专利名称：磷酸二酯酶iii型抑制剂或者钙增敏剂用于治疗无症状(潜隐性)心力衰竭的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制剂或“Ca2+增敏剂”或其可药用的衍生物用于制备药物的用途，该药物用于逆转重构患无症状(潜隐性，occult)心力衰竭患者的心脏并延缓心力衰竭临床症状的发作。
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背景信息心力衰竭分成不同的阶段(ISACHC-阶段-等级I至III)。心脏的病理自ISACHC等级I开始，其中出现心脏杂音或心室增大，但不出现临床症状(等级I或潜隐性阶段)。已知心力衰竭的发展与心脏大小的增加有关。在扩张型心肌病(DCM)中，左心室壁厚度与心室直径之比率降低且二尖瓣及三尖瓣环的圆周与心室扩张的大小成比例地增加。DCM或主要由(例如)遗传异常导致或继发于(例如)由瓣膜关闭不全造成，二者皆导致心容积超负荷。然而，其通常涉及心脏重构，心脏重构可定义为在临床上表现为心脏的大小、形状及功能的改变的基因组表达、分子、细胞及间质改变。心脏重构通常为不好的迹象且与心力衰竭的进展联系在一起。逆转心脏重构(reverse cardiac remodelling)是心力衰竭治疗的治疗目标。心力衰竭治疗传统上主要集中于症状的缓解而非针对根本的疾病问题。许多患有症状性DCM的犬只具有受限制的预后(Monnet等人，1995)，其中具体而言Dobermanns通常仅存活很短的时间(Calvert等人，1982 ;Calvert等人，1997)。很少有研究对治疗对于患有症状性DCM的犬只存活的影响加以检验，尽管在LIVE研究中对患有DCM的犬只的亚分析表明，在那些接受依那普利的犬只中治疗失败的时间有所改善(与安慰剂相比，分别为142.8天对56.5天)(Ettinger等人，1998)。总体而言，于许多试验公开口服的增强收缩药尽管具有短期血液动力学益处但却对存活具有不利的后果之后，近些年来其在治疗人类患者的慢性心力衰竭上已不再受欢迎(Packer等人，1991 ；Cowley及Skene, 1994)。最近建议认为钙增敏剂可能产生增强收缩效应，却不产生某些与更传统的增强收缩药(例如多巴酚丁胺、氨力农及米力农)有关的有害作用(包括钙超负荷)。在其中出现心脏杂音或心室增大却未出现临床症状的ISACHC等级I阶段心力衰竭中，治疗将具有两个目的-降低心脏尺寸的病理改变(至正常参数-“逆转重构”)-延长至临床症状发作的时间。然而，目前没有已证明能够在无症状的阶段(ISACHC等级I)将心脏尺寸的病理改变降低至正常参数“逆转重构”的药物。已公开在无症状的阶段使用ACE-抑制剂的研究，但并未显示任何治疗效应(SVEP-试验)，未产生逆转重构亦未延长直至临床症状发作的时间。当病状进展时，临床症状亦出现(等级II或III)，对于此阶段，数种药物皆显示可提高生活品质，并且某些药物亦显示可延长存活时间。这些药物之一是磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制剂或“Ca2+增敏剂”，例如西洛他唑、匹莫苯、米力农、左西孟旦、氨力农、依诺昔酮及匹罗昔酮TZC-5665等。钙增敏剂并不增加进入心肌细胞的钙，而是通过使收缩蛋白质对现有细胞溶质钙敏感(此通过改变钙与肌钙蛋白-C的结合实现)来实现其增强收缩效应。通过钙增敏来产生增强收缩效应，从而可避免细胞溶质钙超负荷的某些有害作用。细胞溶质钙水平增加通常与心律不齐及突然死亡的可能性有关。在患有心力衰竭的人类患者中长期使用口服匹莫苯的临床试验已证明，运动耐量及生活品质得到提高，同时未并对存活产生不良作用(Kubo等人，1992 ；Katz等人，1992)。本发明的根本问题在于提供一种药物，该药物可延长不出现临床症状的时间并重·构心脏的大小来降低患有无症状的心脏病(ISACHC等级I)的患者死亡的风险。
发明内容
令人吃惊地，已发现磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制剂及/或Ca2+增敏剂优选匹莫苯或其可药用的衍生物可用于制备在为无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的情况下能延长直至临床症状发作的时间及降低心脏大小的药物。此外，本发明涉及一种在无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的情况下降低心脏大小的方法，该方法包括向患有无症状的心力衰竭(例如无症状的DCM)的患者施用有效量的TOE III抑制剂(优选匹莫苯)或其可药用的衍生物。此外，本发明涉及一种制造物件，该制造物件包括封装材料，该封闭材料内含有在患有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的患者中能有效地延长直至症状发作的时间并降低心脏大小的组合物，且该封装材料包含标签，该标签指明该组合物可用于在患有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的患者中延长直至症状发作的时间并降低心脏大小，其中组合物包含至少一种I3DE III抑制剂或Ca2+增敏剂(优选匹莫苯)或其可药用的衍生物。
图I是国际小动物心脏健康委员会(ISACHC)的心脏机能不全评分。发明详述本发明涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制剂优选TOE III抑制剂、Ca2+增敏剂或另外显示钙增敏效应(Ca2+增敏剂)的TOE III抑制剂或其可药用的衍生物用于制备药物的用途，该药物可用于在患有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的患者中延长直至临床症状发作的时间并降低心脏大小。上下文所用“roE III”抑制剂是指磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂，其可防止cAMP分解成5’ AMP且因此可维持cAMP对于蛋白激酶及其他次级信使激活的效应。PDE III抑制剂的效应通常是增强收缩及血管舒张，此可降低患心力衰竭患者的后负荷，使之感觉舒服些。
术语Ca2+增敏剂是指可增强心脏收缩蛋白质的Ca2+敏感性，即在给定Ca2+浓度下增加形成的收缩力的化合物。优选TOE III抑制剂或Ca2+增敏剂是西洛他唑、匹莫苯、米力农、左西孟旦、氨力农、依诺昔酮及匹罗昔酮TZC-5665或其可药用的盐、衍生物、代谢产物或前药。最优选的是匹莫苯及左西孟旦或其可药用的盐、衍生物、代谢产物或前药。甚至更优选的是匹莫苯及左西孟旦。甚至更优选的是匹莫苯、其可药用的盐、衍生物、代谢产物或前药。
匹莫苯通常称为4，5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-IH-苯并咪唑_5_基]_5_甲基-3 (IH)-哒嗪酮，其例如公开于欧洲专利第EP 008 391 BI号中。左西孟旦是哒嗪酮-二腈衍生物。具体而言，左西孟旦通常称为(R) -[ [4-(1, 4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙烷二腈，且早已阐述于例如英国专利第2228004号、美国专利第5，151，420号及美国专利第5，569，657号中。上下文所用术语“患者”是指具有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的动物或人。术语“患者”涵盖哺乳动物，例如包括人类在内的灵长类动物。除灵长类动物外，多种其他哺乳动物亦可根据本发明的方法加以治疗。例如，可对包括但不限于下列的哺乳动物加以治疗牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、豚鼠、大鼠或其他牛科动物、绵羊科动物、马科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿动物或鼠科动物。然而，该方法亦可于其他物种例如鸟类中实施。优选者是人类患者、犬、猫及马。人类患者是患有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的女性或男性个体。通常这些个体是儿童、青年、成年人或老年人，年龄可在6与80岁之间，优选在30与65岁之间。上下文所用术语“无症状的心脏疾病”是指无心力衰竭临床症状的心脏的任何收缩性障碍或疾病。具体而目，其是指ISACHC-阶段-等级I的心力裳竭。更具体而目，其是指ISACHC-阶段-等级I的DCM。上下文所用术语“心脏大小的减小”是指使用超声心动图显象诊断的患者心脏大小的减小，有无症状(潜隐性)心力衰竭，例如无症状的DCM。上下文所用术语“至临床症状的发作的延长”涉及从诊断出心脏变化直至出现心力衰竭临床症状的时间。具体而言，其涉及自ISACHC等级I的心力衰竭至等级II及进一步地至等级III的延长。更具体而言，其涉及自ISACHC等级I的DCM的心力衰竭至等级II及进一步地至等级III的延长。本文所用术语“有效量”是指当所述roE III抑制剂或Ca2+增敏剂以单一剂量施用时足以实现延长直至出现临床症状的时间及降低心脏大小的量。根据本发明另一实施方案，PDE III抑制剂及/或Ca2+增敏剂与第二活性治疗剂一起施用。此第二活性治疗剂优选地选自钙通道阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、血小板抑制剂、^阻断剂及血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、毛地黄糖苷、抗心律不齐剂或利尿剂。具体而言■其中钙通常阻断剂选自地尔硫卓、维拉帕米及非洛地平或其可药用的衍生物；及/或■其中ACE抑制剂选自奥马曲拉、MDL100240、阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西
拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、醋酸肌丙抗增压素、替莫普利、群多普利、群多普利拉、西那普利、莫昔普利、喹普利拉及螺普利或其可药用的衍生物；及/或■其中0阻断剂选自比索洛尔、卡维地洛(carvediol)、美托洛尔、普奈洛尔及噻吗洛尔或其可药用的衍生物，及/或■其中血管紧张素II拮抗剂选自醋酸肌丙抗增压素、坎地沙坦、环庚塞(cilexetil)、缬沙坦、坎地沙坦、洛沙坦钾、依普罗沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、泊米沙坦及替米沙坦或其可药用的衍生物，及/或■其中醛甾酮拮抗剂选自螺内酯、依普利酮、坎利酮、坎利酮钾(potassiumcanrenone)或其可药用的衍生物,及/或■其中抗心律不齐剂选自胺碘酮、比崔连(betrylium)、丙卩比胺、多非利特、氟卡·尼、伊布利特、美西律、妥卡尼、普鲁卡因胺、普罗帕酮、奎尼丁、索他洛尔(solalol)或其可药用的衍生物，及/或■其中利尿剂选自呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、阿佐塞米、莫唑胺、批咯他尼、曲帕胺、节氟噻嗪(bendroflumethazide)、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮(chlorthialidone)、卩引达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、依托唑啉、氨苯蝶唳(triamteren)、阿米洛利或其可药用的衍生物,及/或■其中毛地黄糖苷选自地高辛、洋地黄毒苷、g_氯毒毛旋花子苷(g-strophantin)、^ -甲基地高辛、P -乙酰地高辛或其可药用的衍生物。最优选地，该TOE III抑制剂或Ca2+增敏剂(优选匹莫苯或左西孟旦，甚至更优选匹莫苯)是与一种或多种选自一种或多种ACE抑制剂、一种或多种利尿剂及一种或多种毛地黄糖苷的药物一起施用。本发明化合物可以诸如片剂、胶囊(各自皆可包括延迟释放或立即释放配方)、丸剂、粉剂、颗粒、酏剂、药酒、悬浮剂、糖浆及乳剂等口服剂型施用。其亦可以静脉内(浓注或输注)、腹膜腔内、皮下或肌内形式施用，所有形式皆使用本领域的普通技术人员已知的剂型。其可单独施用，但通常与根据所选施用途径及标准医药实践选择的药用载体一起使用。当然，本发明化合物的剂量方案将根据已知的因素而变化，这些因素是例如具体药剂的药效特性及其施用模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、体格状况及体重；症状的性质及程度；并行治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾脏及肝脏功能以及期望的效果。医师或兽医可确定并规定预防、抑制或阻止疾病的进展所需的药物有效量。作为一般指导，当加以使用以实现所指示效应时，各活性成份(优选匹莫苯或左西孟旦)的日口服剂量将介于约10微克/公斤至10毫克/公斤之间，优选为自0. 05毫克/公斤至5毫克/公斤，尤其是自0. I毫克/公斤至2毫克/公斤。最优选每日施用约0. I毫克/公斤至I. 5毫克/公斤的匹莫苯。这些PDE III抑制剂及/或Ca2+增敏剂可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分次剂量施用。这些TOE III抑制剂及/或Ca2+增敏剂可经由局部使用合适的鼻内媒剂以鼻内形式施用或使用经皮皮肤贴片经由经皮途径施用。当以经皮递送系统形式施用时，在整个剂量方案中剂量施用当然是持续施用而非间歇施用。
这些PDE III抑制剂及/或Ca2+增敏剂通常与根据预期施用(即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等)合适的地选择且与习用药用实践一致的合适的药用稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药用载体)混合在一起施用。例如，对于片剂或胶囊的经口施用，活性药物组份可与口服的可药用的无毒惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、磷酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等组合；对于液体形式的口服施用，口服药物组份可与任何口服的可药用的无毒惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。此外，当期望或需要时，亦可将合适的结合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂纳入该混合物中。合适的结合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或3-乳糖、玉米甜味剂、天然及合成胶例如阿拉伯胶、磺蓍胶、或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。这些PDE III抑制剂及/或Ca2+增敏剂亦可以脂质体递送系统(例如小单层囊泡、大单层囊泡及多层囊泡)形式施用。脂质体可自多种磷脂例如胆留醇、硬脂胺或磷脂酰·胆碱形成。这些PDE III抑制剂及/或Ca2+增敏剂亦可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或聚环氧乙烷聚赖胺酸(经棕榈酰残基取代)。此外，这些PDE III抑制剂及/或Ca2+增敏剂可偶合至一类可用于实现药物受控释放的生物可降解聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚-e -己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。适于施用的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有自约I毫克至约100毫克的活性成份。在这些药物组合物中，该活性成份通常以占该组合物总重的约0. 5至95重量％的
量存在。明胶胶囊可含有该活性成份及粉末载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压缩片剂。片剂及胶囊皆可制造成持续释放产品以于数小时的时间内提供药物的持续释放。压缩片剂可具有糖衣或包衣以遮蔽任何讨厌的味道并使片剂与大气隔绝，可具有肠溶包衣以在胃肠道中选择性崩解。用于经口施用的液体剂型可含有着色剂及矫味剂以增加患者的可接受性。通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关的糖溶液及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是适于肠胃外溶液的载体。用于肠胃外施用的溶液优选含有该活性成份的水溶性盐、合适的稳定剂及若需要缓冲物质。单独或组合使用的抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。亦使用的是柠檬酸及其盐及EDTA钠。另外，肠胃外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲基酯或对羟基苯甲酸丙基酯及氯丁醇。合适的药用载体阐述于此领域的标准参考文本Reminqton’ s PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Company 中。当两种或多种上述第二治疗剂与该H)E III抑制剂及/或Ca2+增敏剂一起施用时，典型日剂量及典型剂型中各组份的量相对于该药剂单独施用时的通常剂量通常要降低，此是考虑到治疗剂在组合施用时的加合或协同效应。具体而言，当以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成份间存在发生化学相互作用的可能。为此，当式I化合物与第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，尽管这些活性成份组合在单一剂量单位中组合，但应使活性成份间的物理接触降至最低(即减少)。例如，一种活性成份可涂有肠溶包衣。用肠溶包衣涂布活性成份之一不仅可将组合的活性成份间的接触降至最低，而且可控制这些组份之一在胃肠道中的释放，从而使这些组份之一不是在胃里而是在肠中释放。这些活性成份之一可涂有可实现在整个胃肠道中的持续释放且亦用于使组合的活性成份间的物理接触降至最低的材料。此外，该持续释放组份可另外涂有肠溶包衣，以使此组份的释放仅发生于肠中。另一方法将涉及组合产品的制剂，其中一种组份涂布有持续及/或肠道释放聚合物，而另一 组分亦涂布有聚合物(例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其他合适的材料)以进一步分离这些活性组份。该聚合物涂层用于形成另外的障壁来防止与另一组份的相互作用。用于制备本发明组合物的实例性程序将更详细地阐述于下文中。下列实例仅用于详细举例说明本发明的标题物质，而非对其加以限制。该研究于症状性犬只中实施。
实施例支持本发明的该研究在患有潜隐性的扩张型心肌病症的犬中使用匹莫苯(Vetmedi n_: )实施。纳入标准是诊断为患有由扩张型心肌病症导致的根据ISACHC评分为等级I充血性心力衰竭的犬。患有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的犬只必须具有通过超声波心动描记术确认的降低的心脏收缩性或其他的心脏功效降低的征兆，例如容积超负荷或心室扩张。这些犬只保持单一治疗，直至充血性心力衰竭发展恶化成心脏机能不全评分(ISACHC)等级II或III a或b。在通过X射线放射照相术确认充血后，这些犬只接受呋塞米(furosemid)治疗或若临床或超声波心动描记结果使得增加另一心力衰竭治疗成为必须(主要终点)。于第一治疗前第0天对犬只实施研究，然后在治疗开始后约3个月再实施研究。为获得长时间的存活资料，研究者于是将每3至6个月便重复一次对照随访。于治疗开始前(0天)实施Echo (超声心动描记)且在随后的随访中支持临床诊断并评价药物对于心脏收缩的影响。根据针对爱尔兰猎狼犬(Irish Wolfhounds)心脏病案例报告形式实施超声心动描记。所研究的主要参数是心脏机能不全评分(ISACHC)。其他参数是运动耐量、呼吸及循环系统研究结果以及超声心动描记资料。结果4年后，该间歇分析显示，用匹莫苯治疗的犬只发展成临床症状阶段(等级II)的比例显著低。用匹莫苯治疗的犬只(约80%)已显示左心室逆转重构(LVRR，=左心室大小及功能的正常化)。由于在患有非症状的心力衰竭的犬只中使用其他药物实施的其他研究未能显示至临床症状发作的时间延长，故这些结果出人意料且因此具有创造性。此外，其他研究未显示在患有无症状的心脏疾病的犬只中有心力衰竭的逆转重构，因此这些结果出人意料且因此具有创造性。参考文献Calvert, C. A., Chapman, W. C. , and Toal，R. C. (1982) Congestive cardiomyopathyin Doberman Pinscher dogs.Journal of the American Veterinary MedicalAssociation 181:598-602.Calvert, C. A.，Pickus，C. W.，Jacobs，G. J.，and Brown, J. (199 7)Signalment，survival, and prognostic factors in Doberman Pinschers with end—stagecardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine 11:323-326.Cohn J N，et al. (2000)Cardiac Remodeling-Concepts and Clinicalimplications:·
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权利要求
1.磷酸二酯酶III型(PDEIII)抑制剂或Ca2+增敏剂或其可药用的衍生物在制备用于降低患无症状(潜隐性)心力衰竭患者的心脏大小，或用于延长患无症状(潜隐性)心力衰竭患者至临床症状发作的时间的药物中的用途。
2.如权利要求I的用途，其中无症状(潜隐性)心力衰竭是无症状(潜隐性)DCM。
3.如权利要求I或2的用途，其中TOEIII抑制剂另外具有钙增敏效应。
4.如权利要求I 3中任一项的用途，其中TOEIII抑制剂或Ca2+增敏剂选自匹莫苯、米力农、左西孟旦、氨力农、依诺昔酮及匹罗昔酮或其可药用的衍生物。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中TOEIII抑制剂或Ca2+增敏剂以经口或肠胃外形式使用。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中I3DEIII抑制剂或Ca2+增敏剂是以10微克/公斤至10毫克/公斤的日剂量施用。
7.前述权利要求中任一项的用途，其中患者是选自包括人类的灵长类动物、犬、猫及马的哺乳动物。
8.一种用于降低患心力衰竭的患者的心脏大小的方法，所述的方法对所述的患者给药有效量的I3DE III抑制剂或Ca2+增敏剂或其可药用的衍生物。
9.一种包含封装材料的物件，该封装材料内含有能有效地降低患有无症状(潜隐性)心力衰竭患者的心脏大小的组合物，且该封装材料包含标签，该标签标明该组合物可用于降低患有无症状(潜隐性)心力衰竭的患者的心脏大小或延长患有无症状(潜隐性)心力衰竭的患至临床症状发作的时间，其中所述的组合物包含至少一种磷酸二酯酶III型(PDEIII)抑制剂或Ca2+增敏剂或其可药用的衍生物。
全文摘要
本发明涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制剂或Ca2+增敏剂或其可药用的衍生物在制备用于延长患无症状(潜隐性)心力衰竭患者直至临床症状发作的时间，或降低患无症状(潜隐性)心力衰竭患者的心脏大小的药物中的用途。
文档编号A61K31/50GK102784394SQ20121014417
公开日2012年11月21日 申请日期2006年11月8日 优先权日2005年11月14日
发明者克里斯琴·特罗奇尔, 安德烈亚·沃尔马, 雷纳·克利曼 申请人:贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司