专利名称：一种乳酸米力农注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种乳酸米力农注射液及其制备方法，属于药物的技术领域。
背景技术：
米力农，化学名为2-甲基-6-氧-1，6-二氢_3，4’双吡啶-5甲腈，是磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10 30倍。耐受性较好。米力农正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。而与肾上腺素受体或心肌细胞Na+、K+-ATP酶无关。 其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。米力农对伴有传导阻滞的患者较安全。在临床上，米力农适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。但是将米力农制成注射液，需要解决两个问题一是如何使米力农充分溶解，二是如何防止采用盐酸等pH调节剂所带来的Cr过高等可能引发的高氯血症。现有解决第一个问题的方法一般是加入乳酸、醋酸、磷酸或硫酸。其中加入乳酸的效果最好，但是稳定性较差，长期储存后，澄明度不理想；而使用醋酸、磷酸或硫酸，助溶效果不及乳酸，但是稳定性略优。鉴于这些情况，开发一种处方科学，工艺合理的米力农注射液就成了人们急需解决的事情。
发明内容
本发明的目的在于提供一种米力农注射液及其制法；本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种疗效好、处方合理、制备方法科学的产品。为解决使用乳酸助溶时稳定性及澄明度差的问题，加入了最佳剂量的维生素C及葡甲胺，效果理想。本发明采用乳酸助溶并且调整PH值，从而防止了采用盐酸等PH调节所带来的Cr过高等可能引发的高氯血症。载体等渗剂是氯化钠或平衡盐溶液，采用滴定方法进行严格定量。本产品处方和工艺路线合理，配方简明科学，质量更为可控。本发明是这样构成的所述的乳酸米力农注射液由活性原料药米力农与含有助溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、注射用水的药用载体组成，其中米力农的含量为O. 8-1. 5mg/ mL。所述的助溶剂和缓冲剂是含量为I. 20-1. 60mg/mL的乳酸(乳酸为折干量计算)。所述的助溶剂还包括含量为I. 0-1. 2mg/mL的葡甲胺。该所述的等渗剂为氯化钠或平衡盐溶液， 含量为7. 0-12. Omg/mL。该所述的抗氧化剂为维生素C，含量为I. 0-2. Omg/mL。所述的乳酸米力农注射液的制备方法取O. 8-1. 5g活性原料药米力农，I. 0-1. 2g葡甲胺，加入适量注射用水搅拌溶解；将7. 0-12. Og氯化钠、I. 0-2. Og维生素C、I. 20-1. 60g 乳酸(乳酸为折干量计算)与制得的米力农溶液混合，再用活性炭滤除热原，加注射用水至 IOOOmL,并用乳酸调节药液pH值至2. 9-3. 4范围内，分装后，高压灭菌，检验包装，即得。进一步说取I. Ig活性原料药米力农，I. Ig葡甲胺，加入适量注射用水搅拌溶解df9g氯化钠、L 65g维生素C、l. 44g乳酸(乳酸为折干量计算)与制得的米力农溶液混合，再用活性炭滤除热原，加注射用水至IOOOmL,并用乳酸调节药液pH值至2. 9-3. 4范围内，分装后，高压灭菌，检验包装，即得。优选工艺(I)准备安瓿、配液容器等照注射剂常规清洗，先粗洗后精洗，精洗时的注射用水需经O. 45 μ m微孔滤膜过滤，然后烘干、灭菌备用；(2)称量按处方量准确称取米力农原料药I. 10g、氯化钠9. 0g、维生素C I. 65g、葡甲胺I. lg，做好标记备用；(3)配液 将米力农、葡甲胺置洁净的配液罐内，加入适量的注射用水，搅拌使米力农充分溶解；加入处方量的氯化钠、维生素C、再加入I. 61g浓度为89. 5%乳酸溶液(即按折干量计算乳酸为
I.44g)，补加注射用水至总体积的80%; (4)活性炭吸附加0. 05%的针用炭，搅拌30分钟， 粗滤脱炭；补加注射用水至IOOOmL,搅拌15分钟，检测药液的pH值，并用乳酸调节药液pH 值至2. 9-3. 4范围内；(5)中间体测定取样，中间体检测pH值、含量；(6)精滤含量、pH 值合格后，用0. 22 μ m微孔滤膜精滤，检查药液澄明度，合格后，分装；(7)熔封；(8)灭菌 121°C高压灭菌15分钟；(9)灯检，包装，全验，入库。米力农原料药药为类白色结晶性粉末，在水或乙醇中几乎不溶，在酸性溶液中有较好的溶解性。申请人针对其性质进行了一系列实验，对配方进行了实验研究，优选了配比。本发明制剂的制备方法合理可控，使本发明工业大生产切实可行。I、处方筛选试验(I)预实验称取米力农原料药药0. 5g，加入70°C左右的注射用水400ml，搅拌溶解，米力农未能完全溶解。称取米力农原料药药0. 5g，加入70°C左右的注射用水400ml、分别相同量的醋酸、
硫酸、磷酸、乳酸，搅拌，米力农在乳酸中溶解完全。(2)葡甲胺用量称取米力农原料药药0. 5g，加入注射用水400ml，搅拌，加入不同
量的葡甲胺，搅拌。
权利要求
1.一种乳酸米力农注射液，其特征在于所述的乳酸米力农注射液由活性原料药米力农与含有助溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、注射用水的药用载体组成，其中米力农的含量为 O. 8-1. 5mg/mL。
2.按照权利要求I所述的乳酸米力农注射液，其特征在于所述的助溶剂和缓冲剂为含量为I. 20-1. 60mg/mL的乳酸。
3.按照权利要求I所述的乳酸米力农注射液，其特征在于所述的助溶剂还包括含量为I. 0-1. 2mg/mL的葡甲胺。
4.按照权利要求I所述的乳酸米力农注射液，其特征在于该所述的等渗剂为氯化钠或平衡盐溶液，含量为7. 0-12. Omg/mL。
5.按照权利要求I所述的乳酸米力农注射液，其特征在于该所述的抗氧化剂为维生素 C，含量为 I. 0-2. Omg/mL。
6.按照权利要求或I或2或3或4或5所述的乳酸米力农注射液的制备方法，其特征在于取O. 8-1. 5g活性原料药米力农，I. 0-1. 2g葡甲胺，加入适量注射用水搅拌溶解；将7.0-12. Og氯化钠、I. 0-2. Og维生素C、l. 20-1. 60g乳酸与制得的米力农溶液混合，再用活性炭滤除热原，加注射用水至IOOOmL,并用乳酸调节药液pH值至2. 9-3. 4范围内，分装后， 高压灭菌，检验包装，即得。
7.按照权利要求6所述的乳酸米力农注射液的制备方法，其特征在于取I.Ig活性原料药米力农，I. Ig葡甲胺，加入适量注射用水搅拌溶解；将9g氯化钠、I. 65g维生素C、 1.44g乳酸与制得的米力农溶液混合，再用活性炭滤除热原，加注射用水至IOOOmL,并用乳酸调节药液PH值至2. 9-3. 4范围内，分装后，高压灭菌，检验包装，即得。
8.按照权利要求7所述的乳酸米力农注射液的制备方法，其特征在于(1)准备安瓿、配液容器等照注射剂常规清洗，先粗洗后精洗，精洗时的注射用水需经0. 45 μ m微孔滤膜过滤，然后烘干、灭菌备用；(2)称量按处方量准确称取米力农原料药I.10g、氯化钠9. 0g、维生素CL 65g、葡甲胺I.lg，做好标记备用；(3)配液将米力农、葡甲胺置洁净的配液罐内，加入适量的注射用水，搅拌使米力农充分溶解；加入处方量的氯化钠、维生素C，再加入I. 61g浓度为89. 5%的乳酸溶液，补加注射用水至总体积的80% ；(4)活性炭吸附加0.05%的针用炭，搅拌30分钟，粗滤脱炭；补加注射用水至 IOOOmL,搅拌15分钟，检测药液的pH值，并用乳酸调节药液pH值至2. 9-3. 4范围内；(5)中间体测定取样，中间体检测pH值、含量；(6)精滤含量、pH值合格后，用0.22 μ m微孔滤膜精滤，检查药液澄明度，合格后，分装(7)熔封；(8)灭菌121°C高压灭菌15分钟；(9)灯检,包装,全验,入库。
全文摘要
本发明公开一种乳酸米力农注射液及其生产方法。本发明采用乳酸助溶并且调整pH值，从而防止了采用盐酸等pH调节所带来的Cl-过高等可能引发的高氯血症。载体等渗剂是氯化钠或平衡盐溶液，采用滴定方法进行严格定量。本工艺路线合理，简单，质量更为可控。
文档编号A61K47/04GK102579329SQ20121005530
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月6日 优先权日2012年3月6日
发明者蔡翔 申请人:北京六盛合医药科技有限公司, 朗天药业(湖北)有限公司