述低分子量醇为碳原子数为5以下的醇；所述凝胶基质选自羟丙甲基纤维素、卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、吐温和泊洛沙姆中的至少一种；所述保湿剂选自丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的至少一种；所述抗氧化剂选自维生素E、维生素C、没食子酸丙酯、苹果酸、二叔丁基对甲酚、叔丁基对羟基茴香醚和β-胡萝卜素中的至少一种；所述促渗透剂选自氮酮、冰片、薄荷醇、二甲基亚砜、丙二醇、樟脑油、枫香油、桉树脑、茴香酮、杜香萜烯、柠檬烯、尿素、癸基甲基亚砜和醋酸乙酯中的至少一种；所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎溴铵中的至少一种；和/或所述PH 调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾和三乙醇胺中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的布拉他辛醇质体凝胶剂，其特征在于，所述低分子量醇选自乙醇、丙二醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的布拉他辛醇质体凝胶剂，其特征在于，以所述凝胶体的总重量为100%计，所述促渗透剂的含量为3. 00 6. 00%。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的布拉他辛醇质体凝胶剂，其特征在于，在所述醇质体中，布拉他辛的包封率为80%以上。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的布拉他辛醇质体凝胶剂，其特征在于，所述醇质体的D85粒径为40 220nm。
8.根据权利要求7所述的布拉他辛醇质体凝胶剂，其特征在于，所述醇质体的D85粒径为 80 180nm。
9.一种布拉他辛醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，以权利要求1-5中任意一项所述的醇质体的组成为原料，制备布拉他辛醇质体混悬液，然后，在冰水浴条件下，进行分散勻质，将分散勻质后的醇质体依次过0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔滤膜，得所需粒径分布的醇质体，最后，将醇质体和凝胶体混合研制均勻，得到布拉他辛醇质体凝胶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，，采用注入法制备布拉他辛醇质体混悬液，制备所述混悬液的过程中温度为40 60°C，所述醇质体的组成中的水为蒸馏水，以所述醇质体的组成中的水的总重量为100%计，所述蒸馏水的注入速度为2 15% /分钟；采用数显高速分散勻质机结合微孔滤膜滤过的方法进行整粒，数显高速分散勻质机的搅拌速度为5000 16000rpm，持续均质的时间为10分钟以下。
11.一种布拉他辛醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，以权利要求1-5中任意一项所述的醇质体的组成为原料，制备布拉他辛醇质体混悬液，然后，在冰水浴条件下，进行超声整粒，将超声整粒后的醇质体依次通过挤出仪400nm、200nm的挤出滤膜，得所需粒径分布的醇质体，最后，将醇质体和凝胶体混合研制均勻，得到布拉他辛醇质体凝胶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，采用注入法制备布拉他辛醇质体混悬液，制备所述混悬液的过程中温度为40 60°C，所述醇质体的组成中的水为蒸馏水，以所述醇质体的组成中的水的总重量为100%计，所述蒸馏水的注入速度为2 15% /分钟；采用超声结合挤出仪挤出的方法进行整粒，持续超声的时间为10分钟以下。
13.权利要求1-8中任意一项所述的布拉他辛醇质体凝胶剂，其特征在于，所述布拉他辛醇质体凝胶剂制成贴剂、糊剂、软膏剂或者巴布剂。
全文摘要
本发明公开了一种布拉他辛醇质体凝胶剂及其制备方法。该布拉他辛醇质体凝胶剂，其包括醇质体和凝胶体；所述醇质体和所述凝胶体以均匀混合的状态存在；所述醇质体是指含有布拉他辛、磷脂、低分子量醇、胆固醇、稳定剂、抗氧化剂和水的微粒；所述醇质体的粒径范围为30～400nm；所述凝胶体中含有凝胶基质、促渗透剂、保湿剂、防腐剂、pH调节剂和水；所述醇质体和凝胶体以一定的重量比例进行配合，并且醇质体和凝胶体分别具有特定的组成。根据本发明所提供的布拉他辛醇质体凝胶剂，可以降低对皮肤的刺激作用，而且经皮渗透效果好。
文档编号A61P35/00GK102552147SQ201210030259
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月10日 优先权日2011年2月11日
发明者周志文, 常坦然, 蒋立新, 谭剑平 申请人:舒泰神(北京)生物制药股份有限公司