专利名称：作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化和甲氧基化的环戊二烯并[d]嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(例如，AKT和相关激酶)的抑制剂，包含该抑制剂的药物组合物，和制备该抑制剂的方法。该抑制剂可有效用于例如治疗哺乳动物的过度增生性疾病例如癌症和炎症。现有技术的说明蛋白激酶(PK)是通过转移ATP上的末端(Y)磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上羟基的磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和増殖，即细胞周期的几乎所有方面均取决于PK活性(Hardie1G.和Hanks, S. (1995)TheProtein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。此外，PK活性异常与许多病症有夫，范围从相对无生命危险的疾病例如牛皮癣至极其致命的疾病例如恶性胶质瘤(脑癌)。蛋白激酶是治疗调节的重要革巴向类别(Cohen, P. (2002)Nature Rev. DrugDiscoveryl:309)。显著的是，非典型性蛋白磷酸化和/或表达常常报道为癌症中的异常细胞増殖、转移病变和细胞存活的成因之一。多种激酶(包括Akt、VEGF、ILK、R0CK、p70S6K、Bcl、PKA、PKC、Raf、Src, PDKl、ErbB2、MEK、IKK、Cdk, EGFR、BAD、CHK1、CHK2 和 GSK3 等)的异常调节
和/或表达，特别与癌症有关。蛋白激酶包括两种类型蛋白酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。蛋白激酶B/Akt酶是ー组在多种人肿瘤中过表达的丝氨酸/苏氨酸激酶。PI3K脂质产物的一个最好表征的靶点是57KD丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt，在信号转导途径中的PI3K的下游(Hemmings, B. A. (1997) Science275:628 ；Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183) oAkt 是急剧转化逆转录病毒AKT8的人类原癌基因v-akt的同系物。由于其与激酶A和C的高序列同源性，Akt也被称为蛋白激酶B(PKB)，并且与A和C(RAC)有夫。已经知道Akt存在三种同エ型，即AktU Akt2和Akt3，其显示出整个同源性的80%(Staal, S. P. (1987) Proc. Natl.Acad. Sci. 84:5034 ;Nakatani, K. (1999)Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906 ；Li 等人，(2002)Current Topics in Med. Chem. 2:939-971 ；W0 2005/113762) oAkt 同エ型共享由N-末端的普列克底物蛋白(pleckstrin)同源区域、激酶催化区域和C末端的短调节区组成的共同区域结构。此外，Akt2和Akt3显示出剪接变体。一旦通过PtdInd (3，4，5) P3对细胞膜进行补充，Akt分别在T308、T309和Τ305处被I3DKl磷酸化(活化)为异构型Aktl (ΡΚΒ α )、Akt2(PKB0)和Akt3(PKBy)，以及分别在S473、S474和S472处被磷酸化(活化)为同エ型AktU Akt2和Akt3。通过至今未知的激酶(推定地命名为PDK2)发生这种磷酸化，不过已经显示 PDKl (Balendran，A.，(1999)Curr. Biol. 9:393),自身磷酸化作用(Toker, A. (2000)J. Biol. Chem. 275:8271)和整联蛋白-连接的激酶(ILK) (Delcommenne1M. (1998)Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211)和这种过程有夫。Akt活化需要其在C端疏水性基序中的残基 Ser 473 上的磷酸化(Brodbeck 等人，(1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136 ； Coffer ^人，(1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481 ;Alessi 等人，(1997) Curr. Biol. 7:261-269)。尽管Akt的单磷酸化可以活化激酶，但双(磷酸化)是最大激酶活性所需要的。认为Akt通过抑制细胞凋亡以及增加血管生成和増殖来实现 对癌症的作用(Toker 等人，(2006) Cancer Res. 66 (8) : 3963-3966)。Akt 在许多人类癌症类型过表达，其包括，但不限于，结肠癌(Zinda等人,(2001) Clin. Cancer Res. 7:2475)、卵巢癌(Cheng 等人，(1992)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267)、脑癌(Haas Kogan 等人，(1998)Curr· Biol. 8:1195)、肺癌(Brognard 等人，(2001) Cancer Res. 61:3986)、膜腺癌(Bellacosa 等人，(1995) Int. J. Cancer 64:280-285 ;Cheng 等人，(1996) Proc. Natl.Acad. Sci. 93:3636-3641)、前列腺癌(Graff 等人，(2000) J. Biol. Chem. 275:24500)和胃癌(Staal 等人，(1987)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037)。对于靶向的小分子抑制剂治疗，已经探究了雷帕霉素(mTOR)路径的PI3K/Akt/ 哺乳动物革巴点(Georgakis, G.和 Younes, A. (2006) Expert Rev. AnticancerTher. 6(1) :131-140 ;Granville 等人，(2006) Cl in. Cancer Res. 12(3) :679-689) 抑制PI3K/Akt信号可以诱导细胞凋亡，并且可以抑制具有Akt水平増加的肿瘤细胞的生长(Kim等人，(2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6 (12) : 1250-1258 ;Luo 等人，(2005)Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986)。靶向异常调节途径并最终导致疾病的激酶抑制剂的开发，对于医学和药学团体，具有巨大的伦理和商业利益。抑制下列的化合物可以是有价值的抗癌剂=(I)Akt对细胞膜的补充，⑵被TOKl或TOK2活化，(3)底物磷酸化，或(4) Akt的下游靶点之一，其既可以作为单独疗法，也可以与其它可接受方法结合使用。美国专利申请2005/0130954尤其公开了作为AKT抑制剂的多种化合物。据称这些化合物可用于治疗过度增生性疾病(hyperproliferative disease),例如癌症。发明概述本发明提供了抑制AKT蛋白激酶的新的化合物。本发明的化合物具有作为疾病和病症的治疗剂的用途，该疾病和病症可以通过抑制AKT蛋白激酶来得到治疗。更具体地说，本发明包括具有通式I的化合物，和其互变异构体、拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、溶剂合物、代谢产物、盐和可药用前药，
权利要求
1.式I的化合物及其互变异构体、拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、溶剂合物、代谢产物和盐
2.式I的化合物及其互变异构体、拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、溶剂合物、代谢产物和盐，
3.权利要求I所定义的和实施例1-324中所命名的式I化合物。
4.药物组合物，其包含权利要求I或权利要求2所要求的化合物。
5.权利要求I或权利要求2所要求的化合物，其用作治疗AKT蛋白激酶所介导病症中的药物。
6.权利要求I或权利要求2所要求的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗。
7.用于治疗AKT蛋白激酶介导的病症的试剂盒，其中所述试剂盒包含 a)第一药物组合物，其包含权利要求I或权利要求2所要求的化合物；和 b)任选的使用说明书。
8.制备权利要求I或权利要求2所要求的化合物的方法，所述方法包括 具有下式的化合物
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物，包括其拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、溶剂合物和可药用盐。本发明还提供了使用本发明化合物作为AKT蛋白激酶抑制剂和用于治疗过度增生性疾病例如癌症的方法。
文档编号A61P17/00GK102816124SQ20121018412
公开日2012年12月12日 申请日期2007年7月5日 优先权日2006年7月6日
发明者伊恩.S.米切尔, 詹姆斯.F.布莱克, 徐睿, 尼古拉斯.C.卡兰, 校登明, 基思.L.斯潘塞, 约瑟夫.R.本克西克, 梁军, 布赖恩.萨费纳, 张碧荣, 克里斯琴.沙博特, 斯蒂文.多, 伊莱.M.华莱士, 安娜.L.班卡, 斯蒂芬.T.施拉克特 申请人:阵列生物制药公司, 健泰科生物技术公司