专利名称：一种复方川芎抗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗高血压药，特别是一种复方川芎抗高血压药物。
背景技术：
随着人们生活水平的不断改善，人们对于健康长寿越来越重视起来。但与此同时，越来越重的生活压力和不规律的饮食习惯或其他因素影响下，中、老年人高血压的患病
人数日益增多。按照世界卫生组织建议使用的血压标准是凡正常成人收缩压应小于或等于 140mmHg(18. 6kPa)，舒张压小于或等于90mmHg(12kPa)。亦即收缩压在141 159mmHg之间，舒张压在91 94mmHg之间，为临界高血压。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18. 8%，估计全国患病人数超过1. 6亿。与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7 000多万人。近年来，我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡超过100万，存活的患者约500万 600万，其中75%以上留有不同程度的残疾，给个人、 家庭和社会造成了沉重的负担。而脑卒中的主要危险因素是高血压。同时，血压升高还是多种疾病的导火索，会使冠心病、心力衰竭及肾脏疾患等疾病的发病风险增高。由于部分高血压患者并无明显的临床症状，高血压又被称为人类健康的“无形杀手”。而现阶段，所适用的抗高血压药品良莠不齐，且价格较贵，一些制剂还有副作用。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的在于提供一种复方川芎抗高血压药物，该药物以纯中草药及高效安全的茜素为组分，对高血压、高血脂具有有效地控制作用，并且增强患者抵抗力，维持年轻态。能使高血压服用者维持正常、稳定的血压、焕发精气神，效果显著，无毒副作用，适于各年龄段、特别是中老年高血压人群。实现上述发明目的的技术方法是一种复方川芎抗高血压药物，它由下列重量份的原料药制成
川芎5 30、罗布麻1 25、夏枯草1 25、当归1 25、生地1 25、柴胡1 20、 牛膝1 20、茜素0. 01 5。川芎常用于活血行气，祛风止痛，川芎辛温香燥，走而不守，既能行散，上行可达巅顶；又入血分，下行可达血海。川芎嗪以不同的给药途径(静注、静滴或十二指肠给药)对多种动物(猫、兔和大鼠)给予不同的剂量均可产生不同程度的降压作用。川芎嗪可抑制去甲肾上腺素、氯化钾和氯化钙诱发的胸主动脉条的收缩效应。川芎嗪的降压作用可能主要是由于直接扩张血管所引起的。川芎对心血管系统有一定的保护作用，在临床上能有效的缓解高血压症状。
罗布麻又名红麻、野麻、茶叶花。含加拿大麻甙、毒毛旋花子甙元、芸香甙、儿茶素、 蒽醌、谷氨酸、丙氨酸、缬氨酸，氮化钾等，还含槲皮素和异槲皮甙、新异芸香甙。罗布麻具有降压作用，罗布麻叶煎剂对肾型高血压狗灌胃后2小时，血压从 194/142毫米汞柱降至152/100毫米汞柱，并一直稳定在较低水平，3天后才有回升。其还具有强心作用，罗布麻根中所含加拿大麻甙对离体及在位猫心均能使其收缩幅度增大，心率变慢，然后心律不齐，终于心跳停止于收缩期，其作用性质和速度与毒毛旋花子甙相似， 戊巴比妥钠等中枢抑制药能减弱它的强心作用。中医认为罗布麻性味甘苦，凉。可清火，降压，强心，利尿。夏枯草，性味甘；微苦；性凉。归肝经。清热平肝；利水消肿。主治高血压；眩晕；头痛；心悸；失眠；肝炎腹胀，肾炎浮肿。
当归，对血管、血压和器官血流量的影响25%当归煎剂蟾蜍血管灌流时，有收缩血管的作用，而兔耳血管灌流时却使血管舒张。除去K+的m当归浸膏洛氏液灌流，使离体兔耳血管明显收缩，流量显著减少；也不能对抗氯化钾引起的离体家兔主动脉血管平滑肌的收缩。水提醇沉液1 4g (生药)/kg通过静脉注射，麻醉犬动脉血压明显降低。此时冠脉、 脑动脉和股动脉阻力减小，血流量则明显增加，且增加外周血流量和减少血管阻力作用随药物剂量加大而增强，麻醉犬股动脉1天当归水提醇沉注射液10 40mg (生药)/kg时，股动脉血流量显著增加，血压变化不明显。研究报道还表明，本品对去甲肾上腺素动脉注射引起的麻醉犬血管痉挛和血流量减少有温和的缓解作用。当归对外周血管扩张作用不受心得安或酚妥拉明的影响，但阿托品以苯海拉明可减弱其扩血管增加股动脉血流量的作用。提示本品扩血管作用与α或β受体无关，而与M受体及组胺hi受体兴奋有关。另据资料报道，当归所含挥发成分主要引起血压上升，而非挥发性成分则引起血压下降，其上升或下降程度与剂量大小成正比，但血压总的趋势是下降。故静脉注射药给时，可使犬及家兔血压均下降。降压原因早期的研究认为可能与直接抑制心脏有关。研究证明，当归并不影响心泵功能，不降低心输出量也不引起心搏指数的明显变化。日本学者的实验亦证明，当归在降压的同时亦可使眼压降低，房水生成量减少，并证实降压作用和血管扩张不受神经阻断剂的前处理影响，故认为这种作用是末梢性的，同时也有中枢因素。国内学者证实当归扩血管作用可能与胆碱能受体和组胺受体兴奋有关。降血脂及抗实验性动脉粥样硬化作用当归粉1. 5g/kg对大鼠及家兔实验性高血脂症有降低血脂作用，其降血脂作用不是由于阻碍胆固醇的吸收所致。含5%当归粉的食物及相当于此量的当归油及其它提取物，取实验性动脉硬化大白鼠的主动脉病变有一定保护作用。柴胡，北柴胡醇浸出液能使麻醉兔血压轻度下降，对离体蛙心有抑制作用，阿托品不能阻断此种抑制，北柴胡注射液则虽用较大剂量对在位猫心、血压皆无影响。柴胡甙对犬能引起短暂之降压反应，心率减慢；对兔亦有降压作用，并能抑制离体蛙心、离体豚鼠心房， 收缩离体兔耳血管。柴胡挥发油(丁香酚、已酸、Y -十一酸内酯和对甲氧基苯二酮)，柴胡皂苷(皂苷元 A)还具有解热做哟很难过。牛膝UcAj^a/ Ae1S bidentata S/.)的煎剂对麻醉猫和犬等均有短暂的降压作用，血压下降时伴有呼吸兴奋，降压作用亦无快速耐受现象，推测其作用机制可能与组胺的释放，心脏抑制及扩张外周血管有关。牛膝归肝、肾经，有活血通经，引火(血)下行，利尿通淋的作用。除降压功能外牛膝具有改变血液流变学性质及抗凝作用，能降低大鼠的高、低切变率的全血粘度和红细胞聚集指数，降低红细胞压积，对血瘀模型大鼠的低切变率全血粘度也有降低作用；对血浆复钙时间也显著延长.牛膝多糖有免疫增强作用。茜素(alizarin)化学名称为 1，2- 二羟基蒽醌(1，2-dihydroxyanthraquinone), 是一种典型的媒介染料。橘红色针状晶体或赭黄色粉末。微溶于水，可溶于乙醇、乙醚、批啶和苯。可从茜草根部提取，茜素具有大剂量能降低动物血压而不影响心脏的优秀疗效。按照中医的证型，可将高血压分成为虚实两大类，“实”这一类又可以分为肝阳肝火、上亢上炎这种类型，还有一种痰湿内阻的类型。“虚”也可以分阴虚阳亢型，还有阴阳两虚型。需要注意的是这些类型是中医讲的四个证型，但是这四个证型往往是相互间夹的，有时候有一些交叉或者转换。中医认为高血压及心血管疾病，病因复杂，多不是原发性，而是后天多种因素致病的。中医通过内调，改善机体内部环境，修复机体脏器，来控制血压，效果明显。本发明的复方川芎抗高血压药物含多种天然降压成分以及维生素和微量元素，能维持高血压人群稳定的正常血压，使服用者保持充沛精神。长期服用，还能增强免疫力。临床上以降低高血压、维持稳定血压延缓衰老为主，效果显著。本制剂经临床使用，并做过毒性、药效试验
一、毒理研究项目及结论
本发明的复方川芎抗高血压药物严格按照按《食品安全性毒理学评价程序和方法》进行了急性毒性试验，遗传毒性试验，包括Ames试验、小鼠骨髓微核试验、小鼠精子畸形试验、小鼠睾丸染色体畸变试验以及小鼠30d喂养试验，试验结果如下
本发明的复方川芎抗高血压药物对小鼠急性毒性实验结论给药后连续观察一周，90 只试验小鼠无明显不良反应及死亡。本品对小鼠灌胃的耐受量为170g/kg，相当于临床用量的1600倍。根据急性毒性分设标准，本品属无毒物质。本发明的复方川芎抗高血压药物的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。大鼠30d喂养本发明产品的结果表明在试验期内各实验组动物生长发育良好， 体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常，说明本品无毒性作用。本发明的复方川芎抗高血压药物长期毒性实验结果显示，不同剂量的本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。二、药效研究项目及结论
1.川芎功效试验结果表明，川芎嗪能扩张大鼠肺血管，抑制缺氧性肺血管收缩反应和右心室肥大，对右心室内压变化最大速度无显著影响。川芎嗪也能降低犬急性缺氧性肺动脉高压及肺血管阻力，而对体循环无影响。离体大鼠肺动脉环实验表明，川芎嗪能显著降低肺动脉环对去甲肾上腺素(NE)的反应性，促进肺动脉合成释放前列环素(PGI2)舒张肺动脉作用呈剂量依赖关系，吲哚美辛(消炎痛)可显著抑制川芎嗪舒张肺动脉与促进PGI2合成释放的作用。川芎嗪非竞争性拮抗KC1、CaCl2和NE对兔基底动脉和肠系膜动脉环的收缩，抑制5-羟色胺(5-HT)引起的兔基底动脉和隐静脉环收缩，抑制大鼠门静脉条的自律性收缩。川芎嗪对抗内皮素的血管收缩作用，抑制血管平滑肌细胞增殖，降低细胞内钙调素含量。体外实验表明，)I丨芎嗪对正常及高血压大鼠血管平滑肌Ca2+内流有抑制作用，体内实验显示，川芎秦能明显激活正常大鼠血管平滑肌Ca2+内流，而抑制高血压大鼠血管平滑肌Ca2+ 内流。放射性同位素和血管收缩功能检测实验表明，川芎嗪竞争性作用于α受体。2.生地对心血管系统的作用0. 1%及0. 5%地黄浸膏任洛氏溶液灌注离体蛙心无明显作用。浓度加大至1%则有明显强心作用，对衰弱心脏尤为明显。若浓度增至2 5% 可致中毒反应。2 3%生地煎剂或酊剂可使离体蟾蜍心脏收缩力减弱，搏出量减少，心率减慢，甚至出现传导阻滞或心室停搏等现象。离体兔心灌流实验表明生地0.2 l.Og有减少冠脉流量的作用。对心收缩力无影响。中剂量0.5和大剂量l.Og能减慢心率。采用86Rb进行实验，证明地黄水煎浸膏剂20g/kg皮下注射有明显的增加小鼠心肌营养性血流量的作用。蟾蜍下肢血管灌流试验表明，1 3%地黄浸膏液滴入，可引起血管收缩。5%的浓度则可使血管扩张。麻醉犬和免静脉注射地黄浸膏液，可致血压升高，但对去脑的犬无升压反应，故认为地黄的升压作用可能是中枢性的。静脉注射地黄水煎浸膏剂或醇浸剂0. 8g/kg对麻醉犬均有降压作用，且重复给药有明显的快速耐受现象。 3.大鼠尾动脉测压试验(与市售螺内酯片对比)
SHR大鼠18只随机分为3组，每组6只，分别设为SHR阳性对照组、螺内酯片干预组、 本中药复方干预组分别给予螺内酯片溶液、本中药复方各20 mg/kg*d，溶于饮水中，均从饮水中给药，1次/d，连续14周。WKY6只为正常对照组，对照组不给药物，饮水不限。测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前)测压1次，鼠龄7周(用药后1周)测压1次，以后每隔两周测1次血压，直到实验结束。结果见表1。表1各组大鼠SBP的比较(χ士s，n=6)_
权利要求
1. 一种复方川芎抗高血压药物，其特征在于，它由下列重量份的原料药制成川芎5 30、罗布麻1 25、夏枯草1 25、当归1 25、生地1 25、柴胡1 20、牛膝1 20、茜素0. 01 5。
全文摘要
本发明公开了一种复方川芎抗高血压药物，它由下列重量份的原料药制成川芎5～30、罗布麻1～25、夏枯草1～25、当归1～25、生地1～25、柴胡1～20、牛膝1～20、茜素0.01～5。本发明制剂以纯中草药复方加入已证明有高效降血压而不影响心脏的茜素为组分，具有降低高血压、高血脂，保持心脏健康、调节免疫、维持年轻态、益寿的作用。能使高血压患者服用后保持血压稳定、焕发精神，效果显著，无毒副作用，适宜患有高血压疾病的中、老年人服用。
文档编号A61K31/122GK102552532SQ20121006937
公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月16日 优先权日2012年3月16日
发明者孙江宏, 杜娟, 欧阳五庆 申请人:西北农林科技大学