专利名称：具有热敏开关的聚氨酯药物控释体及其制备方法
技术领域：
本发明属于热敏开关药物控释体及其制备技术领域，具体涉及一种具有热敏开关的聚氨酯药物控释体及其制备方法。
背景技术：
在过去的十年间，人们对于开发具有释药开关的植入式药物控释体抱以了极大的热情。在临床上，这种新型的智能释药装置对于如术后疼痛、器官感染以及局部肿瘤等常见疾病的治疗尤为适用。这是因为一方面，目前针对这些疾病的特效药如麻醉剂、抗生素以及抗肿瘤药物等通常具有极大的副作用，如果全身给药则不可避免会对人体其它健康器官造成严重损害；另一方面，以上病症的共性在于其病情时常反复发作，因此即使是局部给药， 为了最大限度地降低药物副作用，也要求药物最好能够随病人病情起伏间歇性释放。具有释药开关的植入式药物控释体的出现正好满足了以上病症对于用药的特殊要求，当其被植入人体病灶部位后，人们即可根据病人病情的起伏，通过某种方式打开/关闭药物控释体的释药阀门，实现药物的局部按需释放。一般而言，一种理想的开关型药物控释体需具备如下四个基本性能(I)在释药阀门关闭的状态下不释放或仅释放少量药物；(2)在无外界机械助力的情况下，其释药阀门可被反复打开；(3)在释药阀门打开的状态下，其释药量可根据需要自由调节；(4)无生理毒性，在人体内可安全使用。为了制备出满足以上基本性能的药物控释体，人们先后尝试将药物负载于多种功能材料，并系统地研究了它们的药物控释特性。其中，鉴于控释条件容易在生物体内实现，某些刺激响应型聚合物现已被公认为是最具前途的可选材料之一。刺激响应型聚合物又称环境敏感型聚合物，是自身能够对外界环境的细微变化 (刺激)作出响应，产生相应物理结构或化学性质突变的一类聚合物材料的统称。外界环境的变化可以是温度、光、超声波、微波或磁场等物理刺激，也可以是PH值、离子强度、溶剂等化学刺激信号。据报道，伴随这类智能型聚合物的物化性质在外界环境的刺激下发生突变， 其释药速率也可相应地表现出开关响应特性。目前，在各种已知适用于制备药物控释体的刺激响应型聚合物中，热敏聚合物材料如聚丙烯酰胺衍生物、纤维素衍生物、液晶、脂质体等(G. Csoka, Int. J. Pharm. ,2007, 338 15 ；D. Needham, Adv. Drug Deliver. Rev.，2001, 53 :285.)，正凭借如下两方面的优势在药物控释领域受到了越来越广泛的关注。首先，对于人体的某一器官或组织而言，其局部温度在一定范围内偏离正常生理温度(37°C )完全可以为机体所接受。例如，已有生理学家发现，只有在局部表皮温度超过45°C的情况下人体才会感觉到疼痛(B. Lawton, Heat dose to produce skin burns in humans. In M. A.Ebadian,P. H. Oosthuizen,eds. Fundamentals of Biomedical Heat Transfer. New York The American Society of Mechanical Engineers, 1994，295 :31.)。据此，有人设想可将植入人体表皮下的热敏控释体加热至 45°C以引发负载药物的定点释放，而这一方案在临床上已被证明完全可行(C. C. Ng, J. Sex. Reprod. Med.，2001，I :21.)。其次，伴随着科技进步而大量涌现的相关医疗设备为精确控制人体内某一部位的设定温度、恒温时间以及调温间隔也提供了极大的方便。例如，在临床上已经广泛使用的超声波透热仪可对如膀胱、肾等器官进行精确加热，并在既定深度内有选择性地破坏异常组织；除此之外，作为一种治疗肿瘤的有效方法，微波或射频热疗仪可利用物理能量对人体病灶部位进行加热，使肿瘤组织温度上升至有效治疗温度(最高可达 450C )，利用正常组织较肿瘤细胞有更好的温度耐受能力，达到既能使肿瘤细胞凋亡、又不损伤正常组织的治疗目的。事实上，以上这些既有的医疗设备都可用于加热热敏聚合物基药物控释体，以实现负载药物在病灶部位的按需开关释放。虽然在用作药物控释体时具有以上两方面的客观优势，但常见热敏聚合物的释药特性却又存在诸多缺陷，例如(I)某些热敏型互穿网络水凝胶的热敏开关不够灵敏， 对环境温度变化的响应时间过长，需要数小时之久(E. S. Matsuo, J. Chem. Phys.，1988，89 1695.) ；(2)某些纤维素衍生物基热敏材料的热敏开关可重复性差，在温度振荡过程中其开关容易失去作用(H. Todd, Nano Lett. ,2009,9 :3651.) ； (3)某些热敏脂质体的释药量难以按需调节(H. Todd, Nano Lett. ,2009,9 :3651.) ； (4)某些热敏聚合物，如聚(N-异丙基丙烯酰胺)还存在生理毒性，进入人体后可能会对组织造成二次伤害(L. Xavier，Adv. Mater.，2010，22 :5024.)。由此可见，常见热敏聚合物基药物控释体的综合性能离理想尚存在较大差距。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有热敏开关的聚氨酯药物控释体。本发明的另一目的是提供一种上述具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法。本发明提供的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体，其特征在于该控释体由热敏聚氨酯和药物小分子复合制得，热敏聚氨酯为嵌段结构，其软硬链段彼此相分离，软段在 39-45°C之间存在某一结晶熔融转变温度，使热敏聚氨酯的自由体积在该温度前后能发生可逆的收缩-膨胀突变，呈现“开-关”效应，故将该温度定义为开关温度。在该温度前后热敏聚氨酯中负载的药物小分子表现出温度响应的释放特性在开关温度以下，伴随着软段的结晶，热敏聚氨酯的自由体积大幅收缩，即控释体的释药阀门处于关闭状态，此时药物小分子在向外扩散时将遭遇极大的传质阻力，使得其释放速率极低；当温度上升至开关温度以上时，软段的熔融使得热敏聚氨酯的自由体积显著增大，药物小分子在向外扩散时所受阻力骤降，即控释体的释药阀门被打开，药物小分子的释放速率剧增，如图I所示。以上具有热敏开关的聚氨酯药物控释体中所述的药物小分子为抗菌消炎类药物、 镇痛类药物、麻醉类药物或抗肿瘤药物中的任一种。其中抗菌消炎类药物可选用青霉素类、 头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类和磺胺类(如磺胺甲噁唑)等药物；镇痛类药物选用阿片类药物(如吗啡)及其人工合成品(如哌替啶、镇痛新)等药物； 麻醉类药物选用利多卡因、布比卡因、依替卡因等药物；抗肿瘤药物选用烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药(如紫杉醇)和激素等药物。但不局限于这些药物。由于本发明提供的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的开关温度高于人体正常生理温度(37°c )而低于临床应用的最高温度(45°C )，因而在临床应用时，首先可通过常规手术将这种具有热敏开关的聚氨酯药物控释体植入病人的病灶部位。当病人的病情稳定时，因其体温保持在正常生理温度37°C，此时控释体的释药阀门处于关闭状态，几乎没有药物可从控释体中释放出来；而当病症复发时，医生可采用超声波透热仪、微波或射频热疗仪等常见医疗加热设备，将病人体内的药物控释体加热至其开关温度以上，该控释体在感应到环境温度变化后，其释药阀门可快速打开，将负载的药物释放到周围组织以提供有效治疗。另外还可根据病人病情的严重程度，通过控制加热时间来调整控释体的释药量。本发明提供的上述具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下(I)将聚酯二元醇60-100份、芳香族二异氰酸酯3-15份和溶剂150-220份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，升温至70-80°C反应2-3小时得以-NCO封端的预聚体；(2)在所得的以-NCO封端的预聚体中依次加入芳香族二异氰酸酯16. 9-35. 2份、 小分子二元醇扩链剂8. 5-13. 2份以及溶剂36-164份，并维持在70_80°C继续反应2_3小时即得热敏聚氨酯溶液；(3)先将0. 1-1. 6份药物小分子溶解于溶剂中，然后将其加入50-100份热敏聚氨酯溶液中共混均匀，过滤并脱泡后，将所得混合物倒入模具内，并置于30-40°C下待溶剂缓慢挥发24-48小时，最后在70-80°C且真空度为0. 5-1. OmmHg的条件下继续蒸发残余溶剂直
至恒重即可，所用原料的份数均为重量份数。上述方法中所用的聚酯二元醇为数均分子量1000-4000的聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丙二醇酯二醇，数均分子量1000-6000的聚己二酸丁二醇酯二醇和数均分子量2000-10000的聚己内酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一种。上述方法中所用的芳香族二异氰酸酯为2，4_甲苯二异氰酸酯、4，4’_ 二苯甲烷二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯或碳化二亚胺和脲酮亚胺改性的4，4’ - 二苯甲烷二异氰酸酯中的任一种。上述方法中所用的小分子二元醇扩链剂为I，4-丁二醇、I，6-己二醇或1，3_丙二醇中的任一种。上述方法中所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。以上具有热敏开关的聚氨酯药物控释体中所述的药物小分子为抗菌消炎类药物、 镇痛类药物、麻醉类药物或抗肿瘤药物中的任一种。其中抗菌消炎类药物可选用青霉素类、 头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类和磺胺类(如磺胺甲噁唑)等药物；镇痛类药物选用阿片类药物(如吗啡)及其人工合成品(如哌替啶、镇痛新)等药物； 麻醉类药物选用利多卡因、布比卡因、依替卡因等药物；抗肿瘤药物选用烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药(如紫杉醇)和激素等药物。但不局限于这些药物。本发明与现有技术相比，具有以下积极效果I、由于本发明提供的药物控释体的聚合物基料由在热力学上不相容的软段(即聚酯二元醇)和硬段(芳香族二异氰酸酯和小分子二元醇扩链剂反应产物)构成，且该软硬段彼此相分离，软段在39-45°C之间存在某一结晶熔融转变温度，导致热敏聚氨酯的自由体积在该温度前后能发生可逆的收缩-膨胀突变，因而可通过温度变化来控制热敏聚氨酯的自由体积收缩-膨胀，进而实现负载药物小分子的按需释放。2、由于本发明提供的药物控释体是通过常规的如超声波透热仪、微波或射频热疗仪等医疗加热设备加热升高温度来控制药物的释放，因而实际操作时方便简单，而且药物控释体对环境温度变化的响应迅速，一般只需3-5分钟。3、由于本发明提供的药物控释体是通过温度变化来控制热敏聚氨酯的自由体积收缩-膨胀，从而实现负载药物的按需释放，因而不仅其释药量可以通过控制加热时间的长短来按需调节，而且热敏开关不会在温度振荡过程中失去作用，可重复性强。4、由于本发明提供的药物控释体的聚合物基料为医疗领域常用的聚氨酯，其本身无生理毒性，因而植入人体后不会对组织造成二次伤害。5、由于本发明不仅对药物控释体的构成进行了巧妙的设计，还对温敏聚氨酯基体的合成方法进行了匹配设计，因而才获得了这种具有典型的嵌段结构，软硬链段彼此相分离，软段具有一个开关温度，可以通过温度变化来控制释药速率的药物控释体，且合成和制备方法简单，成熟，易于掌握。
图I为本发明提供的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体在开关温度上下，其自由体积发生可逆的收缩-膨胀突变呈现的开闭状态而释药的示意图。图2为实施例I所制备的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的差示扫描量热图谱。由该图可见，该材料的软硬链段彼此相分离，各自呈现独立的相态转变软段的结晶熔融转变温度(开关温度)为44°C，而硬段的结晶熔融转变温度为216°C。图3为实施例I制备的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体在不同温度下的累积释药曲线。由该图可见，在37°C及以下，控释体的释药速率极低，而在44°C及以上，其释药速率剧增。图4为实施例I制备的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的动态释药曲线。由该图可见，在四个温度振荡周期内，每当环境温度升高至44°C时，药物的释放即明显加速；而只要环境温度一降至37°C，控释体的释药阀门即可有效关闭，这说明该控释体的释药开关可重复性好；另外，由图4中插图可见，控释体的释药阀门在环境温度升高至44°C后的3分钟内即可打开，而其关闭也仅需在环境温度降至37°C后的3-5分钟内即可完成，这表明该控释体的释药开关对温度变化的响应速率快；最后，随着释药阀门打开时间的延长，该控释体的释药量相应增加，这意味着当这种热敏聚氨酯药物控释体被植入人体病灶部位后，其释药量可以通过控制加热时间的长短进行调节。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。值得说明的是，I)以下实施例中所用物料的份数均为重量份；2)以下实施例所得药物控释体的开关温度采用美国DuPont公司的Dupont9900型差示扫描量热仪(DSC)测得；3)本发明实施例I所得聚氨酯药物控释体的动态释药曲线(图4)是采用的这样一种累积药物释放测试方法和计算获得的药物控释体在称量后被浸没于30ml磷酸缓冲溶液 (PBS，pH = 7)中，同时采用水浴振荡器以IOOrpm的转速对以上释药体系进行恒温。在一定时间间隔后，将2. 5ml磷酸缓冲溶液从释药体系中取出(同时补加相同体积、相同温度的新鲜磷酸缓冲溶液，以保持整个释药体系的漏槽状态)，并采用美国珀金埃尔默仪器公司的Lambda45型紫外可见分光光度仪，测定该溶液在最大吸收波长处的吸光度(紫杉醇 227nm)。将以上所测得的吸光度与药物的标准曲线对比，即可计算出控释体在某一时刻的累积释药量。实施例I将数均分子量为4000的聚己内酯二醇100份、4，4’ - 二苯甲烷二异氰酸酯12. 5 份和N，N- 二甲基甲酰胺200份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，将体系升温至80°C反应2. 5小时制取以NCO封端的预聚体；待第一步反应结束后，依次加入4，4’ - 二苯甲烷二异氰酸酯30. 5份、I，4- 丁二醇扩链剂13. 2份以及二甲基亚砜164份，并维持在 80°C继续反应2. 3小时，制备出热敏聚氨酯溶液；将0. 7份紫杉醇溶于N，N- 二甲基甲酰胺， 以制备均匀的药物溶液；接着将其与80份热敏聚氨酯溶液共混均匀；过滤并脱泡后，将以上制得的混合物倒入模具内，并置于40°C下待溶剂缓慢挥发48小时；最后在78°C、真空度为0. 7mmHg下继续蒸发残余溶剂直至控释体恒重即可。所制得的热敏聚氨酯药物控释体的开关温度为44°C。实施例2将数均分子量为2000的聚己二酸乙二醇酯二醇20份、数均分子量为10000的聚
碳酸酯二醇60份、4，4’- 二苯甲烷二异氰酸酯8份和二甲基亚砜180份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，将体系升温至70V反应2. 3小时制取以NCO封端的预聚体；待第一步反应结束后，依次加入4，4’- 二苯甲烷二异氰酸酯29. 0份、1，3-丙二醇扩链剂10. 0 份以及N，N- 二甲基甲酰胺36份，并维持在74°C继续反应2. 5小时，制备出热敏聚氨酯溶液；将0. 5份磺胺甲噁唑溶于二甲基亚砜，以制备均匀的药物溶液；接着将其与75份热敏聚氨酯溶液共混均匀；过滤并脱泡后，将以上制得的混合物倒入模具内，并置于35°C下待溶剂缓慢挥发30小时；最后在70°C、真空度为I. OmmHg下继续蒸发残余溶剂直至控释体恒重即可。所制得的热敏聚氨酯药物控释体的开关温度为41°C。实施例3将数均分子量为6000的聚己二酸丁二醇酯二醇25份、数均分子量为8000的聚己内酯二醇35份、2，4-甲苯二异氰酸酯3份和N，N- 二甲基甲酰胺150份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，将体系升温至77°C反应2小时制取以NCO封端的预聚体；待第一步反应结束后，依次加入2，4-甲苯二异氰酸酯16. 9份、1，6-己二醇扩链剂12. 4份以及 N，N- 二甲基甲酰胺65份，并维持在70°C继续反应2小时，制备出热敏聚氨酯溶液；将0. I 份利多卡因溶于N，N- 二甲基乙酰胺，以制备均匀的药物溶液；接着将其与50份热敏聚氨酯溶液共混均匀；过滤并脱泡后，将以上制得的混合物倒入模具内，并置于30°C下待溶剂缓慢挥发24小时；最后在72°C、真空度为0. SmmHg下继续蒸发残余溶剂直至控释体恒重即可。所制得的热敏聚氨酯药物控释体的开关温度为39°C。实施例4将数均分子量为4000的聚己二酸丙二醇酯二醇30份、数均分子量为8000的聚己内酯二醇70份、碳化二亚胺和脲酮亚胺改性的4，4’- 二苯甲烷二异氰酸酯15份和N，N- 二甲基乙酰胺220份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，将体系升温至75°C反应 3小时制取以NCO封端的预聚体；待第一步反应结束后，依次加入碳化二亚胺和脲酮亚胺改性的4，4’ - 二苯甲烷二异氰酸酯35. 2份、1，4_ 丁二醇扩链剂8. 5份以及二甲基亚砜150 份，并维持在77°C继续反应3小时，制备出热敏聚氨酯溶液；将I. 6份磺胺甲噁唑溶于N， N-二甲基甲酰胺，以制备均匀的药物溶液；接着将其与100份热敏聚氨酯溶液共混均匀；过滤并脱泡后，将以上制得的混合物倒入模具内，并置于40°C下待溶剂缓慢挥发40小时；最后在80°C、真空度为O. 5mmHg下继续蒸发残余溶剂直至控释体恒重即可。所制得的热敏聚氨酯药物控释体的开关温度为45°C。
权利要求
1.一种具有热敏开关的聚氨酯药物控释体，其特征在于该控释体由热敏聚氨酯和药物小分子复合制得，热敏聚氨酯为嵌段结构，其软硬链段彼此相分离，且其自由体积在 39-45°C之间的某一温度能发生可逆的收缩-膨胀突变，呈现“开-关”效应，进而使热敏聚氨酯中负载的药物小分子表现出温度响应的释放特性在开关温度以下，药物小分子的释放速率极低；当温度上升至开关温度以上时，药物小分子的释放速率剧增。
2.根据权利要求I所述的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体，其特征在于所述的药物小分子为抗菌消炎类药物、镇痛类药物、麻醉类药物或抗肿瘤药物中的任一种。
3.—种权利要求I所述的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下(1)将聚酯二元醇60-100份、芳香族二异氰酸酯3-15份和溶剂150-220份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，升温至70-80°C反应2-3小时得以-NCO封端的预聚体；(2)在所得的以-NCO封端的预聚体中依次加入芳香族二异氰酸酯16.9-35. 2份、小分子二元醇扩链剂8. 5-13. 2份以及溶剂36-164份，并维持在70_80°C继续反应2_3小时即得热敏聚氨酯溶液；(3)先将O.1-1. 6份药物小分子溶解于溶剂中，然后将其加入50-100份热敏聚氨酯溶液中共混均匀，过滤并脱泡后，将所得混合物倒入模具内，并置于30-40°C下待溶剂缓慢挥发24-48小时，最后在70-80°C且真空度为O. 5-1. OmmHg的条件下继续蒸发残余溶剂直至恒重即可，所用原料的份数均为重量份数。
4.根据权利要求3所述的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法，其特征在于该方法中所用的聚酯二元醇为数均分子量1000-4000的聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丙二醇酯二醇，数均分子量1000-6000的聚己二酸丁二醇酯二醇和数均分子量2000-10000 的聚己内酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一种。
5.根据权利要求3或4所述的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法，其特征在于该方法中所用的芳香族二异氰酸酯为2，4_甲苯二异氰酸酯、4，4’_ 二苯甲烷二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯或碳化二亚胺和脲酮亚胺改性的4，4’ - 二苯甲烷二异氰酸酯中的任一种。
6.根据权利要求3或4所述的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法，其特征在于该方法中所用的小分子二元醇扩链剂为I，4-丁二醇、I，6-己二醇或I，3-丙二醇中的任一种。
7.根据权利要求5所述的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法，其特征在于该方法中所用的小分子二元醇扩链剂为I，4-丁二醇、I，6-己二醇或I，3-丙二醇中的任一种。
8.根据权利要求3或4所述的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法，其特征在于该方法中所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所述的药物小分子为抗菌消炎类药物、镇痛类药物、麻醉类药物或抗肿瘤药物中的任一种。
9.根据权利要求5所述的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法，其特征在于该方法中所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所述的药物小分子为抗菌消炎类药物、镇痛类药物、麻醉类药物或抗肿瘤药物中的任一种。
10.根据权利要求7所述的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体的制备方法，其特征在于该方法中所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所述的药物小分子为抗菌消炎类药物、镇痛类药物、麻醉类药物或抗肿瘤药物中的任一种。
全文摘要
本发明公开的具有热敏开关的聚氨酯药物控释体是由热敏聚氨酯和药物小分子复合制得，热敏聚氨酯的自由体积在39-45℃之间的某一温度可发生可逆的收缩-膨胀突变，呈现“开-关”效应，进而使热敏聚氨酯中负载的药物小分子表现出温度响应的释放特性在开关温度以下，药物小分子的释放速率极低；当温度上升至开关温度以上时，药物小分子的释放速率剧增。本发明还公开了其制备方法。本发明药物控释体不仅可方便地通过温度变化来控制药物小分子的响应释放，且响应速度快、释药开关可重复性好、释药量可自由调节、无生理毒性，在术后疼痛、器官感染以及局部肿瘤等病症的治疗中具有广阔的应用前景；其制备方法简单，成熟，易于掌握。
文档编号A61P35/00GK102580102SQ201210043570
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月24日 优先权日2012年2月24日
发明者刘世勇, 徐辉, 石碧, 范浩军, 陈意 申请人:四川大学