专利名称：一种取代桂皮酰胺衍生物、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化学和药物学领域，具体而言，本发明涉及一种药物化合物，所述化合物具有式(I)结构，本发明还包括式(I)化合物的可药用酸加成盐、它们的制备方法和含有它们的药物组合物，以及在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
背景技术：
抑郁症属于情感性精神障碍，是一种以心境低落为主要特征的精神疾病综合症。其临床表现为情绪低落、思维迟钝、言语动作减少，对工作失去兴趣等。据世界卫生报道，抑郁症已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。目前我国抑郁症患者数量约2600万人，其中只有10%得到正规药物治疗。抗抑郁药物必将有着巨大的潜在市场需求。大量的研究提示，中枢单胺类神经递质、多巴胺、胆碱能的变化和相应受体功能的改变及神经内分泌功能失调可能对本病的发生发展起重要作用。至此，抑郁症的治疗原则应该侧重于调整下丘脑单胺类神经递质含量及其受体功能和恢复正常的神经内分泌。当前，抑郁症的主要治疗手段仍为服用药物。研究资料证实，抑郁症的病因复杂，可能与社会心理因素、遗传、人体的生化变化及神经内分泌有关；而抗抑郁药可能有多种作用靶标，如受体、单胺递质浓度、细胞因子等，不同的抗抑郁药可能通过不同的靶标起作用。第一代治疗抑郁症的药物是单胺氧化酶抑制剂，由于选择性以及对酶的不可逆性抑制导致中毒性肝损害，存在一定毒副作用，逐渐被三环类抗抑郁药所取代。常用药物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。尽管此类药物对内因性抑郁效果较好，尤其是情绪低落、兴趣减退、悲观厌世可获80%以上的疗效，但由于对心脏的毒性大，不良反应也较多。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)是20世纪80年代末出现的新型抗抑郁药物，由于在保持经典抗抑郁的同时显著减少其他受体所出现的不良反应，目前已成为欧美国家常用的一线抗抑郁药物。常用药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等。由于经胃肠吸收，肝脏代谢，仍存在胃肠功能紊乱，部分也有性功能障碍。临床研究也显示，针对单一环节的合成药物难以取得满意的疗效，目前还没有一个理想的抗抑郁药物，能具有较好的疗效和较小的毒副作用。中国专利(申请号201010169679. 9)公开了 5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺，其为胡椒科植物大叶药中的一种生物碱(其结构如下式)，动物实验研究发现，5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺具有明显的抗抑郁活性。
OCH35'-甲氧基-3' Af -次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺
但是由于大叶药植物资源有限以及5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在植物中含量较低，单从植物中提取分离无法满足进行基础理论和临床应用研究上的需求。通过化学方法合成5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺及其行生物，获得抗抑郁活性更高的药物分子是本发明关注的重点。本发明合成了 5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺(I-I)及其系列衍生物，并通过多种小鼠抑郁模型进行了抗抑郁活性药效筛选，发现了一系列具有显著抗抑郁活性的药物分子。
发明内容
本发明的目的是提供具有式(I)结构的化合物或其可药用酸加成盐
权利要求
1.ー种具有式(I)结构的化合物或其可药用酸加成盐
2.根据权利要求I所述的化合物或其可药用酸加成盐，其中R1 为-CF3 ； n为1、2或3，-(C2-C3)n-単元最少含有一个碳碳单键或者ー个碳碳双键； X 为=0 ;Y 为 N、NH ; R2为HX1-Cltl直链烃、C3-Cltl支链烃、C3-Cltl环烃、C6-Cltl芳香烃或C1-Cltl烷基醇或N-取代哌嗪衍生物。
3.根据权利要求I所述的化合物或其可药用酸加成盐，具有式(II)结构的取代桂皮酰胺衍生物 O Y NHR2(II) 其中R1 为 H、0H、F、Cl、Br、I、OCH3> OCF3> OCHF2, OCH2F, CF3> CHF2, CH2F, CH3> CH3CH2, CF3CH2,CN、NO2、NH2或COOR3，其中R3为C1-Cltl直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃及C6-Cltl芳香烃； R2为HX1-Cltl直链烃、C3-Cltl支链烃、C3-Cltl环烃、C6-Cltl芳香烃或C1-Cltl烷基醇或N-取代哌嗪衍生物。
4.根据权利要求I所述的化合物或其可药用酸加成盐，选自以下化合物 5/ -甲氧基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5/ -硝基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5/ -碘-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5/ -氯-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5-(5'-甲氧基-3'，4'-次甲ニ氧基苯基)戊ニ烯酸异丁基酰胺； 3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸ニ甲基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸ニこ基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸哌啶基酰胺； 3-(5'-三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基苯基)-丙酸异丁基酰胺； 5-三氟甲基_3，4-次甲ニ氧基苯甲酸异丁基酰胺； 5_三氟甲基_3，4-次甲ニ氧基苯甲酸哌啶基酰胺。
5.权利要求1-3所述任何ー项化合物或其可药用酸加成盐，其中所述酸加成盐选自式(I)化合物与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、こ酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的盐。
6.ー种药物组合物，其特征在于其含有权利要求1-5任何ー项化合物或其可药用酸加成盐。
7.权利要求6的药物组合物，其中还含有药学上可接受的载体。
8.权利要求1-5所述任何ー项化合物或其可药用酸加成盐的制备方法，其特征在干，包括下述步骤 (1)取代胡椒醛衍生物与こ氧甲酰基亚甲基三苯基膦或者膦酰基こ酸三こ酯发生wittig反应或者wittig-Horner反应得到取代桂皮酸衍生物； (2)取代桂皮酸衍生物通过其酰化衍生物，包括酰齒、叠氮化物、酸酐、活化酷，或者缩合剂HATU、HBTU, EDCI, DCC等与相应的有机胺缩合得到酰胺衍生物；或以5'-三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸为原料，通过其酰化衍生物，包括酰卤、叠氮化物、酸酐、活化酷，或者缩合剂HATU、HBTU、EDCI，DCC等与相应的有机胺缩合得到酰胺衍生物；侧链含有碳碳双键衍生物可以通过催化氢化或者硼氢化钠等还原反应制得碳碳单键衍生物。
9.权利要求1-3所述任何ー项化合物或其可药用酸加成盐在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其特征在于，其中所述化合物选自 5/ -甲氧基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5/ -硝基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5/ -碘-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5/ -氯-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺； 5-(5'-甲氧基-3'，4'-次甲ニ氧基苯基)戊ニ烯酸异丁基酰胺；3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸异丁基酰胺；5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸ニ甲基酰胺；5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸ニこ基酰胺；5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸哌啶基酰胺 ；3-(5'-三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基苯基)-丙酸异丁基酰胺；5-三氟甲基_3，4-次甲ニ氧基苯甲酸异丁基酰胺；5_三氟甲基_3，4-次甲ニ氧基苯甲酸哌啶基酰胺。
全文摘要
本发明涉及一种取代桂皮酰胺衍生物、制备方法及其应用，本发明的取代桂皮酰胺衍生物具有式(I)结构，本发明还包括以取代胡椒醛衍生物为原料经过Wittig反应和酸胺缩合反应制备本发明取代桂皮酰胺及其衍生物的方法以及可作为治疗和预防抑郁型精神疾病药物的应用。
文档编号A61K31/36GK102850317SQ20121012384
公开日2013年1月2日 申请日期2012年4月25日 优先权日2011年6月27日
发明者马晓慧, 靳元鹏, 韩民, 周水平, 周王谊, 罗学军, 王国成, 颜璐璐, 张兰兰, 朱永宏 申请人:天士力制药集团股份有限公司