专利名称：一种富马酸喹硫平与鲁拉西酮的复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药制造领域，具体涉及一种富马酸喹硫平与鲁拉西酮的复方制剂，用于精神分裂症的治疗。
背景技术：
精神分裂症(schizophrenia)是一种精神科疾病，是一种持续、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最严重的一种，是以基本个性，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病，多青壮年发病，进而影响行为及情感。精神分裂症之主要征兆被认为是基本的思考结构及认知发生碎裂。这种解离现象会造成思考形式障碍并导致无法分辨内在及外在的经验。罹患精神分裂症的人可能会自己表示有幻觉，或者，旁人可以发现他们的表现受幻觉影响。患者也可能表达明显妄想信念。社交 或职业功能退化、一些次要的症状、没有器质性脑病，可以是确立诊断的条件。精神分裂症是精神病中最常见的一组精神病，精神分裂症到目前为止病因未明，好发于青壮年，多发于16 40岁之间，无器质性改变，为一种功能性精神病，本病患者一般无意识和智能方面的障碍，但发作时不仅影响本人的劳动能力，且对家庭和社会也有影响，应引起各界人士的关注。精神分裂症病程多迁延并呈进行性发展，如早期发现应尽早给予合理治疗，多数患者预后较为乐观，少数患者由于治疗不及时，不合理，拖延了时间，贻误诊断治疗，使病情缓慢进展，甚至失去了治疗良机，出现精神衰退，成为精神上的残废。精神分裂症的治疗目前主要以药物治疗为主，减少精神不良刺激，支持性心理治疗和改善家庭社会环境为辅。喹硫平是一种新型非典型抗精神病药物，为多种神经递质受体拮抗剂，主要用于治疗精神分裂症和双向情感障碍的躁狂发作。喹硫平对5-羟色胺(5-HT2)受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺Dl和多巴胺D2受体的亲和力。喹硫平对组胺Hl受体和肾上腺素能al受体同样有高亲和力，对肾上腺素能a2受体亲和力低，但对胆碱能毒蕈碱样受体或苯二氮卓受体基本没有亲和力。喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果。喹硫平为精神分裂症的治愈带来了希望。鲁拉西酮为非典型抗精神病药物，其治疗精神分裂症的确切机制与其他非典型抗精神病药一样，可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体的拮抗作用有关。其用于精神分裂症的治疗，鲁拉西酮可以明显改善精神分裂症的认知功能，与其他同类非典型抗精神病药(利培酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平、阿立哌唑)相比，鲁拉西酮更适合用于治疗精神分裂症中的认知缺损。临床上常用的治疗精神分裂症的药物按药理作用可分为典型抗精神病药和非典型精神病药。前者又称传统抗精神病药，这类药物的缺点是副作用明显，对心血管和肝脏毒性较大，用药剂量较大；后者又称非传统抗精神病药，治疗剂量较小，出现某些副作用的情况较少，对精神分裂症单纯性疗效较传统抗精神病药好。本发明中富马酸喹硫平和鲁拉西酮都属于非典型抗精神病药，副作用的发生率较低。但由于富马酸喹硫平和鲁拉西酮窗口期较窄，在两者单独服用的过程中，用药剂量过大仍会出现同类药物共有的锥体外系(EPS)不良反应，这制约了两者的进一步使用。现有的技术报导中，尚未有降低富马酸喹硫平和鲁拉西酮的锥体外系(EPS)不良反应的缺陷的技术。
发明内容
本发明的目的是提供了一种富马酸喹硫平和鲁拉西酮的复方制剂，解决富马酸喹硫平和鲁拉西酮单独合用所出现的服药量过大，锥体外系(EPS)不良反应的缺陷。富马酸喹硫平和鲁拉西酮联合应用以后明显低于各药单用的剂量，且可以起到协同增效的作用，特别适用于重症精神分裂症患者，锥体外系(EPS)不良反应明显降低。该复方每一制剂单位含有富马酸喹硫平的有效量是25mg 300mg，含有鲁拉西酮的有效含量为20 lOOmg，并将富马酸喹硫平和鲁拉西酮以合适的剂量配比制备开发成为方便患者服用的复方制剂。上面复方制剂，优选每一制剂单位含有的富马酸喹硫平为50mg，含有鲁拉西酮为20mg。对于本领域的技术人员来说，给药频次是可以根据病情状况，年龄等因素综合评价后确定的。 本发明的复方制剂，口服给药能达到良好的效果。优选缓释片，分散片等几种剂型。上述所述的缓释片和分散片优选了下列药用辅料聚维酮(PVP)，二磷酸盐水合物，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，乳糖水合物，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，甘露醇，预胶化淀粉，教练羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，欧巴代，巴西棕榈蜡中的一种或多种。由于精神分裂是一种持续发作的疾病，需要长期用药。患者往往会在长期服药过程中产生排斥心理，为了掩盖药物的苦味，使口感舒适，发明人还将口服片剂包衣，包括糖包衣、薄膜包衣。包衣后大大增加了患者的依从性。本发明药物复方在治疗精神分裂症方面的主要优势体现在以下一个方面通过动物实验数据显示富马酸喹硫平和鲁拉西酮复方有很好的协同作用，经过大量的动物实验表明疗效显著，且降低了富马酸喹硫平的用量(单独使用的常规用量150 750mg/天,本发明的药物组合物中富马酸喹硫平的使用的常规用量为50 IOOmg/天,鲁拉西酮的使用的常规用量为20 40mg/天)，副作用显著减少，增加了用药的安全性。其次，富马酸喹硫平与鲁拉西酮同属于非典型抗精神病药，前者作用机制确切，是多种神经递质受体拮抗剂，后者可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A (5-HT2A)受体的拮抗作用有关，两者作用机制相似，从而可以降低复方制剂中单药的剂量，不仅起到很好的药效协同作用，同时可以降低EPS等副作用。第三，由于在组成固定复方时，治疗费用也因为剂量的降低而降低，生产和包装成本也降低，使得治疗的效益/费用比明显提高。因此，患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。第四，本发明药物复方制剂起效快，鲁拉西酮的达峰时间在I 3h，其消除半衰期为18h，比富马酸喹硫平单方作用时间长。第五，本发明的药物复方制剂，不仅比富马酸喹硫平的抗精神分裂的效果增强，而且具有鲁拉西酮的提高认知能力、记忆力和改善情绪的潜在优势。第六，本发明的药物复方制剂，富马酸喹硫平在具有治疗精神分裂症之外，还能辅助治疗重度抑郁症，以及还可治疗急性躁郁症。因此，富马酸喹硫平与鲁拉西酮复方具有适应症广泛，抗精神分裂作用强的特点。
具体实施例方式为了更好的理解本发明，下面通过对发明较佳具体实施例的描述，详细解释本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例I片剂的制备
富马酸喹硫平50mg
鲁拉西酮20mg
微晶纤维素200mg
羟丙甲纤维素钠IOg
硬脂酸镁4g
8%淀粉装_ 适量
1000 片制备工艺富马酸喹硫平、鲁拉西酮和辅料微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制成软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，既得。富马酸喹硫平与鲁拉西酮联合使用在临床上抗精神分裂症的应用实验目的评价富马酸喹硫平与鲁拉西酮联合使用后治疗精神分裂症的疗效和不良反应。实验对象120例精神分裂患者，以阴性症状为主，不伴有明显的抑郁，病程均> 3年，均经2中以上抗精神病药物治疗，并在6个月内未服用其他抗抑郁药。符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)中精神分裂症的诊断标准。PANSS评分>60。排除有严重躯体疾病和抑郁症，妊娠期或哺育期妇女、药物过敏、智能障碍、乙醇依赖及有自杀企图者，按入院顺序随机分组。受试药物富马酸喹硫平单方；鲁拉西酮单方；富马酸喹硫平/鲁拉西酮复方组别设置富马酸喹硫平组，鲁拉西酮组，富马酸喹硫平/鲁拉西酮复方组给药剂量富马酸喹硫平组治疗初始日总剂量第I日为50mg，第2日lOOmg。第3日200mg，第4日300mg。从第4日以后，将剂量逐渐增加到有效剂量范围内，一般为每日300 450mg。可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日150 750mg。鲁拉西酮组推荐开始剂量是40mg每天I次。初始剂量不需要递增调整。最大剂量为SOmg每天I次。富马酸喹硫平鲁拉西酮复方组推荐初始剂量为50mg/20mg，无需递增剂量，最大日剂量为 100mg/40mg。操作方法120例患者随机分组，每组40例。按上述给药剂量进行服药。疗程为8周。使用PANSS评定疗效，已治疗中出现的副反应量表(TESS)和锥体外系反应量表(RSESE)评定不良反应，并进行实验室检查和心电图检查，每周评定I次。疗效评定按PANSS减分率大于或等于80%为痊愈，大于或等于49%而小于80%为显著进步，30% 49%为进步，小于30%无效。
统计学处理采用t检验、X2检验、Fisher’ s精确概率法统计分析。试验结果I)两组疗效比较，各组痊愈、显著进步、几步、无效的病例数如下表。复方组的有效率是90%，显效率是85%，这与富马酸喹硫平以及鲁拉西酮组有统计学意义ZP < 0. 05。
权利要求
1.一种富马酸喹硫平与鲁拉西酮的复方制剂，其特征是在于含有有效量如下活性成分 富马酸喹硫平；鲁拉西酮。
2.如权利要求I所述的富马酸喹硫平与 鲁拉西酮的复方制剂，其特征在于所述的复方制剂中，每一制剂单位含有富马酸喹硫平的有效量是25mg 300mg，含有鲁拉西酮的有效含量为20 lOOmg。
3.如权利要求2所述的富马酸喹硫平与鲁拉西酮的复方制剂，其特征在于所述的复方制剂中，每一制剂单位含有富马酸喹硫平的有效量是50mg，含有鲁拉西酮的有效量是20mgo
4.如权利要求3所述的富马酸喹硫平与鲁拉西酮的复方制剂，其特征在于所述的复方制剂为片剂。
全文摘要
本发明公开了一种富马酸喹硫平与鲁拉西酮的复方制剂，用于治疗精神分裂症。每一制剂单位含有富马酸喹硫平的有效量是25mg～300mg，含有鲁拉西酮的有效含量为20～100mg。该复方制剂用量明显低于各药单用的剂量，且可以起到协同增效的作用，特别适用于重症精神分裂症患者。
文档编号A61K31/496GK102631350SQ201210087209
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月29日 优先权日2012年3月29日
发明者徐卓业, 祁艳 申请人:南京正科制药有限公司