专利名称：愈风宁心包衣滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种治疗中风梗死和预防老年性痴呆症的心血管病专用药物愈风宁心包衣滴丸及其制备方法。
背景技术：
多年来许多从事医药卫生事业的科技工作者都在致カ于探索、研究治疗高血压、心脑血管病的新药，因为当前心脑血管疾病的发病率、死亡率都在逐年上升，而许多患者是由于长期高血压而并发的，世界卫生组织已把心脑血管病视为“世界公共卫生的头号敌人，，。近十年来，心脑血管疾病已成为我国第二大死亡原因，而高血压就是导致心脑血管疾病的诱因之一，据抽样调查推算，全国约有高血压病人3000万，临界高血压2000万人，共约5000万人，这种状况已引起医学界的高度重视。故寻找研究防治高血压病的新制剂是当务之急。目前国内以中药葛根为原料用于治疗高血压、及改善高血压引起的头痛，头晕，失目民、项颈强痛、记忆减退、突发性耳聋等症的制剂，如愈风宁心片、愈风宁心ロ服液、葛根素注射液均已有厂家生产；愈风宁心片比葛根素注射剂扩大了治疗范围而且使用也比注射剂方便。1974年11月27日-28日，在北京召开了以中药葛根为原料制成的葛根片(愈风宁心片)的鉴定会并推广生产应用。该片剂已被收载于1995年版中华人民共和国药典一部第63。页。但由于片剂的崩解速度和吸收速度都不如滴丸剂快。葛根为豆科植物野葛(Pueraria Lobota ( willd ) oHwi )或甘葛藤(习称粉葛，Paeraria thomeonii Beuth )的干燥根。为常用祛风解表药。《伤寒论》葛根汤中以蓄根为主药治疗太阳阳明合病之项背几几等证候群，故曾记载葛根汤可以治疗“项背强几几，无汗恶风”。《金匿要略》以本方治疗“太阳病，发热无汗，反恶寒”的“刚痉”。这里的‘痉”，《千金方》云为“项强急，ロロ禁，背反強”。说明葛根汤解肌发汗，缓解痉挛治疗项背强急，确乎源远流长。中国医学科学院药物研究所经过二十多年的研究证明葛根素是中药葛根的主要有效成分，葛根こ醇浸膏的药理作用与葛根素相似，能改善微循环，増加脑和冠状动脉血流量，改善缺血心肌的代谢等。近年来用葛根こ醇浸膏片对高血压(头痛、项强)症状，心纹痛及突发性耳聋进行治疗均有显著疗效。另外对心血管的作用，对记忆的改善、对视网膜动脉阻塞的治疗以及对白血病细胞及黑色素瘤细胞的影响等方面的研究都有很大的进展。葛根中黄酮类成分含量较高，为10 14 % ;含多种黄酮类成分，主要活性成分为大豆素(daidzein)、大豆式(daidzin)、葛根素(puerarin)、葛根素-7-木糖式(puerarin-7-xyloside)等。药理研究证明，葛根こ醇浸膏能增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量，对脑血管有一定魄扩张作用。こ醇浸膏、黄豆式元、葛根素均对垂体后叮素引起的急性心肌缺血有保护作用。
中国发明专利申请(申请号03135459. 9申请日2003-07-22 )公开了愈风宁心微丸的制备方法，该方法取葛根约1/6粉碎成细粉，其余葛根加80% 90%こ醇回流提取三次，第一次4小时，第二、三次各3小时，滤过，合并滤液，回收こ醇，减压浓缩至相对密度为1.40(50°C )的清膏，加入葛根细粉混匀，干燥，粉碎，过筛，加入糊精、微晶纤维素等辅料，混勻，以稀こ醇或水为润湿剂，泛制成I. O I. 25mm的微丸，干燥，过筛，包薄膜衣，即得5分钟内溶散的愈风宁心微丸。
中国发明专利申请(申请号200510114568. 7申请日2005-10-25 )公开了愈风宁心软胶囊及其制备，该软胶囊是由葛根1250g和软胶囊囊壳制成，软胶囊囊壳由明胶416g、纯化水416g、甘油145. 6g、聚こニ醇400 20. 8g、棕氧化铁O. 832g、轻苯こ酯O. 832g、羟苯丙酯O. 832g制成的。中国发明专利申请(申请号97116848. 2申请日1997-09-01 )公开了愈风宁心片药剂的制备方法，其包括粉碎葛根药材，取其粗粉，加入占药材重量8 20倍的20 60%的こ醇溶剂，搅拌下使混合物升温至20 70°C，并继续搅拌O. 5 3小时，固液分离，浓缩除去溶剂，干燥，压制成片剂。另外，化学与生物工程，Chemistry & Bioengineering ,编辑部邮箱，2009年08期公开了愈风宁心滴丸的最优制备エ艺为基质为PEG4000、基质与药物的配比为2.0 I、滴制温度为90°C，在此条件下制备滴丸的质量符合药典要求。此エ艺简单、可行、稳定性好。具体方法为将基质加热熔融后，按比例加入药粉(过120目筛)，混匀，以液体石蜡为冷却剤，在一定温度下滴制成丸，滤除滴丸表面残留的冷却剤，即得样品。该方法以葛根浸膏粉ー份与PEG4000 ニ份混合均匀，熔融后滴制而成。在生产过程当中流动性不是很好，分装不易，且由于南方潮湿的梅雨季节及炙热的盛夏，在贮运过程中，愈风宁心滴丸会有一定程度的吸潮，从而出现粘连或结块现象。中国发明专利(申请号200910059529. X申请日2009-06-08)公开了ー种葛根素包衣缓释滴丸及其制备方法，它是由葛根素速释滴丸丸芯，通过缓释包衣制备而成，其中，所述的葛根素速释滴丸丸芯是由PEG6000为基质制备而成，其中葛根素与PEG6000的重量配比为PEG6000 :葛根素10 : I 3 : I。本发明还提供了该缓释滴丸的制备方法。本发明将葛根素制成包衣缓释滴丸，既显著増加其溶出，解决其难溶性问题，提高其ロ服生物利用度，同时通过包衣控制其释放，达到缓释的目的。该专利明确排除了 PEG4000作为水溶性载体的选择，而在正如文献化学与生物工程，Chemistry & Bioengineering ,编辑部邮箱，2009年08期公开的采用基质PEG4000，在エ艺和稳定性的要求上要优于PEG6000。
发明内容
为了提高生产效率和保证产品的质量，本发明的目的是提供一种愈风宁心包衣滴丸，该愈风宁心包衣滴丸提高生产效率和保证产品的质量。本发明的另外ー个目的是提供ー种上述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法。为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案
愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成
O滴丸丸芯的处方
葛根提取物I重量份聚こニ醇4000I. 5 5重量份；
上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70% ;每克干粉含葛根素不应低于400mg ；
2)薄膜包衣液处方
胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为159Γ30% ；
包衣后滴丸丸芯的增重为2. 09Γ4. 5%。作为优选，上述的滴丸丸芯的处方如下
葛根提取物I重量份
聚こニ醇4000I. 5 2. 5重量份。作为最优选，上述的滴丸丸芯的处方如下
葛根提取物I重量份
聚こニ醇40002重量份。作为优选，上述的胃溶型薄膜包衣预混剂选用欧巴代II。为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案
一种制备所述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法，该方法包括以下的步骤
O葛根提取物的制备
取葛根，粉碎成粗粉，用8(Γ90%重量百分比浓度的こ醇加热回流三次，第一次Γ5小吋，第二、三次各2 4小吋，こ醇用量是第一次为药材的3飞倍体积，第二次用3飞倍体积，第三次用2 4倍体积，滤过，合并滤液，回收こ醇，减压浓缩，喷雾干燥；
2)滴丸的制备
将聚こニ醇4000加热至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10°C 20°C冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剤，整丸即得；
3)薄膜包衣
①包衣液制备
称取一定量纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将胃溶型薄膜包衣预混剂加入，カロ完后速度稍减，继续搅拌3(T60min ；
②包衣操作方法
将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅·，将主机转速调至40(T600rpm，开启鼓风，加热，丸芯温度达到32 ±2 °C，调节锅转速至90(Tl000rpm，开启蠕动泵2. 5^2. 8rpm及压缩空气O. 2^0. 4kg/cm2，喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重2. 09Γ4. 5%，停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。本发明由于采用了上述的技术方案，解决了在生产过程当中流动性不是很好，分装不易，且由于南方潮湿的梅雨季节及炙热的盛夏，在贮运过程中，愈风宁心滴丸会有一定程度的吸潮，从而出现粘连或结块现象的技术问题，所生产的愈风宁心包衣滴丸提高生产效率和保证产品的质量。
具体实施方式
实施例I
愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成
O滴丸丸芯的处方
葛根提取物 I. O重量份 聚こニ醇40002. O重量份；
上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70% ;每克干粉含葛根素不应低于400mg ； 2)薄膜包衣液处方
胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代II)的水溶液，重量百分比浓度为20% ；
包衣后滴丸丸芯的增重为3. 0%。上述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法包括以下的步骤
O葛根提取物的制备
取葛根417g，粉碎成粗粉，用8(Γ90%重量百分比浓度的こ醇加热回流三次，第一次4小时，第二、三次各3小吋，こ醇用量是第一次为药材的4倍体积，第二次用4倍体积，第三次用3倍体积，滤过，合并滤液，回收こ醇，减压浓缩，喷雾干燥；
2)滴丸的制备
将聚こニ醇4000加热至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10°C 20°C冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剤，整丸即得；
3)薄膜包衣
①包衣液制备
称取160ml纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将40g胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代II )加入，加完后速度稍減，继续搅拌45min ；
②包衣操作方法
将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至500rpm，开启鼓风，カロ热，丸芯温度达到32 ±2°C，调节锅转速至90(Tl000rpm，开启蠕动泵2. 5 2. 8rpm及压缩空气O. 2^0. 4kg/cm2，喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重3. 0%，停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。实施例2
愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成
O滴丸丸芯的处方
葛根提取物 I. O重量份 聚こニ醇40004. O重量份；
上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70% ;每克干粉含葛根素不应低于400mg ；
2)薄膜包衣液处方
胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为20% ；
包衣后滴丸丸芯的增重为2. 0%。上述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法包括以下的步骤
O葛根提取物的制备取葛根417g，粉碎成粗粉，用8(Γ90%重量百分比浓度的こ醇加热回流三次，第一次4小时，第二、三次各3小吋，こ醇用量是第一次为药材的4倍体积，第二次用4倍体积，第三次用3倍体积，滤过，合并滤液，回收こ醇，减压浓缩，喷雾干燥；
2)滴丸的制备
将聚こニ醇4000加热至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10°C 20°C冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剤，整丸即得；
3)薄膜包衣
①包衣液制备
称取160ml纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将40g胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代II)加入，加完后速度稍减，继续搅拌45min ；
②包衣操作方法
将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至500rpm，开启鼓风，カロ热，丸芯温度达到32±2°C，调节锅转速至90(Tl000rpm，开启蠕动泵2. 5 2. 8rpm及压缩空气O. 2^0. 4kg/cm2，喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重2. 0%，停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。实施例3
愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成
O滴丸丸芯的处方
葛根提取物 I. O重量份 聚こニ醇40003. O重量份；
上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70% ;每克干粉含葛根素不应低于400mg ；
2)薄膜包衣液处方
胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为20% ；
包衣后滴丸丸芯的增重为4. 0%。 上述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法包括以下的步骤
O葛根提取物的制备
取葛根417g，粉碎成粗粉，用8(Γ90%重量百分比浓度的こ醇加热回流三次，第一次4小时，第二、三次各3小吋，こ醇用量是第一次为药材的4倍体积，第二次用4倍体积，第三次用3倍体积，滤过，合并滤液，回收こ醇，减压浓缩，喷雾干燥；
2)滴丸的制备
将聚こニ醇4000加热至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10°C 20°C冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剤，整丸即得；
3)薄膜包衣
①包衣液制备
称取160ml纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将40g胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代II)加入，加完后速度稍减，继续搅拌45min ；
②包衣操作方法
将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至500rpm,开启鼓风,カロ热，丸芯温度达到32±2°C，调节锅转速至90(Tl000rpm，开启蠕动泵2. 5 2. 8rpm及压缩空气O. 2^0. 4kg/cm2，喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重4. 0%，停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。试验例I滴丸制备エ艺条件的选择
I.载体的选择聚乙ニ醇(PEG)为药典收载的制药辅料,几乎无味、无嗅、无毒,安全性高，且价格较低，是目前滴丸剂最广泛使用的辅料，因此我们选择了聚こニ醇为愈风宁心滴丸剂的载体。为使服用量尽可能減少，应尽量提高滴丸中有效成份的含量，减少载体的用量，为此我们研究了药物与载体重量比为1:1、1:1.5、1:2、1:3等的成丸情况，发现当药物和载体的重量比小于1:2时，在各种冷却剂中均长时间不能凝固；药物和载体的比越大，则滴制越容易，成丸情况越好，但为了保证最少的服用量，我们把载体和药物的重量比定为I :2。我们研究了各种聚こニ醇按不同重量配比的成丸情況，结果见表I。表I
权利要求
1.愈风宁心包衣滴丸，其特征在于该滴丸由以下的组分构成 1)滴丸丸芯的处方 葛根提取物I重量份 聚乙二醇4000I. 5飞重量份； 上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70% ;每克干粉含葛根素不应低于400mg ； 2)薄膜包衣液处方 胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为159^30% ； 包衣后滴丸丸芯的增重为2. 09T4. 5%。
2.根据权利要求I所述的愈风宁心包衣滴丸，其特征在于滴丸丸芯的处方如下 葛根提取物I重量份 聚乙二醇4000I. 5 2. 5重量份。
3.根据权利要求I所述的愈风宁心包衣滴丸，其特征在于滴丸丸芯的处方如下 葛根提取物I重量份 聚乙二醇40002重量份。
4.根据权利要求广3任意一项权利要求所述的愈风宁心包衣滴丸，其特征在于胃溶型薄膜包衣预混剂选用欧巴代II。
5.一种制备权利要求1 3任意一项权利要求所述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法,其特征在于该方法包括以下的步骤 1)葛根提取物的制备 取葛根，粉碎成粗粉，用8(T90%重量百分比浓度的乙醇加热回流三次，第一次:T5小时，第二、三次各2 4小时，乙醇用量是第一次为药材的3飞倍体积，第二次用3飞倍体积，第三次用2 4倍体积，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩，喷雾干燥； 2)滴丸的制备 将聚乙二醇4000加热至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10°C 20°C冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剂，整丸即得； 3)薄膜包衣 ①包衣液制备 称取一定量纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将胃溶型薄膜包衣预混剂加入，加完后速度稍减，继续搅拌3(T60min ； ②包衣操作方法 将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至40(T600rpm，开启鼓风，加热，丸芯温度达到32±2°C，调节锅转速至90(Tl000rpm，开启蠕动泵2. 5 2. 8rpm及压缩空气0. 2^0. 4kg/cm2,喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重2. 09T4. 5%,停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。
全文摘要
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种治疗中风梗死和预防老年性痴呆症的心血管病专用药物愈风宁心包衣滴丸及其制备方法。愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成1)滴丸丸芯的处方葛根提取物1重量份；聚乙二醇40001.5~5重量份；上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70%；每克干粉含葛根素不应低于400mg；2)薄膜包衣液处方胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为15%~30%；包衣后滴丸丸芯的增重为2.0%~4.5%。本发明解决了在生产过程当中流动性不是很好，分装不易，以及出现粘连或结块现象的技术问题，所生产的愈风宁心包衣滴丸提高生产效率和保证产品的质量。
文档编号A61P9/10GK102697846SQ20121019177
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月12日 优先权日2012年6月12日
发明者何新华, 施存元, 殷之武, 蒋晓萌, 赵春全, 黄金龙 申请人:浙江尖峰药业有限公司