专利名称：一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种银杏叶提取物，具体涉及一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂及其制备方法，属医药制剂技术领域。
背景技术：
银杏叶，又名白果叶，是银杏科植物银杏的叶。据《食疗本草》记载，银杏叶可用于心悸怔忡、肺虚咳喘等病症。银杏叶提取物为银杏叶经加工制成的提取物。中国药典2010版收载了包括银杏叶在内的5个相关品种。研究证实，银杏叶提取物主要具有防治脑梗塞；治疗脑功能障碍；防治阿尔茨海默病；改善动脉硬化引起的间歇性跛行等症；治疗糖尿病、防治青光眼及抗炎、抗过敏、抗休克等作用。因此银杏叶提取物制剂被广泛应用于神经内科及心、脑血管多种疾病的临床治疗。目前，我国已上市的和正在研发的银杏叶制剂已有注射齐U、片剂(李崇明等，CN: 1528350, 2004)、胶囊剂、微丸(胡连栋等，中国药房杂志，2009)、滴丸(葛月宾等，中国中药杂志，2003)、颗粒、口服液、脂质体等。这些制剂都有不同程度的缺陷，如注射剂使用不便还容易产生安全性方面的问题；片剂、胶囊、颗粒剂有溶出度和生物利用度低等问题；口服液的稳定性较差，而且贮存和运输都不便；软胶囊和滴丸有老化的问题；脂质体的稳定性差和药物突释问题。缓释制剂可以解决上述普通制剂需要频繁服药的问题(每日仅需服药一次)，在一定程度上减少副作用。国内已有银杏叶提取物缓释微丸及其制备方法(裴元英，CN: 101259150，2008)，含银杏叶提取物缓/控释微丸组合物及其制备方法(王广基，CN: 101375869，2009)等多种缓释制剂专利申请。但是，由于缓释制剂是缓慢地非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到病人体内胃肠液等因素的影响，难以控制和预料，故其血药浓度仍可能有较大的波动，具有一定的不稳定性，其有效持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异较大。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足之处，提供一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂及其制备方法。该制剂以银杏叶提取物作为治疗药物，它包括银杏叶提取物的片芯、包衣膜，并在片芯一侧或两侧置有释药小孔，通过采用膜控释技术，将银杏叶提取物制成单室渗透泵片剂，外面用半透膜性聚合物进行包衣，然后在一端顶部开一释药孔。包衣半透膜可渗透水分子，但不能渗透药物。当片剂在胃肠道中与体液接触后， 水分子即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而促渗透剂则使膜内溶液成为高渗溶液，从而促使药物饱和溶液从释药小孔以恒速泵出，其释药速度不受胃肠道PH值的影响，因而个体差异的影响较小。该制剂组成合理、能达到较好的控释效果、有效持续时间长、每日仅需服药一次、副作用小、个体差异的影响小、安全性好、病人依从性好。而渗透泵型控释制剂是以渗透压为动力推动药物以零级速率释放的给药系统，且释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。
本发明是以如下技术方案实现的一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂，其特征是该制剂以银杏叶提取物作为治疗药物，它包括银杏叶提取物的片芯、包衣膜，并在片芯一侧设有释药小孔；所述的片芯的组分与重量百分比为
银杏叶提取物 15%- 80%
促渗透剂20%- 85%
填充剂5%- 50%
粘合剂1%_ 15%
崩解剂1%_ 15%
润滑剂O. 1%- 10%
所述的半透包衣膜重量体积比为
半透膜包衣高分子材料2%- 20% (重量体积比，mg/ml)
增塑剂 2%- 25% (重量体积比，mg/ml)
润滑剂 0.1%- 30% (重量体积比，mg/ml)
薄膜包衣增重为片重的2%- 10%ο所述片芯的渗透剂为无机盐类、低分子糖类或其它有促渗透活性的物质；所述的无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠；所述的低分子糖类为蔗糖、d-甘露醇、山梨醇；所述的其它促渗透活性物质为聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、吐温。所述片芯的填充剂为药用辅料，如乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇。所述片芯的粘合剂为水、水或醇的混合溶液、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素。所述片芯的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮。所述片芯的润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类。所述包衣膜的材料为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit (丙烯酸树脂)，具体为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基乙酸酯和乙烯、丙烯聚合物，包衣剂按规定包衣增重2%-10%。所述包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酯、甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯。一种如权利要求I所述的银杏叶提取物渗透泵控释制剂的制备方法，其特征是包括如下步骤
(1)按计量配方选择片芯处方，将银杏叶提取物、填充剂、促渗透剂和粘合剂过筛，充分混合均匀，用乙醇和水混合溶液90:10，体积比制软材，20目制粒，40°C -60°c干燥箱干燥，18目筛整粒，加润滑剂压成片芯；
(2)将包衣膜各组分溶解在溶剂中(苏丽丝包衣液直接使用)，将片芯置于包衣锅或流化床内进行包衣，至包衣增重至2%-10%，将包衣片在干燥箱中干燥,使包衣膜固化；
(3)使用机械钻孔或激光打孔机在片芯的一侧制备一个或两个直径O.I- 1.0 _的小孔。本发明的优点是该制剂采用膜控释技术，将银杏叶提取物制成单室渗透泵片剂，外面用半透膜性聚合物进行包衣，然后在一端顶部开一释药孔。包衣半透膜可渗透水分子，但不能渗透药物。当片剂在胃肠道中与体液接触后，水分子即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而促渗透剂则使膜内溶液成为高渗溶液，从而促使药物饱和溶液从释药小孔以恒速泵出，其释药速度不受胃肠道PH值的影响，因而个体差异的影响较小。而且药物在体内的释放基本符合零级释放过程，即以恒速或接近恒速释放，血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内，血药浓度平稳，波动较小，可避免出现峰谷现象，副作用小，安全性好。有效持续时间长，可减少给药次数，每日仅需服药一次，服用方便，从而提高病人的依从性。
图I为本发明银杏叶提取物渗透泵控释片实施例I药物(总黄醇苷槲皮素+山奈素+异鼠李素)释放度曲线 图2为本发明银杏叶提取物渗透泵控释片实施例2药物(总黄醇苷槲皮素+山奈素+异鼠李素)释放度曲线 图3为本发明银杏叶提取物渗透泵控释片实施例3药物(总黄醇苷槲皮素+山奈素+异鼠李素)释放度曲线 图4为本发明银杏叶提取物渗透泵控释片实施例4药物(总黄醇苷槲皮素+山奈素+异鼠李素)释放度曲线图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明加以进一步的说明，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。实施例I、
片芯处方
银杏叶提取物120g
乳糖200g
氯化钠50g
甘露醇50g
交联聚维酮15g
2%的羟丙甲基纤维素水溶液40g 硬脂酸镁6g
包衣膜处方
醋酸纤维素60g
聚乙二醇-400015g
包衣增重3%
制备将处方量的药物与乳糖、氯化钠、甘露醇、交联聚维酮分别粉碎后过筛，混合均匀后，以羟丙甲基纤维素水溶液制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂硬脂酸镁，压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇-4000溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一个孔径为O. 4mm的释药小孔即得银杏叶提取物渗透泵型控释片。实施例2、
片芯处方
银杏叶提取物1200g
乳糖120g
微晶纤维素80g 交联羧甲基纤维素钠48g
氯化钾500g
鹿糖500g
10%的聚乙烯吡咯烷酮水液 300g 微粉硅胶30g
包衣膜处方
醋酸纤维素600g
聚乙二醇-6000150g
柠檬酸三丁酯180ml
包衣增重6%
制备将处方量的药物与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钾、蔗糖分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂微粉硅胶压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇-6000溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一个孔径为O. 6mm的释药小孔即得银杏叶提取物渗透泵型控释片。实施例3、
片芯处方
银杏叶提取物240g
乳糖120g
预胶化淀粉60g
低取代羟丙基纤维素21g
氯化钠120g
鹿糖130g
2%的羧甲基纤维素钠水液 75g 硬脂酸镁2 Ig
包衣膜处方
乙基纤维素240g
邻苯二甲酸二丁酯40ml
包衣增重10%制备将处方量的药物与乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、氯化钾、蔗糖分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂硬脂酸镁压成片芯，将乙基纤维素与增塑剂邻苯二甲酸二丁酯溶解于乙醇和水的混合溶剂中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧顶部用激光或机械方法制备一个孔径为O. 5mm的释药小孔即得银杏叶提取物渗透泵型控释片。
实施例4、
片芯处方
银杏叶提取物200g
乳糖75g
微晶纤维素25g
交联聚维酮16g
氯化钠150g
甘露醇50g
2%的羟丙甲纤维素水液 60g 微粉硅胶9g
包衣膜处方
“Surelease” 包衣液200g
包衣增重8%
制备将处方量的药物与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、氯化钾、甘露醇分别粉碎后过后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5°C干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂微粉硅胶压成片芯，将片芯置于包衣锅中，用“Surelease”包衣液进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一个孔径为O. 9mm的释药小孔即得银杏叶提取物渗透泵型控释片。
权利要求
1.一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂，其特征是该制剂以银杏叶提取物作为治疗药物，它包括银杏叶提取物的片芯、包衣膜，并在片芯一侧设有释药小孔；所述的片芯的组分与重量百分比为 银杏叶提取物 15%- 80% 促渗透剂20%- 85% 填充剂5%- 50% 粘合剂1%_ 15% 崩解剂1%_ 15% 润滑剂O. 1%- 10% 所述的半透包衣膜重量体积比为 半透膜包衣高分子材料2%- 20% (重量体积比，mg/ml) 增塑剂 2%- 25% (重量体积比，mg/ml) 润滑剂 0.1%- 30% (重量体积比，mg/ml) 薄膜包衣增重为片重的2%- 10%ο
2.根据权利要求I所述的一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂，其特征是所述片芯的渗透剂为无机盐类、低分子糖类或其它有促渗透活性的物质；所述的无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠；所述的低分子糖类为蔗糖、d-甘露醇、山梨醇；所述的其它促渗透活性物质为聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、吐温。
3.根据权利要求I所述的一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂，其特征是所述片芯的填充剂为药用辅料，如乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇。
4.根据权利要求I所述的一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂，其特征是所述片芯的粘合剂为水、水或醇的混合溶液、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素。
5.根据权利要求I所述的一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂，其特征是所述片芯的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮。
6.根据权利要求I所述的一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂，其特征是所述片芯的润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类。
7.根据权利要求I所述的一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂，其特征是所述包衣膜的材料为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit (丙烯酸树脂)，具体为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基乙酸酯和乙烯、丙烯聚合物，包衣剂按规定包衣增重2%-10%。
8.根据权利要求I所述的一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂，其特征是所述包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酯、甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯。
9.一种如权利要求I所述的银杏叶提取物渗透泵控释制剂的制备方法，其特征是包括如下步骤 (I)按计量配方选择片芯处方，将银杏叶提取物、填充剂、促渗透剂和粘合剂过筛，充分混合均匀，用乙醇和水混合溶液90:10体积比制软材，20目制粒，40°C _60°C干燥箱干燥，18目筛整粒，加润滑剂压成片芯； (2)将包衣膜各组分溶解在溶剂中(苏丽丝包衣液直接使用)，将片芯置于包衣锅或流化床内进行包衣，至包衣增重至2%-10%，将包衣片在干燥箱中干燥,使包衣膜固化； (3)使用机械钻孔或激光打孔机在片芯的一侧制备一个或两个直径O.I- 1.0 _的小孔。
全文摘要
本发明涉及一种银杏叶提取物，具体涉及一种银杏叶提取物渗透泵控释制剂及其制备方法。该制剂采用膜控释技术，将银杏叶提取物制成单室渗透泵片剂，外面用半透膜性聚合物进行包衣，然后在一端顶部开一释药孔。包衣半透膜可渗透水分子，但不能渗透药物。当片剂在胃肠道中与体液接触后，水分子即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而促渗透剂则使膜内溶液成为高渗溶液，从而促使药物饱和溶液从释药小孔以恒速泵出，其释药速度不受胃肠道pH值的影响，因而个体差异的影响较小。而且药物在体内的释放基本符合零级释放过程，即以恒速或接近恒速释放，血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内，副作用小，安全性好。
文档编号A61K36/16GK102626428SQ20121010864
公开日2012年8月8日 申请日期2012年4月15日 优先权日2012年4月15日
发明者印晓星, 杜倩, 汤道权, 范先鹏, 赵子明 申请人:徐州医学院