专利名称：银花清咽片剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种银花清咽方及其片剂制备方法。
背景技术：
现代医学认为，慢性炎咽多因急性咽炎反复发作，因长期鼻阻塞而用口呼吸，龋齿、烟酒嗜好及其他不良生活习惯，有害气体刺激，全身疾病，如上呼吸道感染、消化系统疾病、内分泌紊乱、糖尿病、贫血等均可诱发本病。病理改变分为三型慢性单纯性咽炎、慢性肥厚性咽炎和萎缩性咽炎。 中医认为，慢性炎咽主要由于风热喉痹时发，邪热伤阴，肺肾阴亏，虚炎久灼，火燥津枯，津枯则液涸无以上承，咽窍失养，肌膜干萎如蜡纸，液干浓缩为痂附于咽窍，发为本病。慢性单纯性咽炎，属中医虚火喉痹范畴，多以肺肾阴虚、虚火上炎为主，或病后余邪未消，正虚邪恋，缠绵难愈。治宜滋阴降火，清热利咽，扶正祛邪。慢性咽炎的治疗，西医主要应用抗菌素、涂碘甘油、安息香酊吸入及激光治疗，虽有一定疗效，但不够理想。雾化吸入作为急性咽喉炎常规有效的外治方法在临床上也较多采用，但因雾化吸入多需在医院进行，患者在治疗期间多受到时间和空间的限制，造成用药顺应性较差，影响了治疗效果。近年来出现了许多中成药，如西瓜霜含片、草珊瑚含片、金嗓利咽丸、复方双花片等，对于缓解症状均起到一定的效果。本发明拟在已有的临床经验的基础上，运用现代制剂技术，提供一种新的银花清咽配方及其片剂，并对该制剂进行制备工艺、质量可控性、药效学等方面进行研究。
发明内容
本发明的第一方面涉及一种银花清咽的中药组合物，其包含金银花、连翘、射干、板蓝根、玄参、麦冬、桔梗、生甘草；优选地，该中药组合物中金银花、连翘、射干、板蓝根、玄参、麦冬、桔梗、生甘草的重量比为2 4 2 4 I 3 I 3 I 3 I 3 0. 8 I. 5 0.5 I. 5，优选为3:3:2:2:2:2: I. 2:1;优选地，该中药组合物中还含有药学上可接受的辅料；优选地，所述的药学上可接受的辅料为稀释剂、润滑剂和/或崩解剂；优选地，该中药组合物的剂型为颗粒剂、片剂或丸剂，优选为片剂。本发明的第二方面涉及一种银花清咽片剂，其包含药物浸膏，以及药学可接受的稀释剂、润滑剂、崩解剂，其中所述的药物浸膏为金银花浸膏、连翘浸膏、射干浸膏、板蓝根浸膏、玄参浸膏、麦冬浸膏、桔梗浸膏、生甘草浸膏的混合物，或者是将金银花、连翘、射干、板蓝根、玄参、麦冬、桔梗、生甘草混和后制得的浸膏，优选为水提取浸膏，更优选为提取液浓缩至60°C时密度为
I.2^1. 3g/ml 的浸膏。优选地，所述的稀释剂为淀粉、糊精、乳糖的混合物，
优选地，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮，优选为羧甲基淀粉钠，优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁。其中所述的药物浸膏是指药材经过适当溶剂提取，提取液经过浓缩所得的粘稠物。在一个具体的实施例中，所述的片剂还具有以下a)至c)中的一项或多项特征a)所述的药物浸膏与稀释剂的重量比为O.fl. 2 I. 5 2. 5，优选为I : 2;b)所述的药物浸膏中金银花、连翘、射干、板蓝根、玄参、麦冬、桔梗、生甘草的重量比为2 4 2 4 I 3 I 3 I 3 I 3 0. 8 I. 5 0. 5 I. 5，优选为 3:3:2:2:2:2: I. 2:1;c)所述的稀释剂中淀粉、糊精、乳糖的重量比为2 4 r3 广3，优选为3:1:1。在一个具体的实施例中，本发明的片剂中，所述的药物浸膏与稀释剂的重量比为0. 8^1.2 I. 5 2. 5，优选为I : 2 ;所述的药物浸膏中金银花、连翘、射干、板蓝根、玄参、麦冬、桔梗、生甘草的重量比为3 3 2 2 2 2 1.2 I ;所述的稀释剂中淀粉、糊精、乳糖的重量比为3 : I : I。本发明的中药组合物或银花清咽片剂，其给药途径优选为口服，包括含服和吞服。本发明的第三方面涉及一种银花清咽片剂的制备方法，包括以下步骤a)提取将金银花、连翘、射干、板蓝根、玄参、麦冬、桔梗、生甘草加水提取，获得水提液，浓缩后获得浸膏；b)制备颗粒将步骤a)获得的浸膏加热后，加入稀释剂，搅拌均匀，用适量合适的湿润剂制软材，过筛制粒，干燥后获得颗粒；c)制备片剂在步骤b)获得的颗粒中加入适量崩解剂、润滑剂，混匀后压片。在一个具体的实施例中，所述的步骤a)中加入水的量为药材重量的8 12倍，优选为10倍；优选地，提取次数为广4次，优选提取2次；优选地，提取时间为f 4小时，优选2小时； 优选地，浓缩方式为减压浓缩。在一个具体的实施例中，所述的步骤b)中浸膏加热的温度为60°C ；优选地，所述的湿润剂为乙醇，优选为浓度为50%的乙醇溶液；优选地，制软材后过14目筛制粒；优选地，干燥条件为5(T70°C，优选为60°C ；优选地，干燥后还包括整粒的步骤，优选的整理步骤是将干燥的颗粒过18目整粒。在一个具体的实施例中，所述的步骤c)中加入的崩解剂的量为步骤b)获得的颗粒的重量的4 8%，优选为6%;加入的润滑剂的量为步骤b)获得的颗粒的重量的0. 5 1.5%，优选为1%。本发明的第四方面涉及的用途，用于制备治疗咽炎的药物中的用途。
发明的有益效果本发明的处方更佳完善，工艺重现性好，有效成分含量稳定，其片剂服用方便，提高了患者的顺应用。由于浸膏的黏度较大，加入辅料时不宜搅拌均匀，制粒时宜结块，所以对浸膏的温度及密度进行了考察；为了缩短片剂的崩解时间，对稀释剂的配比进行了筛选，结果显示不同配比的稀释剂对崩解时间影响还是比较明显的，具体结果见表I。本发明通过对辅料的筛选，筛选出最佳的稀释剂成分、润滑剂成分、崩解剂成分，并且筛选出活性成分与上述辅料的最佳配比。其中，在60°C时密度为I. 2 I. 3g/ml的处方药材浸膏中加入浸膏质量两倍的稀释剂，其中淀粉、糊精、乳糖的质量比为3 :1:1;选用外加羧甲基淀粉钠作为崩解剂，用量为整粒后颗粒总重的6% ;选用硬脂酸镁作为润滑齐U，用量为整粒后颗粒总重的1% ;50%乙醇作为润湿剂，可以克服软材粘性大、结块的现象，使得制软材的过程方便易行。 本发明的片剂具有良好的硬度及崩解时间，改善了制剂的外观，提高了崩解速率，能够达到快速吸收的目的。本发明的银花清咽配方及其片剂能使急性咽炎大鼠呼吸困难改善、口腔分泌物减少，咽部红肿症状消失，起到改善咽炎症状的效果，对急性咽炎有较好的治疗作用。
图IA空白组大鼠咽部组织病理切片图；图IB空白组大鼠咽部腺体病理切片图；图2A模型组大鼠咽部组织病理切片图；图2B模型组大鼠咽部腺体病理切片图；图3A阳性药物组大鼠咽部组织病理切片图；图3B阳性药物组大鼠咽部腺体病理切片图；图4A银花清咽片高剂量组大鼠咽部组织病理切片图；图4B银花清咽片高剂量组大鼠咽部腺体病理切片图；图5银花清咽片中剂量组大鼠咽部病理切片图；图6银花清咽片低剂量组大鼠咽部病理切片图；图7自然恢复组大鼠咽部病理切片图。
具体实施例方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例I银花清咽片剂的制备I.材料I. I仪器DP/30单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司)；ZB_1D智能崩解仪(天大天发科技有限公司)；电热恒温干燥箱GZX-DH-50X55-B5 (上海跃进医疗器械厂)；HH/S电热恒温水浴锅(江苏沙洲医疗器械厂)；标准检验筛(浙江省上虞市纱筛厂制造)。
I. 2辅料淀粉(批号:10121501，辽宁东源药业有限公司)、糊精(批号=10112501,辽宁东源药业有限公司)、乳糖(批号8509100312，辽宁东源药业有限公司)、羧甲基淀粉纳(carboxymethylsrarch sodium, CMS-Na,批号20110309,湖州展望药业有限公司)、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone，PVPP，批号62533109T0，湖州展望药业有限公司)、低取代羟丙基纤维素(low-substituted hydroxypropylcellulso,L-HPC,批号20110215,湖州展望药业有限公司)、硬脂酸镁(批号20110301，北京凤礼精求商贸有限责任公司)。2.方法2. I银花清咽片剂浸膏的制备将银花清咽处方药材(金银花、连翘、射干、板蓝根、玄参、麦冬、桔梗、生甘草)加10 倍量水，提取2次每次2h，水提液减压浓缩至60°C时相对密度为(I. 2 I. 3)的浸膏，备用。2. 2片剂的制备取“2. I”项下的药物浸膏，加热到60°C，搅匀，在匀速搅拌下加入浸膏量两倍的稀释剂，以50%乙醇适量制软材，过14目筛制粒，在60°C条件下干燥，过18目筛整粒后用天平称颗粒的质量，加入颗粒总质量6%的羧甲基淀粉钠作为崩解剂、1%的硬脂酸镁作为润滑齐U，混匀后，用单冲压片机压片。温度低时，浸膏的黏度较大，加入辅料时不宜搅拌均匀；温度过高对浸膏中的有效成分有所破坏，综合考虑后最终选择把浸膏加热到60°C，再加入辅料。在选择干燥时间时，也是考虑到干燥速率及不破坏有效成分这两个条件后，最终选择在60°C下对药液进行干燥。2. 3稀释剂的总用量考察实验中取“2. I”项下的药物浸膏，分别加入药物浸膏量I倍、I. 5倍、2倍量的辅料进行制粒，以制软材过程的难易程度及过筛后颗粒的形状为考察指标，对稀释剂的总用量进行考察。2. 4稀释剂中淀粉、糊精、乳糖的用量配比考察 淀粉，糊精，乳糖是最常用的稀释剂辅料，各有其优缺点，常混合使用。为了得到稀释剂在本处方药材浸膏中的最佳配比，固定药物浸膏量及稀释剂总量，以稀释剂中淀粉、糊精、乳糖的九种不同用量配比，具体配比见表1-1。为考察因素，进行单因素试验，选出稀释剂中淀粉、糊精、乳糖的最佳配比。具体操作分别取备用的浓缩浸膏9份，每份200克，加热到60°C，搅伴，按表1_1，在匀速搅拌下分别加入浸膏量两倍的不同用量配比的稀释剂，以50%乙醇适量制软材，过14目筛制粒，在60°C条件下干燥，过18目筛整粒后用天平称颗粒的质量，加入颗粒质量6%的羧甲基淀粉钠作为崩解剂、1%的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后，用单冲压片机压片。取压片不同时间段的药片50片，随机抽取6片，测定崩解时间及硬度，求其平均值后计算综合指标值。2. 5崩解剂的考察取“2. I”项下的药物浸膏，加入浸膏量2倍的稀释剂，其中淀粉、糊精、乳糖的质量比为3 : I : 1，按“2. 2”项下片剂的制备方法整粒后，分别加入相同量的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮作为崩解剂，选出崩解效果最好的崩解剂。具体操作取备用的浓缩浸膏600克，加热到60°C，搅伴，在匀速搅拌下加入浸膏质量两倍的稀释剂(其中淀粉糊精乳糖的质量比为3 I I)，以50%乙醇适量制软材，过14目筛制粒，在60°C条件下干燥，过18目筛整粒后平均分成3份，分别外加相同量的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮作为崩解剂，混匀后，用单冲压片机压片，取压片不同时间段的药片50片，随机抽取6片，测定崩解时间及硬度，求其平均值后计算综合指标值。2. 6正交试验筛选崩解剂、润滑剂、润湿剂的最佳用量为了进一步确定崩解剂、润滑剂、润湿剂的用量，采用正交试验优化A (崩解剂)、B (润滑剂)、C (润湿剂)在片剂中的最佳用量。具体操作分别取备用的浓缩浸膏9份，每份200克，加热到60°C，搅伴，在匀速搅 拌下加入浸膏量两倍的稀释剂(其中淀粉糊精乳糖的质量比为3 I I)，采用不同浓度(50%、60%、75%)的乙醇适量制软材，过14目筛制粒，在60°C条件下干燥，过18目筛整粒后用天平称颗粒的质量，加入颗粒质量不同量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀后，测定休止角，然后用单冲压片机压片。取压片不同时间段的药片50片，随机抽取6片，测定崩解时间及硬度，求其平均值。计算休止角、崩解时间、硬度三个指标的综合指标值。2. 7考察指标的测定实验中选择颗粒的流动性，片剂的崩解时间、片剂的硬度三个对片剂影响较大的指标对其进行综合评价。在测定过程中固定压力和片重。2. 7. I综合指标的计算在多指标的优化试验中，有些指标欲求其最大值，而有些指标则越小越好。许多情况下，这些指标之间可能互相矛盾，所以在优化过程中需对各个指标进行综合考虑和权衡。因此，设计了一个综合指标(overalldesirability,0D),将各个指标统一综合考察，以综合指标进行直观分析和方差分析。在计算综合指标之前，需先将各指标进行规格化。对于欲达到最大化的指标，如硬度，其规格化方程为di= (Yi-Ymin)/ (Ymax-Ymin)。其中Ymax和Ymin分别为各指标可被接受的最大值和最小值。最大值的选择依据是当指标值超过最大值时，产品的质量并不能得到显著的改善，因此，当某各试验的指标值等于或超过Ymax时，将di为I。相反，当某个指标值等于或低于Ymin时，di为O。对于要进行最小化的指标，如崩解时间、休止角等，其规格化方程为di= (Ymax-Yi)/ (Ymax-Ymin)。此时，当实测指标值等于或超过设定的最大值时，di为O。当实测值等于或低于Ymin时，di为I。根据试验目的和试验结果，选定了考察指标的最大和最小值。在根据规格化方程计算出各指标的规格化值后，计算综合指标0D=(dl+d2+d3. . . dk)/k。各观察指标设定的最大值和最小值见表1_5。2. 7. 2颗粒流动性的测定将颗粒放在固定于圆形培养皿的中点上面的漏斗中，培养皿的半径为r，颗粒从漏斗中流出，直至颗粒堆积在从平皿上缘溢出为止。测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿上缘的高度h,休止角a由下式计算tan a =h/r。2. 7. 3片剂崩解时间的测定取试验各组的银花清咽片剂，每组取6片，按《中国药典》2010年版附录X II A崩解时限检查法进行测定，记录崩解时间，求平均值。2. 7. 4片剂硬度的测定取试验各组的银花清咽片剂，每组取6片，置片剂硬度仪进行测定，读出不同组片剂的硬度，取每组中6片的平均值作为该组片剂的硬度，记录数值。2. 8验证试验为了进一步验证银花清咽片剂处方及制备工艺，按最佳试验方案制备了三批银花清咽片剂样品。具体操作取“2. I”项下的药物浸膏，加入浸膏量2倍的稀释剂，其中淀粉、糊精、乳糖的质量比为3 : I 1，以50%乙醇适量制软材，过14目筛制粒，在60°C条件下干燥，过18目筛整粒后用天平称颗粒的质量，外加颗粒质量6%的羧甲基淀粉钠作为崩解剂、1%的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后，测定休止角，然后用单冲压片机压片。取压片不同时间段的药片50片，随机抽取6片，测定崩解时间及硬度，求其平均值。计算休止角、崩解时间、硬度三个指标的综合指标值。
3.结果3. I浸膏与稀释剂配比结果处方药材浸膏(60°C相对密度为I. 2 I. 3)中加入I倍量的辅料时，软材太稀且粘手，颗粒不成形；加入I. 5倍量的辅料时，软材粘筛网，颗粒呈条状；加入2倍量的辅料时，软材能达到轻捏成团，处之及散的状态且过筛容易，颗粒成形性较好，所以选择浸膏2倍量的辅料制软材。3. 2稀释剂的筛选结果通过对九组单因素试验中片剂崩解时间、硬度、及综合指标值的比较，稀释剂中淀 粉、糊精、乳糖的质量比为表1-1中1、2、4、8号实验配比时，硬度大小不符合要求；稀释剂中淀粉、糊精、乳糖的质量比为表1-1中3、5、6、9号实验配比时，片剂硬度虽然符合要求但是片剂的崩解时间长；稀释剂中淀粉、糊精、乳糖的质量比为3 I I时，片剂的硬度适中且崩解时间最短，综合指标值最大。3. 3崩解剂的筛选结果通过外加相同质量的崩解剂羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮后，羧甲基淀粉钠作为崩解剂时，崩解时间最短且硬度适中，综合指标值最大，结果见表1-2。3. 4崩解剂、润滑剂、润湿剂的筛选结果崩解剂(A)、润滑剂(B)、润湿剂(C)对片剂质量的影响大小顺序为A〉B〉C，但均无显著性差异。正交试验所得最佳试验方案为A2B2C3,即崩解剂羧甲基淀粉钠为整粒后颗粒质量的6%，润滑剂硬脂酸镁为整粒后颗粒质量的1%，润湿剂选择50%乙醇时可以克服软材粘性大，结块的现象，使得制软材的过程方便易行，结果见表1-3及表1-4。3. 5验证试验结果验证试验结果显示制备的三批银花清咽片剂，颗粒的休止角、片剂的崩解时间、硬度及综合指标值趋近一致，说明所得试验结果重现性好，制备工艺稳定，结果令人满意，说明处方优化成功，结果见表1-6。表1_1稀释剂筛选结果
权利要求
1.一种银花清咽的中药组合物，其包含金银花、连翘、射干、板蓝根、玄參、麦冬、桔梗、生甘草； 优选地，该中药组合物中金银花、连翘、射干、板蓝根、玄參、麦冬、桔梗、生甘草的重量比为2 4 2 4 Γ3 Γ3 Γ3 I 3 O. 8 I. 5 O. 5 I. 5，优选为3:3:2:2:2:2: I. 2:1; 优选地，该中药组合物中还含有药学上可接受的辅料； 优选地，所述的药学上可接受的辅料为稀释剂、润滑剂和/或崩解剂； 优选地，该中药组合物的剂型为颗粒剂、片剂或丸剤，优选为片剂。
2.一种银花清咽片剂，其包含药物浸膏，以及药学可接受的稀释剂、润滑剤、崩解剂，其中 所述的药物浸膏为金银花浸膏、连翘浸膏、射干浸膏、板蓝根浸膏、玄參浸膏、麦冬浸膏、桔梗浸膏、生甘草浸膏的混合物，或者是将金银花、连翘、射干、板蓝根、玄參、麦冬、桔梗、生甘草混和后制得的浸膏，优选为水提取浸膏，更优选为60°C时密度为I. 2^1. 3g/ml的浸膏， 优选地，所述的稀释剂为淀粉、糊精、乳糖的混合物， 优选地，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮，优选为羧甲基淀粉纳， 优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
3.权利要求2的片剂，其特征在于以下a)至c)中的一项或多项特征 a)所述的药物浸膏与稀释剂的重量比为O.fl.2 I. 5 2. 5，优选为I : 2; b)所述的药物浸膏中金银花、连翘、射干、板蓝根、玄參、麦冬、桔梗、生甘草的重量比为2 4 2 4 Γ3 Γ3 Γ3 Γ3 0.8 I. 5 O. 5 I. 5，优选为3:3:2:2:2:2: I. 2:1; c)所述的稀释剂中淀粉、糊精、乳糖的重量比为2 4 Γ3 Γ3,优选为3 : I : I。
4.权利要求2的片剂，其中所述的药物浸膏与稀释剂的重量比为0.8 1.2 1.5 2.5，优选为I : 2; 所述的药物浸膏中金银花、连翘、射干、板蓝根、玄參、麦冬、桔梗、生甘草的重量比为3:3:2:2:2:2: I. 2:1; 所述的稀释剂中淀粉、糊精、乳糖的重量比为3 : I : I。
5.权利要求I的中药组合物或权利要求2至4任ー项的片剂，其给药途径为ロ服，优选含服或吞服。
6.一种权利要求2的片剂的制备方法，包括以下步骤 a)提取将金银花、连翘、射干、板蓝根、玄參、麦冬、桔梗、生甘草加水提取，获得水提液，浓缩后获得浸膏； b)制备颗粒将步骤a)获得的浸膏加热后，加入稀释剂，搅拌均匀，用适量合适的湿润剂制软材，过筛制粒，干燥后获得颗粒； c)制备片剂在步骤b)获得的颗粒中加入适量崩解剂、润滑剤，混匀后压片。
7.权利要求6的制备方法，所述的步骤a)中 加入水的量为药材重量的『12倍，优选为10倍；优选地，提取次数为f 4次，优选提取2次； 优选地，提取时间为广4小时,优选2小时； 优选地，浓缩方式为减压浓缩。
8.权利要求6的制备方法，所述的步骤b)中 浸膏加热的温度为60°C ； 优选地，所述的湿润剂为こ醇，优选为浓度为50%的こ醇溶液； 优选地，制软材后过14目筛制粒； 优选地，干燥条件为5(T70°C，优选为60°C ； 优选地，干燥后还包括整粒的步骤，优选的整理步骤是将干燥的颗粒过18目整粒。
9.权利要求6的制备方法，所述的步骤c)中 加入的崩解剂的量为步骤b)获得的颗粒的重量的4 8%，优选为6%;加入的润滑剂的量为步骤b)获得的颗粒的重量的O. 5 1.5%，优选为1%。
10.权利要求I的中药组合物或权利要求2至4任ー项的片剂的用途，用于制备治疗咽炎的药物的用途，优选地，所述的咽炎为急性咽炎。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种银花清咽方及其片剂制备方法。该银花清咽片剂，其包含药物浸膏，以及药学可接受的稀释剂、润滑剂、崩解剂。本发明制备的银花清咽片剂对急性咽炎有较好的治疗作用。
文档编号A61K9/20GK102657778SQ20121015221
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月15日 优先权日2012年5月15日
发明者徐风华, 王欢欢, 郝爱真 申请人:中国人民解放军总医院