专利名称：N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其盐的包合物及其制法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸盐的包合物及其药物组合物、制备方法和应用。
背景技术：
恶性肿瘤已成为人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。而在我国，据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因，据最新流行病学调查资料显示我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3%的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法 主要为以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。近年来随着分子生物学的进展和对癌症发病机制的深入研究，出现了以特定分子为靶点的抗肿瘤药物。肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，研究证明，临床上任何可探测出的实体瘤的生长和转移是依赖于血管生成的。Folkman等提出，实体瘤的生长有赖于血管的生成，如果没有血管，肿瘤直径不会超过I 2mm，因此，靶向肿瘤血管的新药研发已成为一个热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子受体，典型的包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(TOGFR)等等。实验研究已发现，抑制这些细胞因子受体的活性可以破坏肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。中国专利申请CN101362718A，申请号为200810304730. 5，其公开了式I所示的
4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途
O
叉 I
R3U h
I其中，R1为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；R2为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；R3为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基。经过进一步筛选，发明人发现，CN101362718A中实施例4记载的4-(4_(3_三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(见式II，以下简称SKLB 610，其化学命名也可以为“N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺”)制备的化合物的抗癌效果较优，但是因其溶解度较差，经过大量实验研究，发明人将其制成了苯磺酸盐(见式III)，具有与SKLB-610相当的抗肿瘤活性，分子式为C28H24F3N3O6S,分子量为587. 57，中文名为N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(以下简称SKLB 710)。
权利要求
1.N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸盐的包合物，其特征在于它是以N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐为活性成分，加入载体材料制成的包合物； 其中，N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐与载体材料的投料重量比为I : I 200 ; 所述的载体材料为β -环糊精、羟丙基-环糊精和磺丁基醚-环糊精中的任意一种；或为β -环糊精、羟丙基-β -环糊精和磺丁基醚-β -环糊精的混合物。
2.根据权利要求I所述的包合物，其特征在于Ν-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐与载体材料的投料重量比为I : I 100 ;优选投料重量比为I : I 80 ;进一步优选投料重量比为I : I 40。
3.根据权利要求I所述的包合物，其特征在于制备包合物的方法为研磨法、冷冻干燥法或溶剂法中的一种。
4.根据权利要求3所述的包合物，其特征在于所述的研磨法是取载体材料与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐，混匀，研磨后，过60 200目筛，即得包合物；优选过60 120目筛； 所述的冷冻干燥法是取载体材料，加入蒸馏水，搅拌，使溶解，将载体材料溶液与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐置研钵中，研磨；冷冻干燥；再研磨，即得包合物； 所述的溶剂法是取载体材料与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐，加入有机溶剂，搅拌，溶解；去除有机溶剂；干燥后，研磨，过60 200目筛，即得包合物；优选过60 120目筛。
5.权利要求1-4任一项所述的包合物的制备方法，其制备方法为研磨法、冷冻干燥法或溶剂法中的一种。
6.根据权利要求5所述的包合物的制备方法，其特征在于所述的研磨法是取载体材料与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐，混匀，研磨后，过60 200目筛，即得包合物；优选过60 120目筛； 所述的冷冻干燥法是取载体材料，加入蒸馏水，搅拌，使溶解，将载体材料溶液与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐置研钵中，研磨；冷冻干燥；再研磨，即得包合物； 所述的溶剂法是取载体材料与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐，加入有机溶剂，搅拌，溶解；去除有机溶剂；干燥后，研磨，过60 200目筛，即得包合物；优选过60 120目筛。
7.权利要求1-4任一项所述的包合物，添加药用辅料制成的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于将包合物溶于水中制成的注射液，或加入冻干保护剂和或冻干支撑剂制成的注射用冻干粉针。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于将包合物干燥过筛后，直接添加药用辅料制成的丸剂、片剂或胶囊剂。
10.权利要求1-4任一项所述的包合物与权利要求7-9任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤活性的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸盐的包合物及其药物组合物、制备方法和应用。本发明为解决其溶解度低，生物利用度的技术问题，寻求了不同制剂手段，结果发现，分别将SKLB 610和SKLB 710作为活性成分，加入载体材料β-环糊精(β-CYD)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CYD)或磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CYD)或三者两两混合物或三者混合物制成包合物，可有效提高生物利用度或增加水中溶解度。
文档编号A61K9/08GK102727906SQ20121010078
公开日2012年10月17日 申请日期2012年4月9日 优先权日2011年4月7日
发明者余洛汀, 宋相容, 杨胜勇, 赵瀛兰, 魏于全 申请人:四川大学