专利名称：有机化合物的制作方法
有机化合物本申请是中国专利申请200580037222. X的分案申请，原申请的申请日是2005年11月3日，发明名称是“有机化合物”。本发 明涉及N-苯甲酰基-星形孢菌素新的晶型II、N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制备方法、含有N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的组合物以及N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。本发明涉及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的制备方法、含有无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物以及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。
背景技术：
药物N-苯甲酰基-星形孢菌素用作抗肿瘤剂。一般而言，N-苯甲酰基-星形孢菌素的制备在本领域是已知的。但是，我们也知道相同药物的不同晶型在药物的某些重要性质上可能有实质差异。因此，对于N-苯甲酰基-星形孢菌素的新的固体形式以及新的制备方法有着持续的需要。发明概述—方面，本发明提供了 N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。优选地，N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II X-射线衍射图谱有如图I描述的2 9衍射角为8. 7±0. 2的衍射峰。另一方面，本发明提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素的固体形式的组合物，其中有至少80 %固体重量的N-苯甲酰基-星形孢菌素是如图I描述的有2 0衍射角为8. 7±0. 2衍射峰的晶型II。提供了不同实施方案及变体。另一方面，本发明提供了包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II和可药用载体或稀释剂的药物组合物。优选地，药物组合物用于口服施用。另一方面，本发明还涉及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和包含无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物的制备方法。另一方面，本发明提供了包括预防或治疗有效量的无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。本发明该方面的药物组合物可以制成制剂，例如用于口服施用。另一方面，本发明提供了星形孢菌素的纯化方法。另一方面，本发明提供了由星形孢菌素与苯甲酸酐反应的N-苯甲酰基-星形孢菌素的制备方法。本方法任选地进一步包含在反应溶液中加入晶种以制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的无定形物或晶型II。另一方面，本发明提供了涉及将含N-苯甲酰基-星形孢菌素的溶液喷雾干燥制备无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的方法。还提供了包含预防或治疗有效量的由描述的方法制备的无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。另一方面，本发明提供了 N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制备方法，该方法包括(a)提供在质子溶剂或非质子溶剂中的N-苯甲酰基-星形孢菌素溶液；(b)用N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作为晶种，用醇溶剂接触反应混合物以形成沉淀；和(c)分离沉淀物，其为N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。还提供了不同的实施方案和变体。附图
简述图I显示了 N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的X-射线粉末衍射图谱。图2显示了 N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的特征红外图谱。图3显示了纯无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射线粉末衍射图谱。图4显示了基本无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射线粉末衍射图谱。发明详述除非另有定义，本文使用的所有专业及科学术语与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的意义相同。尽管任何与本文描述的相似或等效的方法与材料可用于本发明的实践或试验中，但是本文描述优选的方法与材料。为了本发明的目的，对以下术语定义如下结晶化合物，本文称之为“晶型II”并指的是以下的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。可通过X-射线粉末衍射和/或红外光谱表现其特征。以下将进一步描述。“可药用的”意指在制备药物组合物时可使用，通常是无毒的，且非生物不利的，包括可兽用的和/或人用的。“反溶剂”是加入现有的物质的溶液后可降低该物质的溶解度的溶剂。术语“组合物”包括，但不限于，粉末、溶液、混悬液、凝胶、软膏、乳浊液和/或其混合物。术语组合物是包含特定量的特定成分的产品，及任何直接或间接由特定量的特定成分组合而成的产品。“组合物”可能包含单一化合物或化合物的混合物。“化合物”是包含相同化学结构的分子的化学物质。术语“药物组合物”是包含含有活性成分、构成载体的可药用的赋形剂的产物，以及可直接或间接源于任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或源于一种或多种成分的解离，或源于一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而得到的任何产物。因此，本发明的药物组合物包含由活性成分、附加的活性成分及可药用赋形剂混合而制成的任何组合物。术语“赋形剂”意指药物产品中不是活性成分的成分，例如填充剂、稀释剂及载体。制备药物组合物可用的赋形剂优选通常是安全的、无毒的和既非生物的亦非不利的，且可兽用和可人药用。在说明书和权利要求中使用的“可药用赋形剂”这一术语包含一种和多于一种这类的赋形剂。“治疗有效量”意指化合物的量，当用于治疗或预防疾病施用时充分实现该疾病的治疗或预防。“治疗有效量”将依化合物的不同、所治疗患者的疾病与严重程度以及年龄、体重等而改变。
当指化学反应时，本文的术语“处理”、“接触”及“反应”可变换地使用，指在适当条件下加入或混合两种或多种试剂以制备所指和/或所需的产物。应当理解生产所指的和/或所需产物的反应可能不一定能从最初加入的两种试剂组合直接得到，即可能有一种或多种在混合物中生成的中间体，其最终能导致所指和/或所需产物的形成。术语“基本上没有”涉及本文所使用的组合物，意指组合物中不存在通过本领域技术人员已知的方法可检测到的物质形式。术语“无定形 ”意指基本上没有结晶杂质，或包含实质量的结晶杂质的物质。包含实质量的作为杂质的结晶物质的无定形物质，在本文中称之为“基本上无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”。如图4所描述，结晶杂质的存在使得不能得到基本上不合结晶物质的无定形的一种典型的好的晕圈形状形式的图谱。基本上没有结晶物质的无定形物质在本文是指“N-苯甲酰基-星形孢菌素的纯无定形”。图3描述了这种形式的X-射线衍射图谱，图谱的晕圈形状说明基本上没有晶体结构。特别是在结晶形式的特征区域无峰。实施例进一步描述了获得“基本上无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”和“纯无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”的方法。N-苯甲酰基-星形孢菌素的化学名(9a，10 @，11 @，13 a )-N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13，-环氧-111，911-二吲哚[1，2，3111:3'，2'，I' -Im]卩比咯并[3,4-j][l,7]苯并diazonin-11-基)-N-甲基-苯甲酰胺)，化学结构式
如下
权利要求
1.N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的化合物，其在X-射线衍射图谱的8. 7±0. 2度2Θ衍射角显示衍射峰。
2.根据权利要求I的化合物，其具有以2Θ角表示的包括选自3. 4,6. 0,7. 8,8. 7,9. 2、9.7,10. 1,10. 4,11. 2,12. 6,14. 1,15. 7,16. 8,18. 2,18. 9,19. 3,19. 6,20. 2 和 24. 5±0· 2 度的五个或更多个衍射峰的X-射线衍射图谱。
3.根据权利要求I的化合物，其在95%相对湿度和25°C保持干燥。
4.根据权利要求I的化合物，其红外吸收图谱在约789、773、743、704、1066、1026、1458、1398、1383、1602、1577、1497、1627、1680、2934 和 3055cm—1 ±2cm—1 处有吸收带。
5.包含固体N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物，其中至少80%重量的所述固体N-苯甲酰基-星形孢菌素为根据权利要求I至4的任意一项的晶型II。
6.根据权利要求5的组合物，其中至少90%重量的所述固体N-苯甲酰基-星形孢菌素为根据权利要求I至4的任意一项的晶型II。
7.根据权利要求5的组合物，其中至少95%重量的所述固体N-苯甲酰基-星形孢菌素为根据权利要求I至4的任意一项的晶型II。
8.药物组合物，其包含 (a)权利要求I的化合物；和 (b)可药用载体或稀释剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，还包含一种或多种可药用的赋形剂。
10.根据权利要求8的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液剂。
12.根据权利要求I至4中任何一项的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II用于制备治疗肿瘤疾病的药理活性剂的用途。
13.N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II的制备方法，该方法包括 (a)将星形孢菌素与苯甲酸酐反应以形成溶液； (b)用根据权利要求I至4的任意一项的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II在溶液中引入晶种； (C)加入第二溶剂；和 (d)分离产物。
14.根据权利要求13的方法，其中的第二溶剂选自乙醇或乙醇在水中的溶液。
全文摘要
本发明涉及N-苯甲酰基-星形孢菌素新的晶型II；包含相同晶型的组合物；其制备的方法；以及N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。本发明涉及无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素；包含相同无定形的组合物；其制备的方法；以及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。
文档编号A61K31/553GK102627658SQ20121010187
公开日2012年8月8日 申请日期2005年11月3日 优先权日2004年11月5日
发明者B·科克, M·穆兹, P·赫恩 申请人:诺瓦提斯公司