专利名称：一种蛋白琥珀酸铁增溶方法及其口服溶液制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种难溶蛋白琥珀酸铁的增溶工艺及其口服溶液制剂制备方法，属于药物制剂的技术领域，更具体的说是一种难溶蛋白琥珀酸铁的增溶及其口服溶液的制备方
法。
背景技术：
198年，意大利泛马克大药厂研制出一种名为蛋白琥拍酸铁(iron-proteinsuccinylate，简称ISP)的纳米多肽类蛋白补铁药物，在意大利成功上市并在全球20多个国家包括西班牙、葡萄牙、希腊、阿根廷、韩国、中国等陆续上市发售，广受各国医生欢迎。分别通过中国国家知识产权局(SIP0)、Derwent专利数据库(DII)以及美国专利商标局(USPTO)专利检索，国内为均未有蛋白琥珀酸铁增溶工艺及口服溶液制剂相关专利报道。蛋白琥珀酸铁作为一种大分子蛋白络合铁，它在pH值小于4时呈沉淀状态，而在碱性条件下又重新变成可溶性物质。它在胃内不被胃蛋白酶消化，在中性PH值时却能被胰蛋白酶水解。由于它具有这些独特的特性，蛋白琥珀酸铁受蛋白膜的保护而不被胃酸破坏和胃蛋白酶酶解，对胃黏膜不造成损伤。在进入肠道后，它重新溶解，并被胰蛋白酶所消化。蛋白保护膜被消化后，铁在十二指肠内开始释放。有研究显示，蛋白琥珀酸铁非常有利于被机体吸收，却不形成高的吸收峰。药代学研究显示它呈现的是一种恒定的吸收趋势，在机体的各个部位逐渐达到吸收和贮存的最佳稳态，所以蛋白琥珀酸铁不会产生胃肠的耐受性问题。由于胃肠的耐受性问题，蛋白琥珀酸铁口服溶液制剂中含游离铁量必须符合进口药品注册标准JX20000298。
发明内容
技术问题本发明目的是研制出一种能提高蛋白琥珀酸铁在水中溶解度的工艺，并用此工艺来配制蛋白琥珀酸铁口服溶液制剂，以解决该药在水中的难溶性、溶液不稳定、游离铁含量过高等问题，便于该药的推广应用。技术方案本发明的一种蛋白琥珀酸铁增溶方法以蛋白琥珀酸铁为原料药，力口入增溶剂、赋形剂和潜溶剂，加碱溶液加热搅拌溶解，再加入酸，调节PH至6. 5-8. OpH0其中，所加的增溶剂占原料药总重量百分比为0. 1-1%的十二烷基硫酸钠、
0.1-2%的泊洛沙姆、0. 5%-10%的PEG-400或5-20%的3 -环糊精。所加的赋形剂占原料药总重量百分比为5-10%的山梨醇。所加的潜溶剂占原料药总重量百分比为5-10%的1，2-丙二醇。所加的碱溶液为0. 1-lmol/L 的 NaOH 或 0. 1-lmol/L 的 KOH 溶液，或 0. 1-lmol/L的NaOH和0. 1-lmol/L的KOH溶液的组合碱溶液。所加的酸占原料药总重量百分比为1-10%的柠檬酸、1-10%的乳酸或1-10%的苹果酸。
所述方法制备的产品配制的蛋白琥珀酸铁口服溶液制剂为将增溶后的蛋白琥珀酸铁的澄清溶液中加入防腐剂、矫味剂和甜味剂，经过滤、灭菌，配成蛋白琥珀酸铁口服溶液制剂；
所加的防腐剂占该制剂总重量百分比为0. 1-0. 2%的羟苯丙酯钠和0. 1-0. 2%的羟苯甲酯钠；
所加的矫味剂占该制剂总重量百分比为红果香精1%、芒果香精1%、红桔子香精1%或樱桃香精1%;所加的甜味剂占该制剂总重量百分比为糖精钠0. 1-0. 2%或甜菊素0. 1-0. 2%。 所配制的口服溶液制剂规格为800mg/15ml蛋白琥珀酸铁口服溶液；所配制的口服溶液制剂经2 u m过滤后，再经0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔滤膜过滤，并经高温105 115°C灭菌20min。有益效果
I.本增溶配制工艺，提高了蛋白琥珀酸铁在水中的溶解度，研制出的蛋白琥珀酸铁口服溶液，其含游离铁量不超过总含量的0. 1%。2.研制出的蛋白琥珀酸铁口服溶液，各项指标均能符合进口药品注册标准JX20000298，其他符合中国药典2010年版二部口服溶液剂项下有关的各项规定。3.蛋白琥珀酸铁口服溶液的稳定性研究结果表明，这种制剂对光和热的稳定性均属良好，室温下的贮存期暂定两年；药效学研究结果表明，这种制剂可以有效治疗绝对和相对缺铁性贫血以及由于铁摄入量不足或吸收障碍、急性或慢性失血以及感染所引起的隐性或显性缺铁性贫血，妊娠与哺乳期贫血。毒理学研究结果表明，这种制剂毒、副作用较低，这种制剂具有广阔的市场前景。
具体实施例方式本发明的目的是这样实现的以蛋白琥珀酸铁为原料药，加入增溶剂，赋形剂，潜溶剂，加碱溶液加热搅拌溶解，加入酸，调节pH，配成800mg/15ml蛋白琥珀酸铁口服溶液。在上述澄清溶液中加入防腐剂，矫味剂和甜味剂，经过滤、灭菌，配成蛋白琥珀酸铁口服溶液制剂。所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、PEG-400、P -环糊精或以上两种或两种以上的任意组合。所述赋形剂选自山梨醇、甲基纤维素，或以上两种或两种以上的任意组合。所述潜溶剂选自1，2-丙二醇、甘油、乙醇，或以上两种或两种以上的任意组合。所述溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾，或以上两种或两种以上的任意组合。pH值控制剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸，或以上两种或两种以上的任意组合。防腐剂选自羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠，或以上两种或两种以上的任意组合。矫味剂选自红果香精、芒果香精、红桔子香精、樱桃香精，或以上两种或两种以上的任意组合。甜味剂选自糖精钠、甜菊素，或以上两种或两种以上的任意组合。本发明所述的蛋白琥珀酸铁增溶工艺及口服溶液制剂的具体方法如下
I.称取0. I-Ig蛋白琥珀酸铁原料药，加入制剂总重量的1，2-丙二醇5_10%，搅拌混匀。2.在上述溶液中加入制剂总重量的山梨醇5_10%，搅拌混匀。3.在上述溶液中加入制剂总重量的十二烷基硫酸钠0. 1-1%或泊洛沙姆0. 1-2%或PEG-400 0. 5%-10%或P -环糊精5-20%，搅拌混匀。4.在上述溶液中加入0. 1-lmol/L的NaOH或0. 1-lmol/L的KOH溶液或为以上两种碱溶液的组合碱溶液加热搅拌至溶解。5.在上述溶液中加入制剂总重量的1-10%柠檬酸或1-10%乳酸或1-10%苹果酸，调节PH置6. 5-8. 0，配成蛋白琥珀酸铁澄清溶液。
6.在上述澄清溶液中加入制剂总重量的1%香精、0. 1-0. 2%糖精钠，经2 ii m过滤后，再经0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔滤膜过滤,并经高温105 115°C灭菌20min,可配成蛋白琥珀酸铁口服溶液。实施例I :
称取蛋白琥珀酸铁原料药0. 8g，置IOOml烧杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入十二烧基硫酸钠0. 2g,混勻,加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸，调节PH至6. 5-8. 0，加入红果香精lg，糖精钠0. 03g,即配成蛋白琥珀酸铁口服溶液，所配制的溶液经2 u m过滤后，再经0. 45 m或0. 22 m微孔滤膜过滤，并经高温115°C灭菌20min,即得。实施例2
称取蛋白琥珀酸铁原料药0. 8g，置IOOml烧杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入泊洛沙姆0. 2g混勻,加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸,调节pH至6. 5-8. 0，加入红果香精lg，糖精钠0. 03g,即配成蛋白琥珀酸铁口服溶液，所配制的溶液经2 ii m过滤后，再经0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔滤膜过滤，并经高温115°C灭菌20min，即得。实施例3
称取蛋白琥珀酸铁原料药0. 8g，置IOOml烧杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混匀，加入PEG-400 0. 2g，混匀，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml，加入3g柠檬酸，调节pH至6. 5-8. 0，加入红果香精lg，糖精钠0. 03g,即配成蛋白琥珀酸铁口服溶液，所配制的溶液经2 ii m过滤后，再经0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔滤膜过滤，并经高温115°C灭菌20min，即得。实施例4
称取蛋白琥珀酸铁原料药0. 8g，置IOOml烧杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入P -环糊精3g,混勻,加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸,调节pH至6. 5-8. 0，加入红果香精lg，糖精钠0. 03g,即配成蛋白琥珀酸铁口服溶液，所配制的溶液经2 ii m过滤后，再经0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔滤膜过滤，并经高温115°C灭菌20min，即得。实施例5 :十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、PEG-400、^ -环糊精
称取蛋白琥珀酸铁原料药0. 8g，置IOOml烧杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混匀，加入十二烷基硫酸钠0. lg、泊洛沙姆0. lg，混匀，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸,调节pH至6. 5-8. 0,加入红果香精Ig,糖精钠0. 03g,即配成蛋白琥拍酸铁口服溶液，所配制的溶液经2 u m过滤后，再经0. 45 y m或0. 22 y m微孔滤膜过滤，并经高温115°C灭菌20min，即得。实施例6 :十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、PEG-400、^ -环糊精
称取蛋白琥珀酸铁原料药0. 8g，置IOOml烧杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混匀，加入十二烷基硫酸钠0. lg、PEG-400 0. lg，混匀，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸,调节pH至6. 5-8. 0,加入红果香精Ig,糖精钠0. 03g,即配成蛋白琥拍 酸铁口服溶液，所配制的溶液经2 u m过滤后，再经0. 45 y m或0. 22 y m微孔滤膜过滤，并经高温115°C灭菌20min，即得。实施例7 :十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、PEG-400、^ -环糊精
称取蛋白琥珀酸铁原料药0. 8g，置IOOml烧杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混匀，加入十二烷基硫酸钠0. lg、泊洛沙姆0. I、PEG-400 0. lg，混匀，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml，加入3g柠檬酸，调节pH至6. 5-8. 0,加入红果香精lg，糖精钠0. 03g,即配成蛋白琥珀酸铁口服溶液，所配制的溶液经2 u m过滤后，再经0. 45 m或0. 22 m微孔滤膜过滤，并经高温115°C灭菌20min，即得。实施例8 :十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、PEG-400、^ -环糊精
称取蛋白琥珀酸铁原料药0. 8g，置IOOml烧杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混匀，加入十二烷基硫酸钠0. lg、泊洛沙姆0. I、PEG-400 0. lg、^ -环糊精lg，混匀，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml，加入3g柠檬酸，调节pH至6. 5-8. 0，加入红果香精lg，糖精钠0. 03g,即配成蛋白琥珀酸铁口服溶液，所配制的溶液经2 u m过滤后，再经0. 45 y m或0. 22 ii m微孔滤膜过滤，并经高温115°C灭菌20mi。
权利要求
1.ー种蛋白琥珀酸铁增溶方法，其特征在干以蛋白琥珀酸铁为原料药，加入增溶剤、赋形剂和潜溶剂，加碱溶液加热搅拌溶解，再加入酸，调节PH至6. 5-8. OpH0
2.根据权利要求I所述的蛋白琥珀酸铁增溶方法，其特征在于所加的增溶剂占原料药总重量百分比为0. 1-1%的十二烷基硫酸钠、O. 1-2%的泊洛沙姆、O. 5%-10%的PEG-400或5-20%的β _环糊精。
3.根据权利要求I所述的蛋白琥珀酸铁增溶方法，其特征在于所加的赋形剂占原料药总重量百分比为5-10%的山梨醇。
4.根据权利要求I所述的蛋白琥珀酸铁增溶方法，其特征在于所加的潜溶剂占原料药总重量百分比为5-10%的I, 2-丙ニ醇。
5.根据权利要求I所述的蛋白琥珀酸铁增溶方法，其特征在于所加的碱溶液为O. Ι-lmol/L浓度的NaOH溶液或O. l-lmol/L浓度的KOH溶液，或为O. I-ImoI/L浓度的NaOH溶液和O. l-lmol/L浓度的KOH溶液的组合碱溶液。
6.根据权利要求I所述的蛋白琥珀酸铁增溶方法，其特征在于所加的酸占原料药总重量百分比为1-10%的柠檬酸、1-10%的乳酸或1-10%的苹果酸。
7.ー种采用权利要求I所述方法制备的产品配制的蛋白琥珀酸铁ロ服溶液制剂，其特征在于将增溶后的蛋白琥珀酸铁的澄清溶液中加入防腐剤、矫味剂和甜味剂，经过滤、灭菌，配成蛋白琥珀酸铁ロ服溶液制剂； 所加的防腐剂占该制剂总重量百分比为0. 1-0. 2%的羟苯丙酯钠和O. 1-0. 2%的羟苯甲酯钠； 所加的矫味剂占该制剂总重量百分比为红果香精1%、芒果香精1%、红桔子香精1%或樱桃香精1%;所加的甜味剂占该制剂总重量百分比为糖精钠O. 1-0. 2%或甜菊素O. 1-0. 2%。
8.根据权利要求7所述的蛋白琥珀酸铁ロ服溶液制剂，其特征在于所配制的ロ服溶液制剂规格为800mg/15ml蛋白琥珀酸铁ロ服溶液；所配制的ロ服溶液制剂经2 μ m过滤后，再经O. 45 μ m或O. 22 μ m微孔滤膜过滤，并经高温105 115°C灭菌20min。
全文摘要
一种蛋白琥珀酸铁增溶方法及其口服溶液制剂，需要解决蛋白琥珀酸铁在水中的难溶、溶液不稳定等问题。本发明以十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆或PEG-400或β-环糊精作为增溶剂，1,2丙二醇等作为潜溶剂，显著提高了蛋白琥珀酸铁的水中溶解度，游离铁含量小于0.1%，并用此工艺成功配制出的蛋白琥珀酸铁口服溶液符合进口药品注册标准JX20000298及中国药典2010版二部中口服液剂型项下相关规定。
文档编号A61P3/12GK102671189SQ20121014305
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月10日 优先权日2012年5月10日
发明者云琦, 刘实, 夏秋月, 孙柏旺, 徐智勇, 朱怀柏, 李华锋, 李述斌, 温天文, 罗俊, 肖建民, 赵千, 邢华训, 钱晓敏, 陶亮 申请人:南京特丰药业股份有限公司, 新疆新姿源生物制药有限责任公司, 新疆特丰药业股份有限公司