专利名称：治疗乳腺增生的口服药物的制作方法
技术领域：
发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术：
乳腺增生病是女性常见病及多发病，以中青年女性多发，尤以未婚或未生育、未哺乳及精神抑郁的女性最易罹患该病。临床以乳房疼痛、肿块等表现为主，且多与月经周期、情志变化、劳累过度等因素有夫。一般在生理周期出现前比较明显，周期结束后可缓解或消
失。严重者可呈持续性疼痛，引起患侧肩、腋窝、肋部、背部疼痛。目前市场上治疗乳腺增生的药物主要有乳宁颗粒、桂枝茯苓胶囊、平消胶囊等中成药，这些中成药针对性不强，多为治疗妇科多种疾病甚或治疗肿瘤的药物，兼治乳腺增生，或者只针对乳腺增生病的某一症状或某一病理环节，且价格昂贵。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种针对乳腺增生的各个病理环节及症状、体征能够使乳腺增生患者快速止痛、快速消除乳腺肿块，临床上使用方便、价格低廉、副作用小的治疗乳腺增生的ロ服药物。解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述质量份配比的中药原料按常规制剂方法制成的ロ服药剂
生牡蛎 40 70份海藻25 50份
白芍 25 50份莪术25 50份
柴胡 20 40份青皮20 40份
橘核 20 40份当归20 40份
王不留行 20 40份延胡索5 20份浙贝母 5 20份制备本发明药物的优选中药原料质量份配比是
生牡蛎 40 60份海藻30 45份
白芍 30 45份莪术30 45份
柴胡 25 35份青皮25 35份
橘核 25 35份当归25 35份
王不留行 25 35份延胡索7 10份浙贝母 7 10份
制备本发明药物的最佳中药原料质量份配比是
生牡蛎50份海藻 35份
白苟35份莪术 35份
柴胡30份青皮 30份
橘核30份当归 30份 王不留行 30份延胡索 10份
浙贝母10份将上述各组分按常规方法制成的ロ服药剂是制剂学上所说的片剂或颗粒剂或胶囊剂或ロ服液剤。本发明配比中的柴胡配白芍、当归以疏肝养血，柴胡配青皮、延胡索，疏肝理气止痛，浙贝母伍橘核、海藻、牡蛎、莪术，软坚散结，消痰散结，莪术与当归、延胡索、白芍、王不留行，活血化瘀而不忘养血补血。全方共同起到疏肝理气，化痰散结，活血化瘀的功效。临床用于乳腺增生病，症见乳房肿块、乳房胀痛、烦躁易怒、失眠多梦，胸胁胀满，ロ苦等。本发明药物胶囊剂的制备方法如下将本发明配比中的浙贝母与延胡索粉碎成细粉，备用；其余柴胡等九味加水煎煮两次，第一次2小时，第二次I. 5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度I. 10 I. 20 (600C測)，加入こ醇使含醇量达50%，静置24小时，取上清液，减压回收こ醇至无醇味，继续浓缩成稠膏，加入浙贝母与延胡索细粉，混匀，制粒，装入胶囊，即得。每粒重0. 4g，每克含中药原料 5. 85g。本发明药物片剂的制备方法如下本发明药物片剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中药原料完全相同，中药原料的提取エ艺步骤与本发明胶囊剂制备エ艺中药原料的提取エ艺步骤相同，所用的辅料以及其它エ艺步骤按片剂的常规制备エ艺进行。每片重0. 4g，每克含生药 4. 3875g。本发明药物颗粒剂的制备エ艺如下本发明药物颗粒剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中药原料完全相同，中药原料的提取エ艺步骤与本发明胶囊剂制备エ艺中药原料的提取エ艺步骤相同，所用的辅料以及其它エ艺步骤按颗粒剂的常规制备エ艺进行。每袋重5g，每克含中药原料I. 404g。本发明药物ロ服液的制备エ艺如下将本发明配比中的浙贝母、延胡索、柴胡等十一味加水煎煮两次，第一次2小吋，第二次I. 5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度I. 10 I. 20(60°C测)，加入こ醇使含醇量达50%，静置24小时，取上清液，减压回收こ醇至无醇味，继续浓缩成稠膏，加入辅料，カロ水至1000ml，即得。每瓶为10ml，每ml中含中药原料0. 702g。本发明药物经药效试验表明，本发明药物具有明显对大鼠乳腺增生的治疗作用，本发明药物对乳腺增生大鼠性激素水平无明显影响；各给药组能明显降低大鼠乳头高度；本发明药物大剂量对大鼠増大的子宮指数显著降低，大剂量组及中剂量组对大鼠增生的卵巢指数显著降低；可改变大鼠乳腺增模型血液流变学指标，有一定的活血化瘀作用；对乳腺增生大鼠乳腺病理学的观察结果显示，本发明药物大剂量组及中剂量组对模型大鼠乳腺病理变化均有不同程度的改善作用，用得分值比较均有显著性差异，起效剂量0. 75g药粉/kg。本发明药物具有对小鼠乳腺增生模型的显著治疗影响作用，本发明药物各剂量组对增大的子宮指数及卵巣指数具有显著降低作用，本发明药物大剂量组能使血清雌ニ醇含量显著降低，大剂量组对血清孕酮含量有一定的升高趋势，但无统计学差异；对乳腺增生小鼠乳腺病理学的观察结果表明，本发明药物各剂量组对模型小鼠乳腺病理变化均有不同程度的改善，用得分值比较均有显著性差异，起效剂量I. 25g药粉/kg。本发明药物具有显著的止痛作用，本发明药物大剂量组能减低こ酸引起小鼠的扭体次数；本发明药物大剂量组及中剂量组能延长小鼠热痛刺激疼痛反应潜伏期。本发明药物具有显著的抗炎作用，本发明药物大剂量组大鼠肉芽肿重量与对照组比较显著降低，故本发明药物具有抑制大鼠棉球肉芽肿形成的作用；本发明药物大剂量组和中剂量组具有抑制ニ甲苯致小鼠耳肿胀作用；本发明药物大剂量组和中剂量组具有抑制こ酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的作用。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明进ー步详细说明，但本发明不限于这些实施例。实施例I以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为
生牡蛎360g
海藻252g
白芍252g
莪术252g
柴胡216g
青皮216g
橘核216g
当归216g
王不留行216g
延胡索72g
浙贝母72g
淀粉加至400g其制备方法如下将本发明配比中的浙贝母与延胡索粉碎成细粉，备用；其余柴胡等九味加水煎煮两次，第一次2小时，第二次I. 5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度I. 10 I. 20 (60 0C測)，加入こ醇使含醇量达50%，静置24小时，取上清液，减压回收こ醇至无醇味，继续浓缩成稠膏，加入浙贝母与延胡索细粉，混匀，制粒，装入胶囊，制成1000粒，即得。每粒重0. 4g，每克含中药原料5. 85g。以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为生牡蛎270g
海藻189g
白芍189g
莪术189g
柴胡162g
青皮162g 橘核162g
当归162g
王不留行162g
延胡索54g
浙贝母54g
淀粉加至400g。其制备エ艺按本发明片剂的制备エ艺进行。每片重0.4g，每克含中药原料
4.3875g0以生产本发明颗粒剂产品IOOOg为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为
生牡蛎216g
海藻151g
白芍151g
莪术151g
柴胡130g
青皮130g
橘核130g
当归130g
王不留行130g
延胡索43g
浙贝母43g
蔗糖400g
糊精加至1000g。其制备エ艺按本发明颗粒剂的制备エ艺进行。每袋重5g，每克含中药原料
I. 404g。以生产本发明ロ服液产品IOOOmL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为生牡蛎108g
海藻76g
白芍76g
莪术76g
柴胡65g
青皮65g
橘核65g
当归65g
王不留行65g
延胡索22g
浙贝母22g
蔗糖400g
蒸馏水加至lOOOmL。其制备エ艺按本发明ロ服液的制备エ艺进行。每瓶IOmL,每毫升含中药原料0. 702go在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为
生牡蛎50份海藻 35份
白芍35份莪术 35份
柴胡30份青皮 30份
橘核30份当归 30份
王不留行30份延胡索 10份
浙贝母10份 实施例2以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为生牡蛎416g
海藻260g
白芍260g
莪术260g
柴胡208g
青皮208g
橘核208g
当归208g
王不留行208g
延胡索52g
浙贝母52g
辅料加至400g其制备エ艺与实施例I胶囊剂的制备エ艺相同。每粒重0.4g，每克含中药原料
5.85g0以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为
生牡蛎312g
海藻195g
白芍195g
莪术195g
柴胡156g
青皮156g
橘核156g
当归156g
王不留行156g
延胡索39g
浙贝母39g
淀粉加至400g。其制备エ艺按本发明片剂的制备エ艺进行。每片重0.4g，每克含中药原料
4.3875g0以生产本发明颗粒剂产品IOOOg为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为生牡蛎250g
海藻156g
白苟156g
栽术156g
柴胡125g
青皮125g
橘核125g
当归125g
王不留行125g
延胡索31g
浙贝母31g
蔗糖400g
糊精加至lOOOg。其制备エ艺按本发明颗粒剂的制备エ艺进行。每袋重5g，每克含中药原料
I.404g。以生产本发明ロ服液产品IOOOmL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为
生牡蛎125g
海藻78g
白芍78g
莪术78g
柴胡62g
青皮62g
橘核62g
当归62g
王不留行62g
延胡索16g
浙贝母16g
蔗糖400g
蒸饱水加至lOOOmL。其制备エ艺按本发明ロ服液的常规制备エ艺进行。每瓶10mL，每毫升含中药原料
0. 702go在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为
生牡蛎40份海藻 25份
白芍25份莪术 25份
柴胡20份青皮 20份
橘核20份当归 20份
王不留行20份延胡索5份
浙贝母5份实施例3以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为
生牡蛎356g
海藻254g
白芍254g
莪术254g
柴胡203g
青皮203g
橘核203g
当归203g
王不留行203g
延胡索102g
浙贝母102g
辅料加至400g。其制备エ艺与实施例I胶囊剂的制备エ艺相同。每粒重0.4g，每克含中药原料
5.85g0以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为
生牡蛎267g
海藻191g
白芍191g
莪术191g
柴胡153g
青皮153g
橘核153g
当归153g
王不留行153g
延胡索76g
浙贝母76g
淀粉加至400g。其制备エ艺按本发明片剂的制备エ艺进行。每片重0.4g，每克含中药原料4. 3875g0
以生产本发明颗粒剂产品IOOOg为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为
生牡蛎214g
海藻153g
白芍153g
莪术153g
柴胡122g
青皮122g 橘核122g
当归122g
王不留行122g
延胡索61g
浙贝母61g
蔗糖400g
糊精加至lOOOg。其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每克含中药原料
I.404g。以生产本发明口服液产品IOOOmL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为
生牡蛎107g
海藻76g
白芍76g
莪术76g
柴胡61g
青皮61g
橘核61g
当归61g
王不留行61g
延胡索31g
浙贝母31g
蔗糖400g
蒸馏水加至lOOOmL。其制备工艺按本发明口服液的常规制备工艺进行。每瓶10mL，每毫升含中药原料
O.702go在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为生牡蛎70份海藻 50份
白芍50份莪术 50份
柴胡40份青皮 40份
橘核40份当归 40份
王不留行 40份延胡索 20份
浙贝母20份为了验证本发明药物对乳腺增生的治疗效果，申请人西安洲良明康生物医药科技 有限公司采用本发明实施例I配比制备的本发明药物胶囊剂(试验时名称为圣乳灵胶囊)，委托陕西省中医药研究院中药研究所进行了药效学试验，各种试验情况如下I实验目的通过药理试验观察本发明药物的药理作用，为其进一步用于临床提供试验依据。2实验材料2. I药品与试剂2. I. I本发明药物胶囊，由西安洲良明康生物医药科技有限公司提供，批号20100801，功能主治舒肝理气、化痰散结、活血化瘀。用于肝郁气滞、痰凝血瘀所致的乳腺增生病，症见乳房肿块、乳房胀痛、烦躁易怒等。本品为棕褐色至黑褐色粉末，Ig药粉相当于5.85g生药。每粒胶囊含O. 4g药粉，相当于生药2. 34克。人临床拟用法用量口服，每次3-4粒，每日3次。人体重按60kg计，人用量为3X3. 5XO. 4/60 = O. 07g药粉/kg.日，相当于O. 4095g原药材/kg.日。2.1.2乳康片，安康正大制药有限公司生产。批号20100409，有效日期至2013年3月，功能主治舒肝解郁，理气止痛、活血破瘀、消积化痰、软坚散结、补气健脾。用于乳腺增生病。用法用量口服，一次2-3片，一日3次，饭后服用。规格0.3g/片。人体重按60kg 计，人用量为 3 X 3 X O. 3/60 = O. 045g/kg.日。2.1.3苯甲酸雌二醇注射液，由天津金耀氨基酸有限公司生产，国药准字H12020529。规格lmg :1ml，批号:0906091,有效期至:2013 年 05 月。2. I. 4其他试剂黄体酮注射液，由浙江仙居制药股份有限公司生产，国药准字H33020829。规格:1ml :20mg，批号090604，有效期至:2013年05月。雌二醇(E2)放射免疫药盒，批号RG61102 ;孕酮(P)放射免疫药盒，批号RG51102 ;催乳素素(PRL)放射免疫药盒，批号RG31102。放射免疫药盒均由天津九鼎医学生物工程有限公司生产。二甲苯批号20070108，天津市化学试剂二厂生产。冰醋酸批号930617，天津市医药工业技术研究所生产。伊文思蓝批号1621125，上海新中化学厂生产。氯化钠注射液批号100109112，西安京西双鹤药业有限公司生产。盐酸吗啡注射液批号080415-1，规格10mg/ml，东北制药有限公司沈阳第一制药厂生产。阿司匹林片沈阳奥吉娜药业有限公司生产，批号100804。2. 2动物及仪器2. 2. I动物ICR小鼠，体重18_22g，SD大鼠，180g_220g，雌性，由西安交通大学医学院实验动物中心提供，许可证号SCXK(陕)2007-001号。2. 2. 2仪器电子天平梅特勒-托利多AL104万分之一天平，上海托利多仪器有限公司生产。离心机型号LXJ--II型，上海医用分析仪器厂生产。分光光度计型号UV1700-1800型，上海凤凰光学科仪有限公司生产。YL 6B智能热板仪；山东省医学科学院设备站生产。ZL9000自动血液流变测试仪，北京众驰伟业科技发展有限公司生产。DFM-型放射免疫r计数器，中国科技大学众成公司生产。YXQGOl型蒸汽消毒器，山东新华医疗器械厂。2.3试验条件室温22_24°C，相对空气湿度45-65%，空调调温，排气扇通风，雌雄分笼喂养，保持整洁，每2-3天打扫一次鼠舍，光/暗时间为12/12小时。3试验方法和结果3.1本发明药物对大鼠乳腺增生的治疗作用。 3. I. I实验方法取SD雌性未孕大鼠60只，体重为180 220g，除阴性对照组10只夕卜，其余50只各鼠均肌肉注射苯甲酸雌二醇O. 5mg/kg, I次/d、连续25d后，给黄体酮4mg/kg肌肉注射，每天I次共5d，阴性对照组肌肉注射生理盐水O. 5ml/kg 30天。造模型的50只大鼠按体重随机分5组模型组、本发明药物胶囊大、中及小剂量组(3g药粉/kg、l. 5g药粉/kg、0. 75g药粉/kg)，乳康片组(2.0g/kg)，按剂量每天灌胃给药I次，连续给药30d。阴性对照组及模型组给予等量水，末次给药或给水后24小时进行实验。观察指标为1.肉眼观察造模期间和给药期间大鼠乳头的变化。2.颈总动脉插管取血，测血液流变学指标，并取血分离血清，用放射免疫法测定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、催乳素(PRL)含量。3.各组大鼠脱颈椎处死，测量第2、第3对乳头高度。4.对大鼠部分脏器称重并计算脏器指数。5.病理检测取下第2对完整的乳腺，10%福尔马林固定。取左侧乳腺，石蜡包埋，切片，HE染色后光镜观察。乳腺组织根据病理增生状况分为四级，并计分。如下表1，数据以Y ±s表示，采用组间t测验，判断药物的作用。表I乳腺增生病理分级
评级__镜下病理改变__计分
- 乳腺小叶无增生，腺泡较少，体积小，腺泡导管不扩张，处于静止状态O
+ 乳腺小叶无明显增生，个别腺泡和导管轻度增生，无扩张__I
++ 乳腺小叶增生、体积变大，腺泡数增多；部分腺泡和导管处于明显扩张状态 2乳腺小叶明显增生，部分腺泡和导管处于极度扩张状态，腺上皮细胞呈扁平状，腺泡内及导管内有大量的分泌物_ 33. I. 2实验结果3. I. 2. I肉眼观察观察造模期间，大鼠乳头出现红、肿和增大，并有部分乳晕出现，乳头明显高于阴性水对照组。3. 1.2. 2颈总动脉插管取血分离血清，用放射免疫法测定血清E2、P、PRL含量。本品对大鼠性激素水平无明显影响。详见表2。表2本发明药物胶囊对乳腺增生大鼠血清性激素含量的影响(I 土S)
权利要求
1.一种治疗乳腺增生的ロ服药物，其特征在于它是由下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的药剂生牡蛎 40 70份海藻25 50份白芍 25 50份莪术25 50份柴胡 20 40份青皮20 40份橘核 20 40份当归20 40份王不留行 20 40份延胡索5 20份浙贝母 5 20份。
2.按照权利要求I所述的治疗乳腺增生的ロ服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是生牡蜗 40 60份海藻30 45份白芍 30 45份莪术30 45份柴胡 25 35份青皮25 35份橘核 25 35份当归25 35份王不留行 25 35份延胡索7 10份浙贝母 7 10份。
3.按照权利要求I所述的治疗乳腺增生的ロ服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是生牡蛎 50份海藻35份白芍 35份莪术35份柴胡 30份青皮30份橘核 30份当归30份 王不留行 30份延胡索10份 浙贝母 10份。
4.按照权利要求1-3任一项所述的治疗乳腺增生的ロ服药物，其特征在于所说的ロ服药物是制剂学上所说的胶囊剂、片剂、颗粒剂或ロ服液剂。
全文摘要
一种治疗乳腺增生的口服药物，它是由生牡蛎40～70份、海藻25～50份、白芍25～50份、莪术25～50份、柴胡20～40份、青皮20～40份、橘核20～40份、当归20～40份、王不留行20～40份、延胡索5～20份、浙贝母5～20份重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的药剂。本发明药物经药效试验表明，本发明药物具有明显对大、小鼠乳腺增生的治疗作用，能明显降低乳腺增生模型大、小鼠乳头高度，对乳腺增生模型大、小鼠增大的子宫卵巢指数显著降低，对乳腺增生模型大、小鼠乳腺病理变化均有不同程度的改善作用；本发明药物对乳腺增生模型大鼠具有显著的活血化瘀作用；本发明药物具有显著的止痛、抗炎作用。
文档编号A61P15/14GK102641478SQ20121014673
公开日2012年8月22日 申请日期2012年5月11日 优先权日2012年5月11日
发明者张博 申请人:西安洲良明康生物医药科技有限公司