Krgd肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1,4-二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了通式1的(R代表Lys-Arg-Gly-Asp-Val，Lys-Arg-Gly-Asp-Phe和Lys-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD肽的三种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表OH)，公开了它们的制备方法，还公开了它们的体外抗血小板聚集作用，进一步公开了它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本发明的通式1的(R代表Lys-Arg-Gly-Asp-Val，Lys-Arg-Gly-Asp-Phe和Lys-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与RGD肽的三种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。
【专利说明】KRGD肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1 ’ 4- 二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及通式I 代表的(R 代表 Lys-Arg-Gly-Asp-Val, Lys-Arg-Gly-Asp-Phe和Lys-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢吡嗪_1，4_ 二酮与RGD肽的三种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表0H)，涉及它们的制备方法，还涉及它们的体外抗血小板聚集作用，进一步涉及它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本发明的通式I的(R代表 Lys-Arg-Gly-Asp-Val, Lys-Arg-Gly-Asp-Phe 和 Lys-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氢批嗪-1，4-二酮与R⑶肽的三种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表0H)具有良好的抗血
栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。本发明属于生物医药领域。
[0002]
【权利要求】
1.通式I代表的四种化合物，式中R为0H，Lys-Arg-Gly-Asp-Val，Lys-Arg-Gly-Asp-Phe 或 Lys-Arg-Gly-Asp-Ser0
2.制备权利要求1的通式I的化合物的方法，该方法包括:(1)制备3S-1,2, 3,4-四氧-β -咔琳_3_竣酸；(2)制备3S-1,2, 3,4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯；(3)将3S-1,2,3,4-四氧-β _咔琳_3_竣酸甲酷与Boc-Asp (OBzl)偶联，制得3S-N-[Boc-Asp (OBzl) ]-1, 2, 3,4-四氢-β -咔啉 _3_ 羧酸甲酯；(4)从3S-N- [Boc-Asp (OBzl) ] -1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯脱 Boc 制得的3S-N-[Asp (OBzl) ] -1, 2, 3,4-四氧-β -昨琳-3-竣酸甲酷盐酸盐制备(3S, 12aS) -3-节氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4_b]吲哚-1，4-二酮；(5)(35，12&5)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12&-六氢吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4 -二酮在四氢呋喃及甲醇中在钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚_1，4_ 二酮-3-乙酸；(6)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酸和 Tos.(Boc) -Lys-OBzl 偶联得到(3S, 12aS) -2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-OBzl ;(7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢批嗪并[1，，2，:1,6]批啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酰-Lys (Boc) -OBzI在四氢呋喃及甲醇中钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Lys (Boc)；(8)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酸-Lys (Boc)和 HCl.Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl, HCl.Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-OBzl 或 HCl.Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl 偶联制备(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzI)-Val-OBzI, (3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]卩引哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl ；(9)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酰-Lys (Boc) -Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl，(3S, 12aS) -2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]批P定并[3,4-b] 口引哚-1,4-二酮-3-乙酸-Lys (Boc)-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (BzD-OBzl 脱保护得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙酰-Lys-Arg-Gly-Asp-Val, (3S，12aS)_2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰 Lys-Arg-Gly-Asp-Phe 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4-二酮-3-乙酉先-Lys-Arg-Gly-Asp-Ser0
3.通式I 代表的化合物，式中 R 为 Lys-Arg-Gly-Asp-Val，Lys-Arg-Gly-Asp-Phe 或Lys-Arg-Gly-Asp-Ser,在水溶液中的纳米粒径。
4.通式I 代表的化合物，式中 R 为 0H，Lys-Arg-Gly-Asp-Val, Lys-Arg-Gly-Asp-Phe或Lys-Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血小板聚集活性。
5.通式I 代表的化合物，式中 R 为 0H，Lys-Arg-Gly-Asp-Val, Lys-Arg-Gly-Asp-Phe或Lys-Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血栓活性。
6.权利要求1 的化合物，式中 R 为 0H，Lys-Arg-Gly-Asp-Val, Lys-Arg-Gly-Asp-Phe或Lys-Arg-Gly-Asp-Ser ，在制备抗血栓药物中的用途。
【文档编号】A61K31/4985GK103450336SQ201210173582
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年5月29日 优先权日:2012年5月29日
【发明者】赵明, 彭师奇, 王玉记, 吴建辉, 韩爽 申请人:首都医科大学