专利名称：：含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物剂型例如包含阿片类(opioid)镇痛剂的抗篡改(tamperresistant)剂型以及其制备方法、用途和治疗方法。
背景技术：
：药品有时是滥用的对象。例如，与ロ服施用相同剂量相比，当胃肠外施用时特定剂量的阿片类激动剂的效力可以更強。一些制剂可以被篡改以使其中包含的阿片类激动剂用于违法用途。控释阿片类激动剂制剂有时被药物滥用者压碎，或采用溶剂(例如こ醇)进行提取以提供其中包含的阿片类物质用于在ロ服或胃肠外施用时快立即释放放。控释阿片类激动剂剂型可在暴露于こ醇时释放部分阿片类物质，如果患者无视使用说明书并同时使用こ醇和所述剂型，则还会导致患者以快于所预期的速度获得剂量。本领域仍需要当与醇相接触时不显著改变阿片类物质释放特性和/或具有抗压碎性的包含阿片类激动剂的ロ服药物剂型。
发明内容本发明某些实施方案的ー个目的是提供抗篡改的包含活性剂如阿片类镇痛剂的ロ服延长释放剂型。本发明某些实施方案的ー个目的是提供抗压碎的包含活性剂如阿片类镇痛剂的ロ服延长释放剂型。本发明某些实施方案的ー个目的是提供包含活性剂如阿片类镇痛剂的ロ服延长释放剂型，当与醇同时使用或与醇相接触时，所述剂型是抗醇提取的和抗剂量倾卸(dosedumping)的。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的參比片剂或參比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与分别利用被压扁和未被压扁的參比片剂或者被压扁和未被压扁的參比多颗粒并且采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中所测量的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剤，并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷。根据某些这样的实施方案，所述活性剂是盐酸羟考酮，所述组合物包含超过约5wt%的盐酸羟考酮。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)至少ー种活性剤，(2)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(3)分子量小于1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷。在某些实施方案中，本发明涉及固体ロ服延长释放药物剂型的制备方法，其至少包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂；以及(c)熟化(热处理,curing)所述延长释放基质制剂,其至少包括以下的熟化步骤使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧こ烷软化温度的温度下至少约I分钟的一段时间。在某些实施方案中，本发明涉及固体ロ服延长释放药物剂型的制备方法，其至少包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂；以及(c)熟化所述延长释放基质制剂，其至少至少包括其中所述聚环氧こ烷至少部分熔化的熟化步骤。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的参比片剂或参比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，其中所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及被压扁的参比片剂或被压扁的参比多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剂。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或被压扁的多颗粒所提供的体外溶出速率与分别利用被压扁和未被压扁的参比片剂或者被压扁和未被压扁的参比多颗粒并且采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中所测量的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%或0%乙醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的参比多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剂。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂，并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)IOmg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约85wt%的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)15mg或20mg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)40mg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约65丨％的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)60mg或80mg盐酸轻考酮，并且其中所述组合物包含至少约6(^丨％的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)8mg盐酸氢吗啡酮，并且其中所述组合物包含至少约94wt%的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)12mg盐酸氢吗啡酮，并且其中所述组合物包含至少约92丨％的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)32mg盐酸氢吗啡酮，并且其中所述组合物包含至少约9(^丨％的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂，(2)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(3)近似分子量小于1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)分子量至少800，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂；并且其中所述组合物包含至少约8(^丨％的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)至少一种活性剂；并且其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其开裂力(crackingforce)至少为约IlON0在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)至少一种活性剂；并且其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其“开裂时刺入深度距离(penetrationdepthtocrackdistance)，，至少为约LOmm0在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，其中将含有阿片类镇痛剂的本发明剂型施用给有此需求的患者用于治疗疼痛。在某些实施方案中，本发明涉及含有阿片类镇痛剂的本发明剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。在某些实施方案中，本发明涉及近似分子量至少1，000,000(基于流变学测量)的高分子量聚环氧乙烷作为基质形成材料在制备含有选自阿片类物质之活性剂的固体延长释放口服剂型以用于抗醇提取赋予所述固体延长释放口服剂型抗醇提取性的用途。在某些实施方案中，本发明涉及固体口服延长释放药物剂型的制备方法，其至少包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)至少一种活性剂；(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂；以及(c)熟化所述延长释放基质制剂，其至少包括以下的熟化步骤使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少5分钟的一段时间。根据本发明的某些实施方案，所述固体延长释放药物剂型用作栓剂。本发明还涉及以下方面I.一种固体口服延长释放药物剂型的制备方法，其至少包括下述步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少一种聚环氧乙烷；以及(2)至少一种活性剂；(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂；以及(C)熟化所述延长释放基质制剂，其至少包括以下的熟化步骤使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少约I分钟的一段时间。2.项目I的方法，其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少约5分钟的一段时间。3.项目I的方法，其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧乙烷软化温度的温度下至少约15分钟的一段时间。4.项目1、2或3的方法，其中在步骤b)中使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂。5.项目4的方法，其中在步骤b)中通过将所述组合物直接压制而使其成型。6.项目I至5中任一项的方法，其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂处于以下温度至少约60°C或至少约62°C，优选至少约68°C、至少约70°C、至少约72°C或至少约75。。。7.项目6的方法，其中使所述延长释放基质制剂处于以下温度约62°C至约90°C、约65°C至约90°C或约68°C至约90°C。8.项目6的方法，其中所述延长释放基质制剂处于至少约62°C或至少约68°C的温度下约I分钟至约5小时或约5分钟至约3小时的一段时间。9.项目6的方法，其中所述延长释放基质制剂处于至少约62°C或至少约68°C的温度下至少约15分钟的一段时间。10.项目6的方法，其中使所述剂型处于至少约60°C或至少约62°C，优选至少约68°C、至少约70°C、至少约72°C或至少约75°C或从约62°C至约85°C的温度下至少约15分钟、至少约30分钟、至少约60分钟或至少约90分钟的一段时间。11.项目I至10中任一项的方法，其中在步骤C)中所述延长释放基质制剂所处的温度使至少约60°C或至少约62°C，但是小于约90°C或小于约80°C。12.项目I至11中任一项的方法，其中所述熟化步骤c)在具有内部温度的烘箱内进行。13.项目12的方法，其中步骤c)的温度是所述烘箱的目标内部温度，并且其中当烘箱的内部温度达到所述温度时开始所述熟化步骤，以及当出现以下情况时结束所述熟化步骤停止加热或至少减少加热并且随后烘箱的内部温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10°c或低于约62°C，或者烘箱的内部温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。14.项目13的方法，其中在所述熟化期间所述温度曲线显示平台样形式并且其中所述温度优选为至少约68°C，熟化时间优选为约30分钟至约20小时。15.项目I至11中任一项的方法，其中所述熟化步骤c)发生在包含进气温度、排气温度和/或温度探针的对流式熟化设备中。16.项目15的方法，其中步骤c)的温度定义为目标进气温度，其中当进气温度达到所述温度时开始所述熟化步骤，当出现以下情况时结束所述熟化步骤停止加热或至少减少加热并且随后进气温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10°c或低于约62°C者，或者进气温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。17.项目16的方法，其中在所述熟化步骤期间的温度曲线显示平台样形式并且其中所述温度优选为至少约72°C，熟化时间优选为约15分钟至约2小时。18.项目15的方法，其中步骤c)的温度是目标排气温度，其中当排气温度达到所述温度时开始所述熟化步骤，以及当出现以下情况时结束所述熟化步骤停止加热或至少减少加热并且随后排气温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10°c或低于约62°C，或者排气温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。19.项目18的方法，其中在所述熟化步骤期间所述温度曲线显示平台样形式并且其中所述温度优选为至少约68°C，熟化时间优选为约I分钟至约2小吋。20.项目15的方法，其中步骤c)的温度是延长释放基质制剂的目标温度，并且其中当延长释放基质制剂的温度达到所述温度时开始所述熟化步骤，以及当出现以下情况时结束所述熟化步骤停止加热或至少减少加热并且随后延长释放基质制剂的温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10°c或低于约62°C，或者延长释放基质制剂的温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。21.项目15的方法，其中步骤c)的温度是利用温度探针测量的目标温度，并且其中当利用温度探针测量的温度达到所述温度时开始所述熟化步骤，以及当出现以下情况时结束所述熟化步骤停止加热或至少降低加热并且随后利用温度探针测量的温度以平台样温度曲线降低至比所述温度低超过约10°c或低于约62°C，或者利用温度探针测量的温度以抛物线或三角形温度曲线降低至低于所述温度。22.项目21的方法，其中在所述熟化步骤期间的温度曲线显示平台样形式并且其中所述温度优选为至少约68°C，熟化时间优选为约15分钟至约2小吋。23.项目I至11和15至22中任ー项的方法，其中所述熟化步骤c)在自由流动的延长释放基质制剂床中进行。24.项目23的方法，其中所述熟化在包衣锅中进行。25.项目I至24中任ー项的方法，其还包括对熟化的延长释放基质制剂进行包衣的步骤。26.项目25的方法，其包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)通过直接压制使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂；(C)通过下述步骤对所述片剂进行熟化-在包衣锅中将自由流动的延长释放片剂的床在约62°C至约90°C的温度下处理至少约I分钟的一段时间，以及-随后将所述自由流动的片床冷却至低于约50°C的温度；以及随后(d)在所述包衣锅中对所述剂型进行包衣。27.ー种固体ロ服延长释放药物剂型的制备方法，其至少包括下述步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂；以及(C)熟化所述延长释放基质制剂，其至少包括其中所述聚环氧こ烷至少部分熔化的熟化步骤。28.项目27的方法，其中在步骤b)中使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂。29.项目28的方法，其中在步骤b)中通过将所述组合物直接压制而使其成型。30.项目29的方法，其中至少约20%、至少约40%或至少约75%的高分子量聚环氧こ烷熔化。31.项目30的方法，其中约100%的高分子量聚环氧こ烷熔化。32.项目27至31中任ー项的方法，其中所述熟化步骤c)在烘箱中进行。33.项目27至31中任ー项的方法，其中所述熟化步骤c)在对流式熟化设备中进行。34.项目27至31中任ー项的方法，其中所述熟化步骤c)在自由流动的延长释放基质制剂床中进行。35.项目34的方法，其中所述熟化在包衣锅中进行。36.项目27至35中任ー项的方法，其还包括对熟化的延长释放基质制剂进行包衣的步骤。37.项目I至36中任ー项的方法，其中所述活性剂是阿片类镇痛剂。38.项目37的方法，其中所述阿片类镇痛剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、ニ氢可待因、ニ氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酷、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、こ甲噻丁、こ基吗啡、こ氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗.、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布·去甲吗NM若匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯こ吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米持、propheptazine、普鲁米多、丙哌利唳、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。39.项目37的方法，其中所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。40.项目39的方法，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮，所述剂型包含约5mg至约500mg盐酸羟考酮。41.项目40的方法，其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸轻考酮。42.项目39至41中任ー项的方法，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，并且所述盐酸羟考酮所具有的14-羟基可待因酮水平小于约25ppm，优选小于约15ppm、小于约IOppm或小于约5ppm。43.项目37的方法，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟吗啡酮，并且所述剂型包含约Img至约500mg的盐酸轻吗Π非酮。44.项目43的方法，其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸轻吗卩非酮。45.项目37的方法，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮，所述剂型包含约Img至约IOOmg盐酸氢吗啡酮。46.项目45的方法，其中所述剂型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗啡酮。47.项目I至46中任ー项的方法，其中所述至少一种聚环氧こ烷的基于流变学测量的近似分子量为2，000,000至8，000,000。48.项目47的方法，其中所述至少一种聚环氧こ烷的基于流变学测量的近似分子量为2，000，000,4,000，000,7,000，000或8，000，000。49.项目I至48中任ー项的方法，其中所述组合物还包含基于流变学测量的近似分子量小于1，000,000的至少一种聚环氧こ烧。50.项目49的方法，其中所述组合物还包含基于流变学测量的近似分子量为100，000至900，000的至少ー种聚环氧こ烷。51.项目50的方法，其中所述组合物还包含基于流变学测量的近似分子量为100，000的至少ー种聚环氧こ烷。52.项目I至51中任ー项的方法，其中所述组合物中聚环氧こ烷的总含量是至少约80wt%。53.项目I至52中任ー项的方法，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，并且所述组合物中盐酸羟考酮的总含量超过约5wt%。54.项目I至53中任ー项的方法，其中在所述组合物中至少ー种基于流变学測量的近似分子量为至少1，000，000的聚环氧こ烷的含量为至少约80wt%。55.项目I至54中任ー项的方法，其中所述组合物包含至少ー种基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的聚环氧こ烷和至少ー种基于流变学测量的近似分子量小于1，000,000的聚环氧こ烷，其中所述组合物包含至少约10wt%或至少约20wt%的基于流变学测量的近似分子量小于1，000，000的聚环氧こ烷。56.项目55的方法，其中使所述剂型经受小于约80°C或小于约77°C的温度。57.项目I至56中任ー项的方法，其中所述熟化步骤c)导致所述延长释放基质制剂的密度降低。58.项目57的方法，其中所述熟化的延长释放基质制剂的密度与未熟化的延长释放基质制剂的密度相比较而言降低了至少约O.5%，优选至少约O.7%。59.ー种可根据项目I至58中任ー项的方法得到的固体ロ服延长释放药物剂型。60.ー种固体ロ服延长释放药物剂型，其包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的參比片剂或參比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过约20%。61.项目60的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%、或不超过约40%、或不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约16%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的參比片剂或參比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过约20%或不超过约15%。62.ー种固体ロ服延长释放药物剂型，其包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂，其中所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及未被压扁的參比片剂或參比多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放5wt%至40wt%的活性剤。63.项目62的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%、或不超过约40%、或不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约16%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及未被压扁的參比片剂或參比多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放5wt%至40wt%的活性剤、或O.5小时后释放5wt%至30wt%的活性剂、或O.5小时后释放5wt%至20wt%的活性剂、或O.5小时后释放10wt%至18wt%的活性剂。64.ー种固体ロ服延长释放药物剂型，其包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率，与在采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中分别利用被压扁和未被压扁的參比片剂或被压扁和未被压扁的參比多颗粒所测量的相应体外溶出速率相比，偏差不超过约20%。65.项目64的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%、或不超过约50%、或不超过约40%、或不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约16%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或独立多颗粒提供的体外溶出速率，与在采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中分别利用被压扁和未被压扁的參比片剂或參比多颗粒所测量的相应体外溶出速率相比，偏差不超过约20%或不超过约15%。66.ー种固体ロ服延长释放药物剂型，其包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%或0%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放5wt%至40Wt%的活性剤。67.项目66的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%、或不超过约40%、或不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约16%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%或0%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述被压扁或未被压扁的片剂或独立多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放5wt%至40wt%的活性剂，或O.5小时后释放5wt%至30wt%的活性剂，或O.5小时后释放5wt%至20wt%的活性剂，或O.5小时后释放IOwt%至18wt%的活性剂。68.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)选自阿片类镇痛剂的至少ー种活性剤，并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷。69.项目68的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮，并且所述组合物包含超过5wt%的盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。70.项目68的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述组合物包含至少约8(^セ％的基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的聚环氧こ烷。71.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)IOmg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约85wt%的聚环氧こ烷。72.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)15mg或20mg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷。73.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)40mg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约65wt%的聚环氧こ烷。74.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)60mg或80mg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约60wt%的聚环氧こ烷。75.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)8mg盐酸氢吗啡酮，并且其中所述组合物包含至少约94wt%的聚环氧こ烷。76.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)12mg盐酸氢吗啡酮，并且其中所述组合物包含至少约92wt%的聚环氧こ烷。77.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)32mg盐酸氢吗啡酮，并且其中所述组合物包含至少约90wt%的聚环氧こ烷。78.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)选自阿片类镇痛剂的至少ー种活性剤，(2)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(3)基于流变学测量的近似分子量小于1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷。79.项目78的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述组合物至少包含约80wt%的聚环氧こ烷。80.项目78的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述组合物包含至少以下成分(l)15wt%至30wt%的基于流变学测量的分子量为至少1，000，000的聚环氧こ烷，以及65wt%至80wt%的基于流变学测量的分子量小于1，000,000的聚环氧こ烷，或者(2)至少约20wt%或至少约30wt%或至少约50wt%的基于流变学测量的分子量为至少1，000,000的聚环氧こ烷。81.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的分子量为至少800，000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)选自阿片类镇痛剂的至少ー种活性剂；并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷。82.项目81的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述组合物包含基于流变学測量的分子量为至少900，000的至少ー种聚环氧こ烷。83.项目59至82中任ー项的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂的密度等于或小于约I.20g/cm3，优选等于或小于约I.19g/cm3。84.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；并且其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其开裂カ为至少约110N。85.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；并且其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其“开裂时刺入深度距离”为至少约I.Omnin86.项目84和85中任ー项的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂的开裂カ为至少约120N、至少约130N或至少约140N，和/或其“破碎时刺入深度”距离为至少约I.2mm、优选至少约I.4mm、至少约I.5mm或至少约I.6mm。87.项目84和85中任ー项的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂抵抗至少约O.06J的功而不开裂。88.项目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー项的固体ロ服延长释放药物剂型，其中于25°C和60%相対湿度(RH)下贮存至少I个月之后，当采用USP装置1(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量吋，以溶出1、4和12小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述延长释放基质制剂提供的溶出速率与贮存前參比制剂的相应体外溶出速率相比偏差不超过约15%。89.项目88的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂贮存于40°C和75%相対湿度(RH)下。90.项目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー项的固体ロ服延长释放药物剂型，其中在25°C和60%相対湿度(RH)下贮存至少I个月后，所述延长释放基质制剂含有的所述至少ー种活性剂的相对于所述延长释放基质制剂中活性剂标示量的量与相应的活性剂相对于忙存之前參比制剂的延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt%量相比偏差不超过约10%。91.项目90的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂贮存于40°C和75%相対湿度(RH)下。92.项目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー项的固体ロ服延长释放药物剂型，其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述剂型提供的溶出速率是I小时后释放12.5wt%至55wt%的活性剤，2小时后释放25wt%至65wt%的活性剂,4小时后释放45wt%至85wt%的活性剂，以及6小时后释放55wt%至95wt%的活性剂。93.项目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー项的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，并且其中在临床对比研究中测试时所述剂型与商业产品OxyContin是生物等效的。94.项目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー项的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，并且其中在临床对比研究中测试时含有IOmg盐酸羟考酮的剂型与基质制剂中含有IOmg盐酸羟考酮的參比片剂是生物等效的，所述基质制剂包含下述成分a)盐酸羟考酮10.Omg/片b)乳糖(喷雾干燥)69.25mg/片c)聚维酮5.Omg/片d)EudragitRS3OD(固体)10.Omg/片e)Triacetin:2.Omg/片f)硬脂醇25.Omg/片g)滑石2.5mg/片h)硬脂酸镁1.25mg/片；并且其中通过下述步骤制备所述參比片剂(I)合并EudragitRS30D和Triacetin并过60目筛，于低剪切力下混合约5分钟或直到观察到均一分散体，(2)将盐酸羟考酮、乳糖和聚维酮置于流化床制粒机/干燥机(FBD)的碗中，并且将所述混悬液喷雾到所述流化床中的粉末上，(3)喷雾后，必要时将颗粒通过12#筛以減少结块，(4)将干燥的颗粒置于混合器中，(5)同时，在约70°C的温度下熔化所需量的硬脂醇，(6)将熔化的硬脂醇掺入到所述颗粒中同时混合，(7)将蜡状的颗粒转移到流化床制粒机/干燥机或盘中并使之冷却至室温或室温以下，(8)然后使冷却的颗粒通过12#筛，(9)将蜡状的颗粒置于混合器/搅拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸镁润滑约3分钟，(10)在合适的压片机器上将颗粒压制成125mg片剂。95.项目84至94中任ー项的延长释放剂型,其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷。96.项目95的延长释放剂型，其中所述组合物包含至少约SOwt%的基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的聚环氧こ烧。97.项目60至96中任ー项的延长释放剂型，其中所述活性剂是阿片类镇痛剂。98.项目97的延长释放剂型，其中所述阿片类镇痛剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、ニ氢可待因、ニ氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酷、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、こ甲噻丁、こ基吗啡、こ氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗去甲左啡H若、去甲美沙酮、烯丙吗NM内布·去甲吗NM若匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗非酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、轻苯こ吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、普鲁米多、丙哌利唳、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。99.项目97的延长释放剂型，其中所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。100.项目98的延长释放剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮，所述剂型包含约5mg至约500mg盐酸轻考酮。101.项目100的延长释放剂型，其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸轻考酮。102.项目97的延长释放剂型，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，并且所述盐酸羟考酮所具有的14-轻基可待因酮水平小于约25ppm,优选小于约15ppm、小于约IOppm或小于约δρρηο103.项目97的延长释放剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟吗啡酮，并且所述剂型包含约Img至约500mg的盐酸轻吗Π非酮。104.项目103的延长释放剂型，其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸轻吗卩非酮。105.项目97的延长释放剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮，并且所述剂型包含约Img至约IOOmg的盐酸氢吗Π非酮。106.项目105的延长释放剂型，其中所述剂型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗卩非酮。107.项目60至106中任ー项的延长释放剂型，其是片剂形式，所述片剂通过将组合物直接压制而形成，并通过至少将所述片剂于至少约60°C或至少约62°C的温度下熟化至少约I分钟、优选至少约5分钟或至少约15分钟的一段时间。108.项目60至107中任ー项的延长释放剂型，其是片剂形式并且其利用聚环氧こ烷粉末层包覆包衣而形成具有核心片和围绕所述核心片的聚环氧こ烷层。109.项目60至107中任ー项的延长释放剂型，其是层叠的双层或多层片的形式，其中所述层之一包含延长释放制剂并且其它层之一包含立即释放制剂。110.项目109的延长释放剂型，其中所述延长释放制剂和所述立即释放制剂包含相同或不同的活性剤。111.项目109的延长释放剂型，其中所述延长释放制剂包含阿片类镇痛剂，所述立即释放制剂包含非阿片类镇痛剂。112.一种治疗方法，其中将根据项目60至111中任一项的剂型施用给有此需求的患者用于治疗疼痛，其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。113.根据项目60至111中任一项的剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。114.基于流变学测量的分子量为至少1，000,000的高分子量聚环氧こ烷作为基质形成材料在制备包含选自阿片类物质的活性剂的固体延长释放ロ服剂型以用于将抗抗醇提取性赋予所述固体延长释放ロ服剂型的用途。115.ー种固体ロ服延长释放药物剂型的制备方法，其至少包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)基于流变学测量的分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂；以及(c)熟化所述延长释放基质制剂，其至少包括以下的熟化步骤使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧こ烷软化温度的温度下至少5分钟的一段时间。116.项目115的方法，其中使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制齐。117.项目116的方法，其中通过将所述组合物直接压制而使其成型。118.项目115至117中任ー项的方法，其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂经受至少60°C的温度。119.项目118的方法，其中使所述延长释放基质制剂经受65°C至90°C的温度。120.项目118的方法，其中使所述延长释放基质制剂在至少60°C或从65°C至90°C的温度下处理至少15分钟或至少30分钟的一段时间。121.项目118的方法，其中使所述剂型在至少60°C或从65°C至85°C的温度下处理至少60分钟、至少75分钟、至少90分钟或120分钟的一段时间。122.项目115至121中任ー项的方法，其中在步骤c)中使所述延长释放基质制剂经受至少60°C、但小于90°C或小于80°C的温度。123.项目115至122中任ー项的方法，其中所述熟化步骤c)在烘箱中进行。124.项目115至122中任ー项的方法，其中所述熟化步骤c)在自由流动的延长释放基质制剂床中进行。125.项目124的方法，其中所述熟化步骤在包衣锅中进行。126.项目115至125中任ー项的方法，其还包括对熟化的延长释放基质制剂进行包衣的步骤。127.项目126的方法，其包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)基于流变学测量的分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)通过直接压制使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂；(c)通过下述步骤对所述片剂进行熟化-将自由流动的片床在包衣锅中在70°C至90°C的温度下处理至少30分钟的一段时间，以及-随后使自由流动的片床冷却至50°C以下的温度；以及随后(d)在所述包衣锅中对所述剂型进行包衣。128.项目115至127中任ー项的方法，其中所述活性剂是阿片类镇痛剂。129.项目128的方法，其中所述阿片类镇痛剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、ニ氢可待因、ニ氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酷、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、こ甲噻丁、こ基吗啡、こ氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗.、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗NM内布·去甲吗NM若匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯こ吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米持、propheptazine、普鲁米多、丙哌利唳、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。130.项目128的方法，其中所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物。131.项目128的方法，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮，并且所述剂型包含5mg至500mg的盐酸轻考酮。132.项目131的方法，其中所述剂型包含5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸轻考酮。133.项目128的方法，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟吗啡酮，并且所述剂型包含Img至500mg的盐酸轻吗Π非酮。134.项目133的方法，其中所述剂型包含5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸轻吗卩非酮。135.项目128的方法，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮，并且所述剂型包含Img至IOOmg的盐酸氢吗Π非酮。136.项目135的方法，其中所述剂型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗啡酮。137.项目115至136中任ー项的方法，其中所述至少一种聚环氧こ烷的基于流变学测量的近似分子量为2，000,000至8，000,000。138.项目136的方法，其中所述至少一种聚环氧こ烷的基于流变学测量的近似分子量为2，000，000,4,000，000,7,000，000或8，000，000。139.项目115至138中任ー项的方法，其中所述组合物还包含至少ー种基于流变学测量的近似分子量小于1，000，000的聚环氧こ烷。140.项目139的方法，其中所述组合物还包含至少ー种基于流变学测量的近似分子量为100，000至900，000的聚环氧こ烷。141.项目139的方法，其中所述组合物还包含至少ー种基于流变学测量的近似分子量为100,000的聚环氧こ烧。142.项目115至141中任ー项的方法，其中所述组合物中聚环氧こ烷的总含量是至少SOwt1^。143.项目115至142中任ー项的方法，其中所述组合物中所述至少ー种基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的聚环氧こ烧的含量是至少80wt%。144.项目115至143中任ー项的方法，其中所述组合物包含至少ー种基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的聚环氧こ烷和至少ー种基于流变学测量的近似分子量小于1，000,000的聚环氧こ烷，其中所述组合物包含至少10wt%或至少20wt%的基于流变学测量的近似分子量小于1，000，000的聚环氧こ烷。145.项目144的方法，其中使所述剂型经受小于80°C或小于77°C的温度。146.可通过项目115至145中任ー项的方法得到的固体ロ服延长释放药物剂型。147.ー种固体ロ服延长释放药物剂型，其包含片剂或多颗粒形式的延长释放基质制剂，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的參比片剂或參比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过20%。148.项目147的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过50%、或不超过40%、或不超过30%、或不超过20%、或不超过16%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或多颗粒提供的体外溶出速率与相应的未被压扁的參比片剂或參比多颗粒的体外溶出速率相比偏差不超过20%或不超过15%。149.ー种固体ロ服延长释放药物剂型，其包含片剂或多颗粒形式的延长释放基质制剂，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒与采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中分别利用被压扁和未被压扁的參比片剂或者被压扁和未被压扁的參比多颗粒所测量的相应体外溶出速率相比偏差不超过20%。150.项目149的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过60%、或不超过50%、或不超过40%、或不超过30%、或不超过20%、或不超过16%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或独立多颗粒提供的体外溶出速率与采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中分别利用被压扁和未被压扁的參比片剂或參比多颗粒所测量的相应体外溶出速率相比偏差不超过20%或不超过15%。151.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剤，并且其中所述组合物包含至少80wt%的聚环氧こ烷。152.项目151的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述组合物包含至少80wt%的基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的聚环氧こ烷。153.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)至少ー种活性剤，(2)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷；以及(3)基于流变学测量的分子量小于1，000,000的至少ー种聚环氧こ烷。154.项目153的延长释放剂型，其中所述组合物包含至少80wt%的聚环氧こ烷。155.项目151至154中任ー项的延长释放剂型，其是片剂形式，所述片剂是通过将所述组合物直接压制而形成并通过至少将所述片剂在至少60°C的温度下熟化至少15分钟的一段时间而进行熟化。156.项目146至155中任ー项的延长释放剂型，其是片剂形式并且其利用聚环氧こ烷粉末层包覆包衣而形成具有核心片和围绕所述核心片的聚环氧こ烷层的片剂。157.项目146至155中任ー项的延长释放剂型，其是层叠的双层或多层片的形式，其中所述层之一包含延长释放制剂并且其它层之一包含立即释放制剂。158.项目157的延长释放剂型，其中所述延长释放制剂和所述立即释放制剂包含相同或不同的活性剤。159.项目157的延长释放剂型，其中所述延长释放制剂包含阿片类镇痛剂，所述立即释放制剂包含非阿片类镇痛剂。160.一种治疗方法，其中将根据项目146至155中任一项的剂型施用给有此需求的患者用于治疗疼痛，其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。161.根据项目146至155中任一项的剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。162.基于流变学测量的分子量为至少1，000，000的高分子量聚环氧こ烷作为基质形成材料在制备包含选自阿片类物质的活性剂的固体延长释放ロ服剂型以用于将抗抗醇提取性赋予所述固体延长释放ロ服剂型的用途。163.项目I58和115145中任一项的方法，其中所述熟化在大气压下进行。164.项目23、24、124和125中任ー项的方法，其中在所述熟化步骤期间或之后添加硬脂酸镁。为了本发明目的术语“延长释放”被定义为是指被配制成使得药物可在摄取后于较长时间内利用从而使得与作为传统剂型(例如溶液或立即释放剂型)体现的药物相比较而言给药频率降低的产品。为了本发明目的术语“立即释放”被定义为是指被配制成不g在延迟或延长药物溶出或吸收而使药物溶解在胃肠道内容物中的产品。术语“固体ロ服延长释放药物剂型”指含有以下成分的施用形式延长释放形式(例如“延长释放基质制剂”)的单位剂量活性剤、任选地本领域中其它辅料和添加剂(例如保护性包衣或胶囊等)以及任选地剂型中所用的其它附加的要素或成分。除非具体指明，术语“固体ロ服延长释放药物剂型”指完整形式(即任何篡改之前)的所述剂型。所述延长释放药物剂型可以是例如含有延长释放基质制剂的片剂或含有多颗粒形式的延长释放基质制剂的胶囊。所述“延长释放药物剂型”可包含一部分延长释放形式的活性剂和另一部分立即释放形式的活性剂(例如围绕所述剂型的活性剂的立即释放层或包含在所述剂型内的立即释放成分)。为了本发明目的术语“延长释放基质制剂”被定义为组合物的成形的固体形式，其包含至少ー种活性剂和至少ー种延长释放要素(例如延长释放基质材料，比如高分子量聚环氧こ烷)。所述组合物可任选地包含这两种以外的化合物，即包含另外的活性剂和另外的延迟剂和/或其它材料，包括但不限于低分子量聚环氧こ烷和本领域中常用的其它辅料和添加剤。为了本发明目的术语“生物等效/生物等效性”被定义为指提供活性剂的Cmax、AUCt和AUCinf的几何平均值的剂型，其中针对所述比例(试验/參比)所估计的90%置信区间落在80.00%至125.00%的范围内。优选地，在进食和禁食状态下所测的Cmax、AUCt和AUCinf的平均值均落在80.00%至125.00%的范围内。为了本发明目的术语“聚环氧こ烷”被定义为所具有的分子量为至少25，000(根据本领域常规方法测量的)，并且优选分子量为至少100，000。具有较低分子量的成分通常称为聚こニ醇。为了本发明目的术语“高分子量聚环氧こ烷”被定义为所具有的近似分子量为至少1，000，000。为了本发明目的，所述近似分子量是基于流变学测量的。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.I于IOrpm和25°C下测量的聚环氧こ烧的2wt%水溶液的粘度范围为400至800mPas(cP)时，认为所述聚环氧こ烷的近似分子量为1，000，000。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.3于IOrpm和25°C下测量的聚环氧こ烧的2wt%水溶液的粘度范围为2000至4000mPas(cP)时，认为所述聚环氧こ烷的近似分子量为2，000，000。当RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25°C下测量的聚环氧こ烷的lwt%水溶液的粘度范围为1650至5500mPas(cP)时，认为所述聚环氧こ烷的近似分子量为4，000，000。当RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25°C下测量的聚环氧こ烷的溶液的粘度范围为5500至7500mPas(cP)时，认为所述聚环氧こ烷的近似分子量为5，000，000。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25°C下测量的聚环氧こ烷的lwt%水溶液的粘度范围为7500至10，OOOmPas(cP)时，认为所述聚环氧こ烷的近似分子量为7，000,000。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2印111和25で下测量的聚环氧こ烷的1セ％水溶液的粘度范围为10，000至15，0001^&s(cP)时，认为所述聚环氧こ烷的近似分子量为8，000,000。对于所述较低分子量的聚环氧こ烷；当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.I于50rpm和25°C下测量的所述聚环氧こ烧的5被％水溶液的粘度范围为30至50mPa(cP)时，认为聚环氧こ烷的近似分子量为100，000。当利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25°C下测量的所述聚环氧こ烧的5wt%水溶液的粘度范围为8800至17，600mPas(cP)时，认为聚环氧こ烷的近似分子量为900，000。为了本发明目的术语“低分子量聚环氧こ烷”被定义为所具有的基于上述流变学测量的近似分子量小于1，000，000。为了本发明目的术语“直接压制”被定义为指其中通过包括干混合化合物和压制所述干混合物的步骤而形成剂型之步骤的方法(例如利用扩散混合和/或对流混合法)来制备片剂或任何其它压制剂型的片剂制法(例如GuidanceforIndustry,SUPAC-1R/MR:immediateReleaseandModiiiedReleasebolidOralDosageForms,ManufacturingEquipmentAddendum)。为了本发明目的术语“自由流动的片剂的床”被定义为指例如在适当转速的包衣锅情形中或片剂流化床中保持彼此相对运动的ー批片剂。自由流动的片剂的床优选降低或防止片剂的彼此粘连。根据本发明在压扁片剂或其它剂型的情形中所用的术语“压扁”和相关术语意指例如使片剂受到从与片剂直径基本上垂直和与其厚度基本上成ー线的方向上所施加的力。可利用Carver型台式压机(除非另外指明)来施加实现目标压扁度/降低厚度所需程度的力。根据本发明的某些实施方案，所述压扁不导致片剂破碎成碎块，但是可能出现边缘裂缝和开裂。基于未被压扁片剂的厚度，根据被压扁片的厚度与未被压扁片的厚度相比较来描述压扁度，以厚度％表示。除了片剂以外，所述压扁可施加于任何形状的剂型，其中，当所述形状不是球形时从与所述形状的最小直径(即厚度)基本上成ー线的方向上施加力，当所述形状是球形时，从任何方向上施加力。然后扁度被描述为，基于未压扁形状的厚度/最小直径(当初始形状不是球形吋)或基于未压扁直径的厚度％(当初始形状是球形吋)，将所述被压扁形状的厚度/最小直径与未被压扁形状的厚度/最小直径相比较，以厚度％表示。利用测厚仪(例如数字测厚仪或数字卡尺)測量厚度。图4至6中显示了利用Carver台式压机压扁的片剂之处。所述片剂的初始形状显示在图I至3中照片的左側。在本发明的某些实施方案中，除了利用台式压机以外，还可使用锤子将片剂/剂型压扁。在这种压扁方法中，从与例如片剂厚度基本上成ー线的方向上手动地施加锤击。然后将扁度描述为，基于未压扁形状的厚度/最小直径(当初始形状不是球形吋)或基于未压扁直径的厚度％(当初始形状是球形吋)，将所述被压扁片剂的厚度/最小直径与未被压扁形状的厚度/最小直径相比，以厚度％表示。利用测厚仪(例如数字测厚仪或数字卡尺)測量厚度。相比较而言，当利用Schleuniger设备按照Remington1sPharmaceuticalSciences,第18版，1990年，第89章“OralSolidDosageForms”第1633-1665页(在此通过引用并入本文)所述进行破碎强度(breakingstrength)或片剂硬度测试时,将所述片剂/剂型置于平行放置的ー对平板之间，利用所述平板挤压，使得从与所述片剂厚度基本上垂直并且与其直径基本上成ー线的方向上施加力，从而减小该方向上的直径。根据基于进行破碎强度测试之前的片剂直径，以直径％描述该减小的直径。所述破碎強度或片剂硬度定义为使所测试的片剂/剂型破碎时的力。不破碎但由于所施加的力而变形的片剂/剂型被认为在此特定カ下是抗破碎的。定量片剂/剂型强度的另ー种试验是利用质构仪(例如TA-XT2质构仪(TextureTechnologiesCorp.,18FairviewRoad,scarsdale,NY10583))的压痕试验(indentationtest)。在该方法中，将所述片剂/剂型置于具有轻微凹面的不锈钢支架顶部，随后通过质构仪的下行探针刺入，例如TA-8A的直径1/8英寸的不锈钢球形探针。开始測量之前，使片剂恰好对准在探针下，使得下行探针中心性地刺入片剂中(即刺入片剂的中央)，并且使得从与所述片剂的直径基本上垂直并且与其厚度基本上成ー线的方向上施加下行探针的力。首先，开始以试验前速度使质构仪的探针移向片剂样品。当探针与片剂表面接触时，达到所设定的触发力，探针继续以试验速度移动并且刺入片剂。对于探针的每个刺入深度而言(下文将称为“距离”)，測量对应的力并采集数据。当探针已经达到所期望的最大刺入深度时，其改变方向并且以试验后速度往回移动，同时可进一步采集数据。开裂力(crackingforce)定义为在相应的力/距离图中达到的第一局部最大力，并且例如利用质构仪软件“TextureExpertExceed,Version2.64English”进行计算开裂力。不希望被任何理论束缚，认为此时片剂/剂型出现了开裂形式的结构损坏。然而，根据本发明的某些实施方案，所述破裂的片剂/剂型仍保持粘连，这通过对下行探针的持续抵抗而证实。第一局部最大值时所对应的距离在下文中称为“开裂时刺入深度”距离。为了本发明某些实施方案的目的，术语“破碎强度”指优选利用Schleuniger设备测量的片剂/剂型的硬度，而术语“开裂力”反映了优选在压痕试验中利用质构仪测量的片剂/剂型的強度。可从上述压痕试验中得出的延长释放基质制剂的另ー个參数是在上述压痕试验中对所述延长释放基质制剂所做的功。功值对应于カ在距离上的积分。为了本发明某些实施方案的目的术语“抗压碎”被定义为指可利用上述台式压机将其压扁为下述厚度而不破碎的剂型不超过约60%、优选不超过约50%、更优选不超过约40%、甚至更优选不超过约30%、最优选不超过约20%、10%或5%。为了本发明某些实施方案的目的，当各剂型提供以下的体外溶出速率时，所述剂型被认为是“抗醇提取的”当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以在溶出0.5小时，优选0.5和0.75小吋，更优选0.5,0.75和I小时，甚至更优选0.5,0.75、I和I.5小时，最优选0.75、I、I.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述各剂型提供的体外溶出速率与采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中所测量的相应体外溶出速率相比在所述各个时间点的偏差不超过约20%或优选不超过约15%。为了本发明的目的，术语“抗篡改”指至少提供上述的抗压碎或抗醇提取性质，优选提供抗醇提取这两种性质并且可进ー步具有抗篡改性质的剂型。为了本发明的目的，术语“活性剤”定义为包括但不限于阿片类镇痛剂的药物活性物质。为了本发明的目的，术语“阿片类镇痛剂”包括选自阿片类物质并且提供镇痛作用的单ー化合物和化合物的组合物，例如一种单ー的阿片类激动剂或阿片类激动剂的组合，一种单ー的混合阿片类激动-拮抗剂或混合阿片类激动-拮抗剂的组合，或者一种单ー的部分阿片类激动剂或部分阿片类激动剂的组合，以及阿片类激动剂、混合阿片类激动-拮抗剂和部分阿片类激动剂与ー种或多种阿片类拮抗剂的组合，其立体异构体、醚或酯、盐、水合物和溶剂化物，任何前述物质的组合物等。本文公开的本发明明确意在包括其任何药学上可接受盐形式的所述阿片类镇痛剂的用途。药学上可接受的盐包括但不限于无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐例如甲酸盐、こ酸盐、三氟こ酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；金属盐例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属例如钙盐、镁盐等；有机胺盐例如三こ胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、こ醇胺盐、三こ醇胺盐、ニ环己胺盐、N，N’-双苄基こニ胺盐等。本发明所用的阿片类物质可包含一个或多个不对称中心，并且可产生对映体、非对映体或其它立体异构形式。本发明还g在包含采用所有这些可能形式及它们的外消旋和拆分形式以及其组合物。当本文所述化合物包含烯基双键或其它几何不对称性中心时，其还旨在包括E和Z型的几何异构体。所有的互变异构体也g在包括在本发明中。本文所用的术语“立体异构体”是对仅原子空间取向不同的单个分子的所有异构体的通称。它包括具有一个手性中心的以上彼此不成镜像的化合物(非对映异构体)的对映体和异构体。术语“手性中心”指与四个不同基团相连的碳原子。术语“对映体”或“对映体的”指其镜像不可重叠并由此具有光学活性的分子，其中对映体使偏振光平面向ー个方向偏转，而其镜像则使偏振光平面向相反的方向偏转。术语“外消旋”指等份对映体的混合物，其是旋光性的。术语“拆分”指分离或浓集或去除分子的两种对映体形式中的ー种。可用于本发明的阿片类激动剂包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、ニ氢可待因、ニ氢吗Π非、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酷、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、こ甲噻丁、こ基吗啡、こ氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因(narceine)、尼可吗B非、去甲左B非诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮、烯丙吗B非、纳布B非、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯こ吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、普鲁米多、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物等。可与上述阿片类激动剂组合使用的阿片类拮抗剂是纳洛酮、纳曲酮和烯丙吗啡或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物等。在某些实施方案中，使用例如盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮2I比例的组合。在某些实施方案中，所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学可接受盐、水合物和溶剂化物、任何前述物质的混合物等。在某些实施方案中，所述阿片类镇痛剂是羟考酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其盐例如盐酸盐。所述剂型包含约5mg至约500mg盐酸轻考酮、约Img至约IOOmg盐酸氢吗Π非酮或约5mg至约500mg盐酸羟吗啡酮。如果使用其它盐、衍生物或形式，可使用等摩尔量的任何其它药学上可接受盐或衍生物或形式，包括但不限于水合物和溶剂化物或游离碱。所述剂型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟考酮或等摩尔量的任何其它药学上可接受盐、衍生物或形式，包括但不限于水合物和溶剂化物或游离碱。所述剂型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸轻吗卩非酮或等摩尔量的任何其它药学上可接受盐、衍生物或形式，包括但不限于水合物和溶剂化物或游离碱。所述剂型包含例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗卩非酮或等摩尔量的任何其它药学上可接受盐、衍生物或形式，包括但不限于水合物和溶剂化物或游离碱。WO2005/097801AUUS7,129,248B2和US2006/0173029Al(所有这些文献在此均通过引用并入本文)描述了盐酸羟考酮的制备方法，所述盐酸羟考酮含有的14-羟基可待因酮水平小于约25ppm,优选小于约15ppm,小于约IOppm,或小于约5ppm,更优选小于约2ppm,小于约Ippm,小于约O.5ppm,或小于约O.25ppm。本文所用的术语“ppm”意指“百万分之一”。就14-羟基可待因酮而言，“ppm”意指特定样品产品中14-羟基可待因酮的百万分之几份。可利用本领域中任何公知方法，优选通过利用UV检测的HPLC分析測定14-羟基可待因酮水平。在本发明的某些实施方案中，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，使用所含14-羟基可待因酮水平小于约25ppm、优选小于约15ppm、小于约lOppm、或小于约5ppm、更优选小于约2ppm、小于约lppm、小于约O.5ppm、或小于约O.25ppm的盐酸轻考酮。根据本发明，在某些其它实施方案中，其它治疗活性剂可与阿片类物质组合使用，或代替阿片类物质使用。这些治疗活性剂的实例包括抗组胺药(例如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和马来酸右氯苯那敏)，非留体抗炎药(例如萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸、Cox-2抑制剂)和对こ酰氨基酚，抗呕吐药(例如甲氧氯普胺、甲基纳曲酮)，抗癫痫药(例如苯妥英、甲丙氨脂和硝西泮)，血管扩张剂(例如硝苯地平、罂粟碱、地尔硫革和尼卡地平)，镇咳药和祛痰药(例如磷酸可待因)，平喘药(例如茶碱)，抗酸剂，抗痉挛药(例如阿托品、东莨菪碱)，抗糖尿病药(例如胰岛素)，利尿药(例如利尿酸、氟苄噻嗪(bendrofIuthiazide)),抗低血压药(anti-hypotensive)(例如普萘洛尔、氯压定),抗高血压药(例如氯压定、甲基多巴)，支气管扩张药(例如沙丁胺醇)，类固醇(例如氢化可的松、曲安奈德、强的松)，抗生素(例如四环素)，抗痔疮药，催眠药，抗精神病药，止泻药，痰液溶解剂，镇静剂，解充血药(例如伪麻黄碱)，泻药，维生素，兴奋剂(包括食欲抑制剂例如苯丙醇胺)和大麻素类化合物(cannabinoids)以及其药学可接受盐、水合物和溶剂化物。在某些实施方案中，本发明涉及使用Cox-2抑制剂作为活性剂与阿片类镇痛剂相组合或代替阿片类镇痛剂，例如利用Cox-2抑制剂比如美国No.10/056,347和11/825，938(这两篇文献在此通过引用并入本文)中公开的美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，I-ニ氧化物)、美国No.10/056，348(在此通过引用并入本文)中公开的萘丁美酮(4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮)、美国No.11/698394(在此通过引用并入本文)中公开的塞来昔布(4-[5-(4_甲基苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-I-基]苯磺酰胺)、美国No.10/057，630(在此通过引用并入本文)中公开的尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)以及美国No.10/057，632(在此通过引用并入本文)中公开的N_[3_(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(T-614)。本发明还涉及利用活性剂例如苯并ニ氮革类、巴比妥类或苯丙胺类的剂型。这些活性剂可与各自的拮抗剂相组合。术语“苯并ニ氮革类”指能抑制中枢神经系统的作为苯并ニ氮革衍生物的苯并ニ氮$类化合物和药物。苯并ニ氮$类包括但不限于阿普唑仑、溴西泮、氯氮革、利眠宁、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑安、劳拉西泮、硝西泮、奥沂西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑、哌甲酯以及它们的药学可接受盐、水合物和溶剂化物及其混合物。可用于本发明的苯并ニ氮革拮抗剂包括但不限于氟马尼以及药学可接受盐、水合物和溶剂化物。巴比妥类指源于巴比妥酸(2，4，6_三氧代六氢嘧啶)的镇静-催眠药。巴比妥类包括但不限于异戊巴比妥、阿普比妥(apiObarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥(butalbital)、甲己炔巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥(secobarbital)以及它们的药学可接受盐、水合物和溶剂化物及其混合物。可用于本发明的巴比妥拮抗剂包括但不限于苯丙胺类以及药学可接受盐、水合物和溶剂化物。兴奋剂指刺激中枢神经系统的药物。兴奋剂包括但不限于苯丙胺类例如安非他明、右苯丙胺树脂复合物、右苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯以及药学可接受盐、水合物和溶剂化物及其混合物。可用于本发明的兴奋剂拮抗剂包括但不限于本文描述的苯并ニ氮革类以及药学可接受盐、水合物和溶剂化物。图I是描述实施例7.I的片剂在利用Schleuniger6D型设备进行破碎强度测试之前(左側)和之后(右側)的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。图2是描述实施例7.2的片剂在利用Schleuniger6D型设备进行破碎强度测试之前(左側)和之后(右側)的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。图3是描述实施例7.3的片剂在利用Schleuniger6D型设备进行破碎强度测试之前(左側)和之后(右側)的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。图4是描述实施例7.I的片剂在利用Carver手动台式压机(hydraulicunitmodel#3912)压扁后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。图5是描述实施例7.2的片剂在利用Carver手动台式压机(hydraulicunitmodel#3912)压扁后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。图6是描述实施例7.3的片剂在利用Carver手动台式压机(hydraulicunitmodel#3912)压扁后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。图7是描述实施例7.I的片剂在进行10次手动锤击之后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。图8是描述实施例7.2的片剂在进行10次手动锤击之后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。图9是描述实施例7.3的片剂在进行10次手动锤击之后的俯视图(视图与片剂的厚度平行)的照片。图10是描述实施例13.I的熟化工艺的温度曲线图。图11是描述实施例13.2的熟化工艺的温度曲线图。图12是描述实施例13.3的熟化工艺的温度曲线图。图13是描述实施例13.4的熟化工艺的温度曲线图。图14是描述实施例13.5的熟化工艺的温度曲线图。图15是描述实施例14.I的熟化工艺的温度曲线图。图16是描述实施例14.2的熟化工艺的温度曲线图。图17是描述实施例14.3的熟化工艺的温度曲线图。图18是描述实施例14.4的熟化工艺的温度曲线图。图19是描述实施例14.5的熟化工艺的温度曲线图。图20是利用实施例13.I的片剂(熟化30分钟，未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图21是利用实施例13.2的片剂(熟化30分钟，未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图22是利用实施例13.3的片剂(熟化30分钟，未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图23是利用实施例13.4的片剂(熟化30分钟，未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图24是利用实施例13.5的片剂(熟化30分钟，未包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图25是利用实施例17.I的片剂(于72°C熟化15分钟，包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图26是利用实施例18.2的片剂(于72°C熟化15分钟，包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图27是利用实施例14.I的片剂(熟化I小时，包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图28是利用实施例14.2的片剂(熟化I小时，包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图29是利用实施例14.3的片剂(熟化I小时，包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图30是利用实施例14.4的片剂(熟化I小时，包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图31是利用实施例14.5的片剂(熟化I小时，包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图32是利用实施例16.I的片剂(熟化15分钟，包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图33是利用实施例16.2的片剂(熟化15分钟，包衣)进行实施例20的压痕试验的图。图34是利用实施例16.I的片剂(熟化15分钟，包衣)和市售的Oxycontin60mg片剂进行实施例21的压痕试验的图。图35是利用实施例16.2的片剂(熟化15分钟，包衣)和市售的Oxycontin80mg片剂进行实施例21的压痕试验的图。图36显示根据实施例26的平均血浆羟考酮浓度对时间的线性比例曲线[群体全分析(进食状态)]。图37显示根据实施例26的平均血浆羟考酮浓度对时间的对数线性比例曲线[群体全分析(进食状态)]。图38显示根据实施例26的平均血浆羟考酮浓度对时间的线性比例曲线[群体全分析(禁食状态)]。图39显示根据实施例26的平均血浆羟考酮浓度对时间的对数线性比例曲线[群体全分析(禁食状态)]。图40显示根据实施例27被压碾后的OxycontinIOmg片剂和被压碾后的实施例7.2的片剂的代表性图片。图41显示根据实施例27溶出之前和溶出45分钟之后被研磨的实施例7.2的片剂和OxycontinIOmg片剂的代表性图片。图42显示根据实施例27研磨的实施例7.2的片剂和压碾的OxycontinIOmg片剂的溶出曲线。图43显示根据实施例27研磨的片剂(Oxycontin10mg、实施例7.2和实施例14.5片剂)的粒径分布图。具体实施例方式在某些实施方案中，本发明涉及固体ロ服延长释放药物剂型的制备方法，其至少包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂；以及(C)熟化所述延长释放基质制剂，其至少包括以下的熟化步骤使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧こ烷软化温度的温度下至少约I分钟的一段时间。优选地，所述熟化在大气压下进行。在某些实施方案中，本发明涉及固体ロ服延长释放药物剂型的制备方法，其至少包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂；以及(c)熟化所述延长释放基质制剂，其至少包括以下的熟化步骤使所述延长释放基质制剂处于至少是所述聚环氧こ烷软化温度的温度下至少5分钟的一段时间。优选地，所述熟化在大气压下进行。在某些实施方案中，本发明涉及固体ロ服延长释放药物剂型的制备方法，其至少包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)使所述组合物成型以形成延长释放基质制剂；以及(c)熟化所述延长释放基质制剂，其至少至少包括其中所述聚环氧こ烷至少部分熔化的熟化步骤。优选地，在大气压下进行熟化。在某些实施方案中，在步骤b)中使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂。为了使片剂形式的延长释放基质制剂成型，可使用直接压制法。直接压制是通过避免例如湿法制粒的处理步骤而制片的有效且简单的方法。然而，可使用本领域中公知的任何其它制备片剂的方法，例如湿法制粒以及随后将颗粒压制成片。在一个实施方案中，在步骤c)中所述延长释放基质制剂的熟化至少至少包括以下的熟化步骤，其中所述延长释放基质制剂中的高分子量聚环氧こ烷至少部分熔化。例如，延长释放基质制剂中至少约20%或至少约30%的高分子量聚环氧こ烷熔化。优选地，延长释放基质制剂中至少约40%或至少约50%熔化、更优选至少约60%或至少约75%或至少约90%的高分子量聚环氧こ烷熔化。在一个优选实施方案中，约100%的高分子量聚环氧こ烷熔化。在另ー些实施方案中，在步骤c)中所述延长释放基质制剂的熟化至少至少包括以下的熟化步骤，其中使延长释放基质制剂处于升高的温度下一段时间。在这些实施方案中，步骤c)中所用的温度(即熟化温度)至少与高分子量聚环氧こ烷的软化温度一祥高。不希望被任何理论束缚，认为在至少与高分子量聚环氧こ烷的软化温度一祥高的温度下的熟化使得聚环氧こ烷颗粒至少彼此粘连或甚至熔融。根据ー些实施方案，所述熟化温度是至少约60°C或至少约62°C或温度范围从约62°C至约90°C或从约62°C至约85°C或从约62°C至约80V或从约65°C至约90V或从约65°C至约85°C或从约65°C至约80°C。熟化温度的范围优选从约68°C至约90°C或从约68°C至约85°C或从约68°C至约80°C，更优选从约70°C至约90°C或从约70°C至约85°C或从约70°C至约80°C，最优选从约72°C至约90°C或从约72°C至约85°C或从约72°C至约80°C。熟化温度可以是至少约60°C或至少约62°C，但是小于约90°C或小于约80°C。优选地，其范围从约62°C至约72°C，尤其是从约68°C至约72°C。优选地，熟化温度至少与高分子量聚环氧こ烷的软化温度范围的下限一祥高或至少约62°C或至少约68°C。更优选地，熟化温度在高分子量聚环氧こ烷的软化温度范围内或至少约70°C。甚至更优选地，熟化温度至少与高分子量聚环氧こ烷的软化温度范围的上限一样高或至少为约72°C。在一个替代实施方案中，所述熟化温度高于高分子量聚环氧こ烷的软化温度范围的上限，例如熟化温度是至少约75°C或至少约80°C。在那些其中在步骤c)中延长释放基质制剂的熟化至少包括其中使延长释放基质制剂处于升高的温度下一定时间段的熟化步骤的实施方案中，该段时间在下文中称为熟化时间(curingtime)。为了测量熟化时间，定义了熟化步骤的起始点和结束点。为了本发明的目的，熟化步骤的起始点定义为达到熟化温度时的时间点。在某些实施方案中，熟化步骤过程中的温度曲线显示熟化起始点和结束点之间为平台样形式(plateau-likeform)。在这些实施方案中，所述熟化步骤的结束点定义为当加热结束或至少减少(例如通过结束或減少加热和/或通过开始随后的冷却步骤)并且温度随后降至比熟化温度低超过约10°C和/或降至高分子量聚环氧こ烷的软化温度下限以下(例如低于约62°C)时的时间点。当达到熟化温度并由此开始熟化步骤时，在熟化步骤过程中可出现熟化温度的偏差。只要这些偏差值不超过约±10°C，优选不超过约±6°C，并且更优选不超过约±3°C，这些这些偏差值都是可以忍受的。例如，如果维持至少约75°C的熟化温度，则所测温度可以暂时升高至约85°C、优选至约81°C并且更优选至约78°C的值，所测温度也可以暂时降低至约65°C、优选至约69°C并且更优选至约72°C的值。在温度降低更大和/或在温度降低至高分子量聚环氧こ烷的软化温度范围的下限以下(例如约62°C以下)的情形下，熟化步骤可被中断，即达到结束点。可通过再次达到熟化温度而重新开始熟化。在另ー些实施方案中，熟化步骤过程中的温度曲线显示熟化起始点和结束点之间为抛物线形或三角形。这意味着起始点(即达到熟化温度的时间点)之后温度进ー步升高至达到最大值，然后下降。在这些实施方案中，熟化步骤的结束点定义为温度降至熟化温度以下时的时间点。在本文中，必须指出取决于熟化所用的设备(下文中称为熟化设备)，可测量熟化设备内的不同种类的温度以表征熟化温度。在某些实施方案中，可在烘箱中进行所述熟化步骤。在这些实施方案中，测量烘箱内的温度。基于此，当熟化步骤在烘箱中发生时，熟化温度定义为烘箱内部的目标温度，熟化步骤的起始点定义为烘箱内部温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为(I)在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后烘箱内温度降至比熟化温度低超过约10°c和/或降至高分子量聚环氧こ烷的软化温度范围下限以下(例如约62°C以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当烘箱内温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当烘箱内温度达到至少约62°C、至少约68°C或至少约70°C、更优选至少约72°C或至少约75°C的熟化温度时开始熟化步骤。在优选实施方案中，熟化步骤过程中的温度曲线显示平台样形式，其中熟化温度(即烘箱的内部温度)优选为至少约68°C，例如约70°C或约72°C或约73°C，或处于约70°C至约75°C的范围内，并且熟化时间优选为约30分钟至约20小时，更优选为约30分钟至约15小时，或约30分钟至约4小时或约30分钟至约2小时。最优选地，熟化时间为约30分钟至约90分钟。在某些其它实施方案中，所述熟化发生在通过气流加热并且包含热空气源(入ロ)和出口的熟化设备中，例如包衣锅或流化床。下文中将这些熟化设备称为对流式熟化设备。在这些熟化设备中，可測量进气温度(即进入所述对流式熟化设备中的加热空气的温度)和/或出气温度(即离开所述对流式熟化设备的空气的温度)。还可在熟化步骤中測量或至少估计对流式熟化设备内部的制剂温度，例如通过利用红外测温仪(例如IR枪)或利用置于所述熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针测量温度。基于此，当熟化步骤发生在对流式熟化设备中时，可如下定义熟化温度和測量熟化时间。在ー个其中根据方法I測量熟化时间的实施方案中，熟化温度定义为目标进气温度，熟化步骤的起始点定义为进气温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为(I)在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后进气温度降至比熟化温度低超过约10°c和/或降至高分子量聚环氧こ烷的软化温度范围下限以下(例如约62°C以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当进气温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当进气温度达到至少约62°C、至少约68°C或至少约70°C，更优选至少约72°C或至少约75°C的熟化温度时开始方法I的熟化步骤。在一个优选实施方案中，熟化步骤过程中的温度曲线显示平台样形式，其中熟化温度(即目标进气温度)优选至少约72°C，例如约75°C，并且根据方法I测量的熟化时间优选为约15分钟至约2小时，例如约30分钟或约I小时。在另ー个其中根据方法2測量熟化时间的实施方案中，熟化温度定义为目标出气温度，熟化步骤的起始点定义为出气温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为(I)在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后出气温度降至比熟化温度低超过约10°c和/或降至高分子量聚环氧こ烷的软化温度下限以下(例如约62°C以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当出气温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当出气温度达到至少约62°C、至少约68°C或至少约70°C，更优选至少约72°C或至少约75°C的熟化温度时开始方法2的熟化步骤。在优选实施方案中，熟化步骤过程中的温度曲线显示平台样形式，其中熟化温度(即目标出气温度)优选为至少约68°C、至少约70°C或至少约72°C，例如目标出气温度优选为约68°C、约70°C、约72°C、约75°C或约78°C，并且根据方法2测量的熟化时间优选为约I分钟至约2小时，优选为约5分钟至约90分钟，例如熟化时间为约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约60分钟、约70分钟、约75分钟或约90分钟。在一个更优选的实施方案中，根据方法2测量的熟化时间为约15分钟至约I小时。在另ー个其中根据方法3測量熟化时间的实施方案中，熟化温度定义为延长释放基质制剂目标温度，熟化步骤的起始点定义为延长释放基质制剂温度(可例如通过IR枪测量)达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为⑴在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后延长释放基质制剂温度降至比熟化温度低超过约10°C和/或降至高分子量聚环氧こ烷的软化温度下限以下(例如约62°C以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当延长释放基质制剂的温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当延长释放基质制剂的温度达到至少约62°C、至少约68°C或至少约70°C、更优选至少约72°C或至少约75°C的熟化温度时开始方法3的熟化步骤。在另ー个其中根据方法4測量熟化时间的实施方案中，熟化温度定义为利用置于熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针(例如金属线热电偶)测量的目标温度，熟化步骤的起始点定义为利用置于熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针测量的温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的结束点定义为(I)在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后利用温度探针测量的温度降至比熟化温度低超过约10°C和/或降至高分子量聚环氧こ烷的软化温度下限以下(例如约62°C以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当利用温度探针测量的温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当利用置于熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针测量的温度达到至少约62°C、至少约68°C或至少约70°C、更优选至少约72°C或至少约75°C的熟化温度时开始方法4的熟化步骤。在一个优选实施方案中，熟化步骤过程中的温度曲线显示平台样形式，其中熟化温度(即利用置于熟化设备内部的位于延长释放基质制剂附近的温度探针测量的温度)优选为至少约68°C，例如约70°C，并且根据方法4测量的熟化时间优选为约15分钟至约2小时，例如熟化时间为约60分钟或约90分钟。如果熟化发生在对流式熟化设备中，则可利用方法1、2、3或4中的任何一种测量熟化时间。在一个优选实施方案中，根据方法2测量熟化时间。在某些实施方案中，熟化温度定义为目标温度范围，例如熟化温度定义为目标进气温度范围或目标出气温度范围。在这些实施方案中，熟化步骤的起始点定义为达到目标温度范围下限时的时间点，熟化步骤的结束点定义为当停止加热或至少减少加热并且随后温度降至比目标温度范围下限低超过约10°c和/或降至高分子量聚环氧こ烷的软化温度范围下限以下(例如约62°c以下)时的时间点。可例如根据上述方法1、2、3和4测量的熟化时间(即延长释放基质制剂经受熟化温度的时间段)为至少约I分钟或至少约5分钟。取决于具体的组合物和制剂以及熟化温度，熟化时间可为约I分钟至约24小时或约5分钟至约20小时或约10分钟至约15小时或约15分钟至约10小时或约30分钟至约5小吋。选择组合物、熟化时间和熟化温度參数以实现本文所述的抗篡改。根据某些实施方案，熟化时间为约15分钟至约30分钟。根据其中熟化温度是至少约60°C或至少约62で、优选至少约68で、至少约70°C、至少约72°C或至少约75°C或从约62°C至约85°C或从约65°C至约85°C变化的另外的实施方案中，熟化时间优选为至少约15分钟、至少约30分钟、至少约60分钟、至少约75分钟、至少约90分钟或约120分钟。在其中熟化温度为例如至少约62°C、至少约68°C或至少约70°C、优选至少约720C或至少约75°C或温度范围为约62°C至约80V、约65°C至约80V、约68V至约80V、约70°C至约80°C或约72°C至约80°C的优选实施方案中，熟化时间优选为至少约I分钟或至少约5分钟。更优选地，熟化时间为至少约10分钟、至少约15分钟或至少约30分钟。在某些这样的实施方案中，可选择熟化时间使得其尽可能短同时还实现所期望的抗篡改。例如，熟化时间优选不超过约5小时，更优选不超过约3小时，最优选不超过约2小吋。优选地，熟化时间范围为约I分钟至约5小时、约5分钟至约3小时、约15分钟至约2小时或约15分钟至约I小时。本文所公开的熟化温度和熟化时间的任何组合均落在本发明的范围内。在某些实施方案中，组合物仅在延长释放基质制剂中存在的高分子量聚环氧こ烷已经达到其软化温度和/或至少部分熔化时才经受熟化温度。在某些这样的实施方案中，熟化时间可小于约5分钟，例如熟化时间可为约O分钟至约3小时或约I分钟至约2小时或约2分钟至约I小吋。通过选择能将延长释放基质制剂中的高分子量聚环氧こ烷立即加热到至少其软化温度使得所述高分子量聚环氧こ烷至少部分熔化的熟化设备，可进行即时熟化。这样的熟化设备是例如微波炉、超声设备、光辐射装置(例如紫外辐射装置)、超高频(UHF)电场或本领域技术人员公知的任何方法。技术人员应当明了延长释放制剂制剂的尺寸可决定实现所期望的抗篡改所需的熟化时间和熟化温度。不希望被任何理论束缚，认为在大的延长释放基质制剂(例如大的片剂)的情形下(与相应的尺寸较小的制剂的情形相比较而言)需要较长的熟化时间将热量传到制剂内部。较高的温度提高了热传导速度，从而降低了所需的熟化时间。熟化步骤c)可发生在烘箱中。有利地，熟化步骤c)发生在自由流动的延长释放基质制剂床(例如包衣锅)中。所述包衣锅能进行有效的分批次熟化步骤，随后可进行包衣步骤而不需要转移剂型(例如片剂)。这种方法可包括以下步骤(a)合并至少下述成分以形成组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；(b)通过直接压制法使所述组合物成型以形成片剂形式的延长释放基质制剂；以及(C)通过下述步骤熟化所述片剂-在包衣锅中使自由流动的延长释放片剂的床经受约62°C至约90°C、优选约70°C至约90°C的温度至少约I分钟或至少约5分钟、优选至少约30分钟的一段时间，以及-随后使自由流动的延长释放片剂的床冷却至低于约50°C的温度；以及随后(d)在所述包衣锅中对所述剂型进行包衣。在某些实施方案中，可在对剂型进行包衣的步骤d)之后进行额外的熟化步骤。可按照熟化步骤c)所述进行额外的熟化步骤。在某些这样的实施方案中，所述额外的熟化步骤的熟化温度优选为至少约70°C、至少约72°C或至少约75°C，并且熟化时间范围优选为约15分钟至约I小时，例如约30分钟。在某些实施方案中，将抗氧化剂例如BHT(丁基化羟基甲苯)加入到所述组合物中。在某些实施方案中，熟化步骤c)导致延长释放基质制剂的密度降低，使得熟化的延长释放基质制剂的密度低于进行熟化步骤c)之前的延长释放基质制剂的密度。优选地，熟化的延长释放基质制剂的密度与未熟化的延长释放基质制剂的密度相比较而言降低至少约O.5%。更优选地，熟化的延长释放基质制剂的密度与未熟化的延长释放基质制剂的密度相比较而言降低至少约O.7%、至少约O.8%、至少约I.0%、至少约2.0%或至少约2.5%。不希望被任何理论束缚，认为延长释放基质制剂在熟化步骤c)过程中由于不存在升高的压カ而膨胀，导致密度降低。根据本发明的另一方面，固体ロ服延长释放药物剂型(优选含有盐酸羟考酮作为活性剂的剂型)中的延长释放基质制剂的密度等于或小于约I.20g/cm3。优选地，其等于或小于约I.19g/cm3,等于或小于约I.18g/cm3,或者等于或小于约I.17g/cm3。例如，延长释放基质制剂的密度范围为约I.10g/cm3至约I.20g/cm3,约I.llg/cm3至约I.20g/cm3,或约I.llg/cm3至约I.19g/cm3。优选地，其范围为约I.12g/cm3至约I.19g/cm3或约I.13g/cm3至约I.19g/cm3,更优选地,其范围为约I.13g/cm3至约I.18g/cm3。优选利用已知密度(Ptl)的液体通过阿基米德原理測定延长释放基质制剂的密度。首先称量延长释放基质制剂在空气中的重量，然后将其浸没在液体中并称重。根据这两个重量，可通过下述方程測定延长释放基质制剂的密度PAP=~A^b'P<S其中P是延长释放基质制剂的密度，A是延长释放基质制剂在空气中的重量，B是当浸没在液体中时延长释放基质制剂的重量，Pο是所述液体在给定温度下的密度。已知密度P^的合适液体例如是己烷。优选地，利用顶部加样的AB135-S/FACT型MettlerToledo天平(序号1127430072)和密度測定试剂盒33360来測定延长释放基质制剂的密度。优选地，己烷用作已知密度P^的液体。本文通篇的密度值对应于室温下延长释放基质制剂的密度。延长释放基质制剂的密度优选指未包衣制剂的密度，例如核心片的密度。在其中延长释放基质制剂被包衣(例如其中延长释放基质制剂在熟化步骤c)之后进行包衣步骤d))的那些实施方案中，优选在进行包衣步骤之前測量延长释放基质制剂的密度，或者通过除去包衣延长释放基质制剂的包衣井随后測量未包衣延长释放基质制剂的密度而测量延长释放基质制剂的密度。在上述实施方案中，可使用基于流变学测量的近似分子量为2，000，000至15，000,000或2，000,000至8，000,000的高分子量聚环氧こ烷。尤其是可使用基于流变学测量的近似分子量为2，000,000,4,000,000,7,000,000或8，000,000的聚环氧こ烷。尤其是可使用基于流变学测量的近似分子量为4，000，000的聚环氧こ烷。在其中所述组合物还进一歩包含至少ー种低分子量聚环氧こ烷的实施方案中，可使用基于流变学测量的近似分子量小于1，000，000的聚环氧こ烷，例如基于流变学测量的近似分子量为100，000至900，000的聚环氧こ烷。加入这些低分子量的聚环氧こ烷可特异性地用于调节释放速度，例如提高另外为特定目的而提供缓慢释放速度的制剂的释放速度。在这些实施方案中，可使用至少ー种基于流变学测量的近似分子量为100,000的聚环氧こ烷。在某些这样的实施方案中，所述组合物包含至少ー种基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的聚环氧こ烷和至少ー种基于流变学测量的近似分子量小于1，000,000的聚环氧こ烷，其中所述组合物包含至少约10wt%或至少约20wt%的基于流变学测量的近似分子量小于1，000,000的聚环氧こ烷。在某些这样的实施方案中，熟化温度小于约80°c或甚至小于约77°C。在某些实施方案中，组合物中聚环氧こ烷的总含量是至少约80wt%。不希望被任何理论束缚，认为高含量的聚环氧こ烷提供本文所述的抗篡改，例如破碎强度和抗醇提取。根据某些这样的实施方案，所述活性剂是盐酸羟考酮，所述组合物包含约5wt%以上的盐酸羟考酮。在某些这样的实施方案中，所述组合物中至少ー种基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的聚环氧こ烷的含量是至少约80wt%。在某些实施方案中，所述组合物中至少ー种基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的聚环氧こ烷的含量是至少约85wt%或至少约90wt%。在这些实施方案中，可使用基于流变学测量的近似分子量至少4，000,000或至少7，000,000的聚环氧こ烷。在某些这样的实施方案中，所述活性剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮，虽然根据本发明的该方面还可使用其它活性剤，但是所述组合物包含超过约5wt%的盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。在其中所述组合物中药物量是至少约20wt%的某些实施方案中，聚环氧こ烷的含量可以低达约75wt%。在其中所述组合物中药物量是约25wt%至约35wt%的另ー个实施方案中，聚环氧こ烷的含量可以为约65wt%至约75wt%。例如，在其中所述组合物中药物量是约32wt%的实施方案中，聚环氧こ烷的含量范围可以为约67wt%。在本发明某些实施方案中，为了避免药片粘连在一起，在熟化工艺/熟化步骤的过程中或之后加入硬脂酸镁。在某些这样的实施方案中，于熟化工艺/熟化步骤结束时在冷却片剂之前或在冷却片剂的过程中加入硬脂酸镁。可使用的其它防粘剂(anti-tackingagent)是滑石、ニ氧化硅、煅制ニ氧化硅、胶体ニ氧化硅、硬脂酸钙、棕榈蜡、长链脂肪醇和蜡，如硬脂酸和硬脂醇、矿物油、石蜡、微晶纤维素、甘油、丙ニ醇和聚こニ醇。另外或者可替代地，可在高温下开始包衣。在其中熟化步骤c)在包衣锅中进行的某些实施方案中，可在所述熟化步骤过程中或之后通过提高锅速而避免药片粘连或使粘连的药片分开，在后一种情形中是例如在冷却药片之前或过程中。将锅速提高至其中所有药片被分开或者不发生粘连的速度。在本发明的某些实施方案中，在进行熟化步骤c)之前施加初始的膜衣或一部分膜衣。该膜衣为延长释放基质制剂或片剂提供“包覆包衣(overcoat)”以起到抗粘剂作用，即为了避免制剂或片剂粘连在一起。在某些这样的实施方案中，在熟化步骤之前施加的膜衣是欧巴代(Opadry)膜衣。在熟化步骤c)之后，还可进行另外的薄膜包衣步骤。本发明还包含通过根据上述任何方法的エ艺可得到的任何固体ロ服延长释放药物剂型。独立地，本发明还涉及固体ロ服延长释放药物剂型。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时或O.5和O.75小时或O.5、0.75和I小时或O.5、0.75、1和I.5小时或O.5、0.75、I、I.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与未被压扁的參比片剂或參比多颗粒于姆个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%。在某些这样的实施方案中，所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%，或不超过约40%，或不超过约30%，或不超过约20%，或不超过约16%，并且其中当采用USP装置1(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时或O.5和O.75小时或O.5、0.75和I小时或O.5、0.75、I和I.5小时或O.5,0.75、I、I.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与未被压扁的參比片剂或參比多颗粒于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%或不超过约15%。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及未被压扁的參比片剂或參比多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剤。在某些这样的实施方案中，所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%，或不超过约40%，或不超过约30%，或不超过约20%，或不超过约16%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒以及未被压扁的參比片剂或參比多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剤，或O.5小时后释放约5wt%至约30wt%的活性剂,或O.5小时后释放约5wt%至约20wt%的活性剂,或O.5小时后释放约10wt%至约18wt%的活性剂。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒的厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C于含有40%こ醇并且900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量吋，以溶出O.5小时或O.5和O.75小时或O.5,0.75和I小时或O.5,0.75、I和I.5小时或O.5,0.75、I、I.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的或未被压扁的制剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与分别利用被压扁的和未被压扁的參比片剂或被压扁和未被压扁的參比多颗粒采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%。在某些这样的实施方案中，所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，或不超过约50%，或不超过约40%，或不超过约30%，或不超过约20%，或不超过约16%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量吋，以溶出O.5小时或O.5和O.75小时或O.5,0.75和I小时或O.5,0.75、I和I.5小时或O.5,0.75、I、I.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的制剂或多颗粒提供的体外溶出速率与分别利用被压扁和未被压扁的參比片剂或參比多颗粒采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%或不超过约15%。在某些实施方案中，本发明涉及包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C于下900ml含有40%或0%こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剤。在某些这样的实施方案中，所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%，或不超过约40%，或不超过约30%，或不超过约20%，或不超过约16%，并且其中当采用USP装置1(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%或0%こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率是O.5小时后释放约5wt%至约40wt%的活性剂，或O.5小时后释放约5wt%至约30wt%的活性剂，或O.5小时后释放约5wt%至约20wt%的活性齐[J,或O.5小时后释放约10wt%至约18wt%的活性剂。可如上所述制备这些剂型。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)优选选自阿片类镇痛剂的至少ー种活性剤，并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷。所述组合物还可包含至少约85wt%或90wt%的聚环氧こ烧。根据某些这样的实施方案,其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷，所述活性剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮，并且所述组合物包含超过约5wt%的盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。在某些这样的实施方案中，所述组合物包含至少约80wt%的基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的聚环氧こ烧。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)IOmg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约85wt%的聚环氧こ烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)15mg或20mg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)40mg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约65wt%的聚环氧こ烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)60mg或80mg盐酸羟考酮，并且其中所述组合物包含至少约60wt%的聚环氧こ烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)8mg盐酸氢吗啡酮，并且其中所述组合物包含至少约94wt%的聚环氧こ烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)12mg盐酸氢吗啡酮，并且其中所述组合物包含至少约92wt%的聚环氧こ烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)32mg盐酸氢吗啡酮，并且其中所述组合物包含至少约90wt%的聚环氧こ烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)优选选自阿片类镇痛剂的至少ー种活性剤，阿片类(2)近似分子量至少1，000,000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(3)近似分子量小于1，000,000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷。在某些这样的实施方案中，所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷。所述组合物还可包含至少约85wt%或90wt%的聚环氧こ烧。根据某些这样的实施方案，其中所述组合物包含至少约SOwt%的聚环氧こ烷，所述活性剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮，并且所述组合物包含超过约5wt%的盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。所述组合物还可包含15wt%至30Wt%基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的聚环氧こ烷以及65wt%至80wt%的基于流变学测量的近似分子量小于1，000，000的聚环氧こ烷，或所述组合物还可包含至少约20wt%或至少约30wt%或至少约50wt%的基于流变学测量的近似分子量为至少I,000,000的聚环氧こ烷。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)分子量至少800，000或至少900，000(基于流变学测量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)选自阿片类镇痛剂的至少ー种活性剂；并且其中所述组合物包含至少约80wt%的聚环氧こ烷。在本发明的某些实施方案中，所述延长释放基质的密度等于或小于约1.20g/cm3。在某些实施方案中，所述延长释放基质制剂的密度等于或小于约I.19g/cm3，优选等于或小于约I.18g/cm3，或等于或小于约I.17g/cm3。例如，所述延长释放基质制剂的密度范围为约I.IOg/cm3至约I.20g/cm3，约I.llg/cm3至约I.20g/cm3，或约I.llg/cm3至约I.19g/cm3。优选地，其范围为约I.12g/cm3至约I.19g/cm3或约I.13g/cm3至约I.19g/cm3,更优选地，其范围为约I.13g/cm3至约I.18g/cm3。优选地，通过如上所述的阿基米德原理測定密度。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；并且其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其开裂カ为至少约110N。在本发明的某些实施方案中，所述延长释放基质制剂的开裂カ至少约110N，优选至少约120N，至少约130N或至少约140N，更优选至少约150N，至少约160N或至少约170N，最优选至少约180N，至少约190N或至少约200N。在某些实施方案中，本发明涉及包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含至少含有以下成分的组合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流变学測量)的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)至少ー种活性剂；并且其中当所述延长释放基质制剂进行压痕试验时其“开裂时刺入深度距离”为至少约I.Omnin在本发明的某些实施方案中，所述延长释放基质制剂的“开裂时刺入深度距离”为至少约I.Omm或至少约I.2mm,优选至少约I.4mm,至少约I.5mm或至少约I.6mm,更优选至少约I.8mm,至少约I.9mm或至少约2.Omm,最优选至少约2.2mm,至少约2.4mm或至少约2.Dmm0在本发明的某些这样的实施方案中，所述延长释放基质制剂的开裂カ为至少约110N，优选至少约120N，至少约130N或至少约140N，更优选至少约150N，至少约160N或至少约170N，最优选至少约180N，至少约190N或至少约200N，和/或其“开裂时刺入深度距离”为至少约1.0mm或至少约I.2mm,优选至少约1.4mm,至少约I.5mm或至少约I.6mm,更优选至少约I.8mm,至少约I.9mm或至少约2.Omm,最优选至少约2.2mm,至少约2.4mm或至少约2.6mm。上述开裂カ和“开裂时刺入深度距离”的任何值的组合也包括在本发明的范围内。在某些这样的实施方案中，当进行压痕试验时，所述延长释放基质制剂耐受至少以下的功而不开裂约O.06J或约O.08J、优选约O.09J、约O.IlJ或约O.13J、更优选约O.15J、约O.17J或约O.19J、最优选约O.21J、约O.23J或约O.25J。在上述压痕试验中利用质构仪(例如TA-XT2质构仪(TextureTechnologiesCorp.,18FairviewRoad,Scarsdale,NY10583))测定了參数“开裂力”、“开裂时刺入深度距离”和“功”。可利用未包衣的或包衣的延长释放基质制剂测量开裂力和/或“开裂时刺入深度”距离。优选地，所述开裂力和/或“开裂时刺入深度”距离是在未包衣的延长释放基质制剂上測定的。不希望被任何理论束缚，认为包衣(例如如上所述的固体ロ服延长释放药物剂型的制备方法的步骤d中进行的包衣)不会对所观察的开裂カ和/或“破碎时刺入深度”距离做出显著贡献。因此，预计所测的具体包衣延长释放基质制剂的开裂カ和/或“开裂时刺入深度”距离相比于针对相应的未包衣延长释放基质制剂的所测值不会有显著变化。在某些实施方案中，所述延长释放基质制剂是片剂或多颗粒形式，并且所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%。优选地，所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%，或不超过约40%，或不超过约30%，或不超过约20%，或不超过约16%。优选地，对所述片剂或独立多颗粒的压扁是利用台式压机例如上述的Carver式台式压机或利用锤子进行的。在某些这样的实施方案中，所述延长释放基质制剂是片剂或多颗粒形式，并且所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时或O.5和O.75小时或O.5,0.75和I小时或O.5,0.75、1和I.5小时或O.5,0.75、1、1·5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与未被压扁的參比片剂或參比多颗粒于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%。优选地，所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约50%，或不超过约40%，或不超过约30%，或不超过约20%，或不超过约16%，并且其中当采用USP装置1(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时或O.5和O.75小时或O.5,0.75和I小时或O.5,0.75、I和I.5小时或O.5,0.75、I、I.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁的片剂或被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与未被压扁的參比片剂或參比多颗粒于每个所述时间点的相应体外溶出速率相比，偏差不超过约20%，或不超过约15%。在某些实施方案中，本发明涉及含有延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药剂剂型，其中所述延长释放基质制剂是片剂或多颗粒形式，并且所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量吋，以溶出O.5小时或O.5和O.75小时或O.5,0.75和I小时或O.5,0.75、I和I.5小时或O.5,0.75、I、I.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率与采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中于每个所述时间点分别测量的被压扁或未被压扁的參比片剂以及被压扁或未被压扁的參比多颗粒的相应体外溶出速率相比偏差不超过约20%。优选地，所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60%、不超过约50%，或不超过约40%，或不超过约30%，或不超过约20%，或不超过约16%，并且其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出O.5小时或O.5和O.75小时或O.5、0.75和I小时或O.5、0.75、I和I.5小时或O.5,0.75、I、I.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述被压扁或未被压扁的片剂或独立多颗粒提供的体外溶出速率与采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模拟胃液(SGF)中于每个所述时间点分别测量的被压扁的和未被压扁的參比片剂或參比多颗粒的相应体外溶出速率相比，偏差不超过约20%或不超过约15%。在某些这样的实施方案中，当在片剂硬度测试中受到约196N或约439N的最大力时，所述延长释放基质制剂不破碎。优选地,在上述Schleuniger设备中进行用于测定延长释放基质制剂的破碎强度的片剂硬度测试。例如，利用Schleuniger2E/106设备并施加约196N的最大力或利用Schleuniger6D型设备并施加约439N的最大力来测定破碎强度。还发现本发明的制剂是贮存稳定的，其中于25°C和60%相対湿度(RH)下或者于40°C和75%相対湿度(RH)下贮存至少I个月、更优选至少2个月、至少3个月或至少6个月之后，当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，以溶出I小时、或I和2小时、或I和4小时、或1、2和4小时、或1、4和12小时、或1、2、4和8小时或1、2、4、8和12小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述延长释放基质制剂提供的体外溶出速率与贮存前參比制剂于每个所述时间点的相应体外溶出相比偏差不超过约15%，优选不超过约12%或不超过约10%，更优选不超过约8%或不超过约6%，最优选不超过约5%。优选地,所述延长释放基质制剂忙存在计数瓶(countbottle)中，例如100计数瓶(100countbottle)中。前述!)C存时间、溶出时间点和偏差限的任意组合均落在本发明的范围内。根据贮存稳定性的另ー个方面，于25°C和60%相対湿度(RH)下或者于40°C和75%相対湿度(RH)下贮存至少I个月、更优选至少2个月、至少3个月或至少6个月之后，所述延长释放基质制剂含有的所述至少ー种活性剂相对于延长释放基质制剂中活性剂标示量的量(wt%)与忙存之前延长释放基质制剂參比制剂的活性剂标示量的量(wt%)相比偏差不超过约10%，优选不超过约8%或不超过约6%，更优选不超过约5%或不超过约4%或优选不超过约3%。优选地，所述延长释放基质制剂贮存在计数瓶中，例如100计数瓶中。前述贮存时间和偏差限度的任意组合均落在本发明的范围内。根据某些这样的实施方案，所述活性剂是盐酸羟考酮。优选地，所述至少ー种活性剂相对于延长释放基质制剂活性剂标示量的量(wt%)是通过以下步骤測定的从所述延长释放基质制剂中提取所述至少ー种活性剤，随后利用高效液相色谱法进行分析。在其中所述至少ー种活性剂是盐酸羟考酮的某些实施方案中，优选地，盐酸羟考酮相对于所述延长释放基质制剂中盐酸羟考酮标示量的量(wt%)是通过以下步骤測定的在恒定磁力搅拌下利用こ腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的I:2混合物提取所述延长释放基质制剂中的盐酸羟考酮，直到所述延长释放基质制剂完全分散或过夜延长释放，随后利用高效液相色谱法(优选反相高效液相色谱法)进行分析。在某些这样的实施方案中，其中所述延长释放基质制剂是片剂形式，优选地，盐酸羟考酮相对于片剂中盐酸羟考酮标示量的量(wt%)是通过以下步骤測定的在恒定磁力搅拌下利用900mLこ腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的I:2混合物从两组(每组10片)中提取盐酸羟考酮直到所述延长释放基质制剂完全分散或过夜，随后利用高效液相色谱法(优选反相高效液相色谱法)进行分析。优选地，分析结果是两次测量值的平均值。在某些实施方案中，本发明涉及固体ロ服延长释放药剂剂型，其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述剂型提供的溶出速率是I小时后释放12.5wt%至55wt%的活性剤，2小时后释放25wt%至65wt%的活性剂，4小时后释放45wt%至85wt%的活性剂,6小时后释放55wt%至95wt%的活性齐U，以及任选地8小时后释放75wt%至IOOwt%的活性剤。优选地，当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述剂型提供的溶出速率是I小时后释放15wt%至45wt%的活性剤，2小时后释放30wt%至60wt%的活性剂，4小时后释放50wt%至80wt%的活性剂,6小时后释放60wt%至90wt%的活性剂，以及任选地8小时后释放80wt%至100wt%的活性剤。更优选地，当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述剂型提供的溶出速率是I小时后释放17.5wt%至35wt%的活性剤，2小时后释放35wt%至55wt%的活性剤，4小时后释放55wt%至75wt%的活性剂,6小时后释放65wt%至85wt%的活性剂，以及任选地8小时后释放85wt%至100wt%的活性剂。在某些这样的实施方案中，所述活性剂是盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮。这样的剂型可通过本文所述的方法进行制备。在上述的实施方案中，所述片剂可通过将组合物直接压制而制成并通过使所述药片在至少约60°C、至少约62°C、至少约68°C、至少约70°C、至少约72°C或至少约75°C的温度下熟化至少约I分钟、至少约5分钟或至少约15分钟的一段时间。在本发明的某些实施方案中，可利用聚环氧こ烷粉末层通过将围绕片芯的聚环氧こ烷粉末层施加到熟化或未熟化的片剂上而对所述片剂进行包覆包衣。并如上所述对所述粉末层包衣的片剂进行熟化。这种聚环氧こ烷外层提供了活性剂开始释放前的滞后时间(lagtime)和/或延缓了总体释放速率。在本发明的某些实施方案中，制备了层叠的双层或多层片剂，其中所述层中的至少ー层含有上述延长释放制剂并且所述其它层中的至少ー层含有包含在所述延长释放制剂中的活性剂的立即释放制剂或者其它不同活性剂的立即释放制剂。在某些这样的实施方案中，所述片剂是含有本文所述的延长释放制剂层和立即释放制剂层的双层片剂。在某些这样的实施方案中，尤其是所述双层片剂中，所述延长释放层包含阿片类镇痛剂，所述立即释放层包含另外的非阿片类镇痛剂。非阿片类镇痛剂可以是非留体抗炎剂以及非阿片类镇痛剂例如对こ酰氨基酚。对こ酰氨基酚可例如与用作阿片类镇痛剂的ニ氢可待因酮相组合。这样的片剂可通过特定的压片技术进行制备，所述压片技术能对至少两种组合物进行压片形成含有至少两种不同叠层的片剂，每个叠层含有所述至少两种组合物中的ー种。例如，可在压片机中通过下述步骤制备该片剂将第一种组合物填充进压片工具中并对所述第一种组合物压片，随后将第二种组合物填充到已压片的第一种组合物上面井随后对第二种组合物压片以形成最終的分层片剂。立即释放组合物可以是本领域中公知的任何组合物。本发明还包括近似分子量为至少1，000,000(基于流变学測量)的高分子量聚环氧こ烷作为基质形成材料在制备含有选自阿片类物质的活性剂的固体延长释放ロ服剂型以赋予所述固体延长释放ロ服剂型抗醇提取性的用途。如本文所述，可利用所述方法或所述制剂或本领域中常用的任何其它方法实现所述用途。还发现含有高分子量聚环氧こ烷的本发明制剂可被压扁至厚度为未被压扁的厚度的约15%至约18%;不考虑在溶出过程中也发生的溶胀，所述被压扁的片剂在溶出过程中部分恢复或基本上恢复其初始的未被压扁的形状，即在溶出过程中片剂的厚度増加并且直径显著降低。不希望被任何理论束缚，认为高分子量聚环氧こ烷具有形状记忆并且能在变形之后恢复初始形状，例如在被压扁后允许恢复的环境中(如溶出试验中所用的水性环境中)。认为该能力有助于本发明剂型的抗篡改性，尤其是抗醇性。本发明还包括其中施用剂型用于治疗需要治疗之患者的疾病或某些病症(尤其是疼痛)的治疗方法以及本发明剂型在制备用于治疗需要治疗之患者的疾病或某些病症(尤其是疼痛)的药物中的用途。在本发明的ー个方面，提供了一日两次的固体ロ服延长释放药物剂型，其在以稳态或单次剂量施用给人受试者之后约2至约6小时、或约2.5至约5.5小时、或约2.5至约5小时提供平均tmax。所述剂型可包含羟考酮或其盐或者氢吗啡酮或其盐。在本发明的ー个方面，提供了一日一次的固体ロ服延长释放药物剂型，其在以稳态或单次施用给人受试者之后提供约3至约10小时、或约4至约9小时、或约5至约8小时的平均tmax。所述剂型可包含羟考酮或其盐或者氢吗啡酮或其盐。在本发明的另ー个方面，提供了一日两次的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述剂型包含约IOmg至约160mg量的羟考酮或其盐，并且其中所述剂型在以稳态或单次施用给人受试者之后提供高达约240ng/mL或从约6ng/mL至约240ng/mL的羟考酮平均最大血浆浓度(Cmax)。在本发明的另ー个方面，提供了固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述剂型包含约IOmg至约40mg量的羟考酮或其盐，并且其中所述剂型在以稳态或单次施用给人受试者之后提供的轻考酮平均最大血衆浓度(Cmax)为约6ng/mL至约60ng/mL。在本发明的另ー个方面，提供了与商业产品OxyContin生物等效的固体ロ服延长释放药物剂型。在本发明的另ー个方面，提供了与2005年在美国所售的商业产品Palladone生物等效的固体ロ服延长释放药物剂型。在本发明的另ー个方面，提供了固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，并且其中含有IOmg盐酸羟考酮的剂型当在临床比较研究中测试时与基质制剂中含有IOmg盐酸羟考酮的參比片剂是生物等效的，所述基质制剂含有以下成分a)盐酸羟考酮10.Omg/片b)乳糖(喷雾干燥):69.25mg/片c)聚维酮5.Omg/片d)EudragitRS3OD(固体)10.Omg/片e)Triacetin:2.Omg/片f)硬脂醇25.Omg/片g)滑石2.5mg/片h)硬脂酸镁I.25mg/片；并且其中所述參比片剂是通过下述步骤制备的I.合并EudragitRS30D和Triacetin并过60目筛，于低剪切力下混合约5分钟或直到观察到均一分散体。2.将盐酸羟考酮、乳糖和聚维酮置于流化床制粒机/干燥器(FBD)的碗中，并且将所述混悬液喷雾到所述流化床中的粉末上。3.喷雾后，必要时将颗粒过12#筛以减少结块。4.将干颗粒置于混合器中。5.同时，在约70°C的温度下熔化所需量的硬脂醇。6.将熔化的硬脂醇掺入到所述颗粒中同时混合。7.将蜡化的颗粒转移到流化床制粒机/干燥机或盘中并使之冷却至室温或室温以下。8.然后使冷却的颗粒过12#筛。9.将蜡化的颗粒置于混合器/搅拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸镁润滑约3分钟。10.在合适的压片机器上将颗粒压制成125mg片剂。描述血浆曲线的药代动力学參数例如Cniax和t_、AUCt、AUCinf等可在临床试验中得至IJ，首先将活性剂例如羟考酮以单次剂量施用给多名试验人例如健康人受试者。然后将每名试验人的血浆值平均，得到例如平均AUC、Cmax和tmax。在本发明情形中，药代动力学參数例如AUC、Cmax和tmax指平均值。此外，在本发明情形中，体内參数例如AUC、Cmax和tmax值或镇痛功效指以稳态或单次剂量施用给人患者之后所得到的參数或值。所述Cniax值表示活性剂的最大血浆浓度。所述值表示达到Cniax值时的时间点。换句话说，tmax是所观察到的最大血浆浓度的时间点。所述AUC(曲线下面积)值对应于浓度曲线的面积。所述AUC值与吸收到血液循环中的活性剂的总量成比例，因此是对生物利用度的量度。所述AUCt值对应于从施用时间至最后的可检测血浆浓度之间的血浆浓度-时间曲线下的面积并通过线性/对数梯形法(linearup/logdowntrapezoidalrule)进行计算。AUCinf是外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积并且利用下述方程进行计算AUCm=AlJClH-^其中Ct是最后可检测血浆浓度，λζ是表观末期速率常数。λζ是表观末期速率常数，其中λ2是末期过程中对数浓度对时间曲线的线性回归的斜率的大小。t1/2z是表观血浆末期半衰期并且通常以t1/2z=(1η2)/λζ-行測定。滞后时间tlag被估计为在首次可检测的血浆浓度值之前即刻的时间点。术语“健康”人受试者指具有有关身高、体重和生理參数例如血压等的平均值的男性或女性。为了本发明的目的，根据基于并符合临床试验国际协调会议(InternationalConferenceforHarmonizationofClinicalTrials)(ICH)建议的纳入和排除标准选择健康人受试者。因此，纳入标准包括年龄在18至50岁(包括端值)的男性和女性、体重在50至100kg(110至2201bs)和身体质量指数(BMI)彡18并且彡34(kg/m2)，通过病史、体检、生命体征和心电图确定为健康并且无显著异常征象的受试者，育龄女性必须采用合适且可靠的避孕法(例如含有另外杀精剂泡沫或胶冻的屏障、宫内避孕器、激素避孕(単独的激素避孕是不接受的))，绝经后女性必须已绝经彡I年并且血清促卵泡刺激激素(FSH)升高，以及受试者愿意食用在研究期间所提供的所布食物。其它纳入标准可以是在整个研究期间将限制剧烈运动以及将不开始新的运动计划也不參加任何显著剧烈体力运动的受试者。排除标准包括处于孕期(β人绒毛膜促性腺激素检测为阳性)或哺乳期的女性，任何药物或酒精滥用史或者当前药物或酒精滥用5年，可干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病史或任何当前病症，在过去的30天内使用含有阿片类物质的药物，已知对羟考酮、纳曲酮或相关化合物的过敏史，任何频繁恶心或呕吐(不管病因如何)的历史，任何伴有当前后遗症的癫痫(seizure)或头外伤史，在本研究的初始给药之前30天内參加了临床药物研究，在本研究的初始给药之前30天内的任何明显疾病，在初始给药之前7天内使用任何药物包括甲状腺激素替代治疗(激素避孕是允许的)、维生素、草药和/或矿物质补充剂，在施用研究药物之前10小时以及施用之后4小时或在施用之后4小时拒绝戒绝食物以及在姆个限制期(confinement)期间彻底拒绝戒绝咖B非因或黄嘌呤,在开始施用研究药物(第I天)的48小时内或开始施用研究药物之后的任何时间消费酒精饮料，吸烟史或在施用研究药物的45天内使用烟碱产品或尿可铁宁(cotinine)测试为阳性,在施用研究药物之前30天内或研究期间的任何时间捐献血液或血液产品(除了临床研究方案所需的以外)，每个阶段检查的尿药物筛查、酒精筛查以及こ型肝炎表面抗原(HBsAg)、こ型肝炎表面抗体HBsAb(除非是已进行免疫的)、丙型肝炎抗体(抗HCV)为阳性结果，盐酸纳洛酮刺激试验为阳性，存在吉尔伯特综合征(Gilbert’ssyndrome)或任何已知的肝胆异常以及研究人员认为由于上述未具体列举的原因而不适合的受试者。将满足所有纳入标准以及不符合任何排除标准的受试者随机分到研究中。被招募的群体是提供知情同意的受试者的组。随机化安全群体是被随机化的、接受研究药物并且具有至少一次给药后安全性评价的受试者的组。药代动力学分析的全分析群体是被随机化的、接受研究药物并且具有至少一次有效的药代动力学分析的受试者的组。基于数据库锁定之前的PK曲线的目视检验，可包括给药后12小时内出现呕吐的受试者。排除在分析集之外的受试者和曲线/度量将记载在统计分析计划书中。对于盐酸纳洛酮刺激试验而言，在进行盐酸纳洛酮刺激试验之前获得生命体征和脉搏血氧定量(SP02)。可静脉内或皮下施用盐酸纳洛酮刺激。对于静脉内途径而言，在施用过程中针头或套管应当保留在臂中。通过静脉内注射施用O.2mg盐酸纳洛酮(0.5mL)。观察受试者戒断征兆或症状的证据30秒。然后通过静脉内注射施用O.6mg纳盐酸洛酮(1.5mL)。观察受试者戒断征兆和症状20分钟。对于皮下途径而言，施用O.Smg盐酸纳洛酮(2.OmL)并观察受试者戒断征兆和症状20分钟。观察20分钟后，获得盐酸纳洛酮刺激试验之后的生命体征和SPO2。生命体征包括心脏收缩压、心脏舒张压、心率、呼吸速率和ロ腔温度。对于“你感觉如何”的问卷而言，在毎次生命体征测量时询问受试者非导引性的“你感觉如何”的问题，例如“自从筛查/自从你上次被询问以来你的健康状况是否有任何变化？”。评价受试者的反应以确定是否要报告不良事件。还鼓励受试者主动报告在研究期间中的任何其它时间出现的不良事件。根据“GuidanceforIndustryFood-EffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies”(美国健康与人类服务部,食品药物管理局,药品评价和研究中心，2002年12月)，接受食物治疗的每名受试者将消费标准的高脂肪膳食。所述膳食将在给药前30分钟时提供并在25分钟时间内以稳定速度进食使得在给药之前5分钟吃完。在临床研究中进行的临床实验室评价包括生物化学(禁食至少10个小时)、血液学、血清学、尿分析、药物滥用筛查以及其它试验。生物化学评价(禁食至少10个小时)包括测定白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(丙氨酸转氨酶，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(天冬氨酸转氨酶，AST)、钙、氯、肌酐、葡萄糖、无机磷酸盐、钾、钠、总胆红素、总蛋白质、尿素、乳酸脱氢酶(LDH)、直接胆红素和CO2。血液学评价包括测定血细胞比容、血红蛋白、血小板计数、红细胞计数、白细胞计数、白细胞分类计数(百分数和绝对值)嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞。血清学评价包括测定こ型肝炎表面抗原(HBsAg)、こ型肝炎表面抗体(HBsAb)和丙型肝炎抗体(抗HCV)。尿分析评价包括测定颜色、外观、pH、葡萄糖、酮、尿胆素原、亚硝酸盐、浅隐血、蛋白质、白细胞酯酶、显微评价和肉眼评价、比重。药物滥用的筛查包括对有关阿片制剂、安非他明、大麻素类化合物、苯ニ氮草类、可卡因、可铁宁、巴比妥类、苯环利定、美沙酮和丙氧芬的尿筛查以及酒精检查，例如血酒精和呼吸酒精分析仪(breathalyzer)检查。对于女性而言的其它测试仅包括血清妊娠检查、尿妊娠检查以及血清促卵泡刺激素(FSH)测试(仅对于自己报告的绝经后女性而言)。优选实施方案详述现在參照所附的实施例更全面地描述本发明。然而，应当理解，下述说明仅仅是举例说明的，而不应当以任何方式视为对本发明的限制。实施例I在实施例I中，利用高分子量聚环氧こ烷以及羟丙基纤维素制备含有IOmg盐酸羟考酮的200mg片。组成成分Blg/单位%盐酸羟考麵105聚环氧乙烷(MW:约4,000,000;1(080PoiyoxWSR-301)___羟丙基纤维素3β15(KlucelHXFl总计200100制备方法制备片剂的加工步骤如下I.将盐酸羟考酮、聚环氧こ烷和羟丙基纤维素在I.5杯容量的低/高剪切Black&DeckerHandyChopper的双衆混合器中进行干混。2.在ManestyF3型单冲压片机(singlestationtabletManestyTypeF3press)上将步骤I的混合物压成目标重量。3.将步骤2的片剂铺展在托盘上并置于70°C的Hotpack435304型烘箱中约14.5小时以熟化片剂。如下进行体外测试，包括测试抗篡改性(锤击和破碎强度试验)和抗醇提取性。采用USP装置2(桨法)在50rpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中，利用PerkinElmer的Lambda20型紫外/可见分光光度计于UV230nm处体外测试片剂。结果如表I.I所示。测试了未熟化的片剂、熟化的片剂和篡改的(即被压扁的)熟化的片剂。利用锤子通过手动锤击7次将所述熟化的片剂压扁以进行物理性篡改。评价每个样品在被压扁之前和之后的片剂尺寸和溶出特性。结果如表I.I所示。作为另ー个抗篡改试验,利用Schleuniger2E/106设备施加最大196牛顿的カ对熟化的片剂进行破碎强度试验以评价抗破碎性。结果也显示在表I.I中。此外，利用こ醇浓度为0%、20%和40%的こ醇/SGF介质体外测试熟化的片剂以评价醇提取性。采用USP装置2(桨法)在50rpm和37°C下于500ml介质中利用PerkinElmer的Lambda20型紫外/可见分光光度计于UV220nm处进行测试。取样时间点包括O.5小时和I小时。结果也如表I.2所示。表I.I权利要求1.ー种包含延长释放基质制剂的固体ロ服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含含有以下成分的组合物(1)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，OOO的至少ー种聚环氧こ烷；以及(2)盐酸羟考酮；其中所述剂型中的所述组合物包含IOmg盐酸羟考酮和至少约85wt%的聚环氧こ烷，或者所述剂型中的所述组合物包含15mg或20mg盐酸轻考酮和至少约80wt%的聚环氧こ烧，或者所述剂型中的所述组合物包含40mg盐酸羟考酮和至少约65wt%的聚环氧こ烷，或者所述剂型中的所述组合物包含60mg或80mg盐酸轻考酮和至少约60wt%的聚环氧こ烧。2.权利要求I的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂的密度等于或小于约I.20g/cm3，优选等于或小于约I.19g/cm3。3.权利要求I的固体ロ服延长释放药物剂型，其中于25°C和60%相対湿度(RH)下贮存至少I个月之后，当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不合酶的模拟胃液(SGF)中測量吋，以溶出1、4和12小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述延长释放基质制剂提供的溶出速率与贮存前參比制剂的相应体外溶出速率相比偏差不超过约15%。4.权利要求3的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂贮存于40°C和75%相対湿度(RH)下。5.权利要求I的固体ロ服延长释放药物剂型，其中在25°C和60%相対湿度(RH)下贮存至少I个月后，所述延长释放基质制剂含有的所述至少ー种活性剂的相对于所述延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt%量与相应的活性剂相对于忙存之前參比制剂的延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt%量相比偏差不超过约10%。6.权利要求5的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂贮存于40°C和75%相対湿度(RH)下。7.权利要求I的固体ロ服延长释放药物剂型，其中当采用USP装置I(篮法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述剂型提供的溶出速率是I小时后释放12.5wt%至55wt%的活性剤，2小时后释放25wt%至65wt%的活性剤，4小时后释放45wt%至85wt%的活性剂，以及6小时后释放55wt%至95wt%的活性剂。8.权利要求I的固体ロ服延长释放药物剂型，其中在临床对比研究中测试时所述剂型与商业产品OxyContin是生物等效的。9.权利要求I的固体ロ服延长释放药物剂型，其中在临床对比研究中测试时含有IOmg盐酸羟考酮的剂型与基质制剂中含有IOmg盐酸羟考酮的參比片剂是生物等效的，所述基质制剂包含下述成分a)盐酸羟考酮10.Omg/片b)乳糖(喷雾干燥)69.25mg/片c)聚维酮5.Omg/片d)EudragitRS3OD(固体)10.Omg/片e)Triacetin:2.Omg/片f)硬脂醇25.Omg/片g)滑石:2.5mg/片h)硬脂酸镁1.25mg/片；并且其中通过下述步骤制备所述參比片剂(1)合并EudragitRS30D和Triacetin并过60目筛，于低剪切力下混合约5分钟或直到观察到均一分散体，(2)将盐酸羟考酮、乳糖和聚维酮置于流化床制粒机/干燥机(FBD)的碗中，并且将所述混悬液喷雾到所述流化床中的粉末上，(3)喷雾后，必要时将颗粒通过12#筛以减少结块，(4)将干燥的颗粒置于混合器中，(5)同时，在约70°C的温度下熔化所需量的硬脂醇，(6)将熔化的硬脂醇掺入到所述颗粒中同时混合，(7)将蜡状的颗粒转移到流化床制粒机/干燥机或盘中并使之冷却至室温或室温以下，(8)然后使冷却的颗粒通过12#筛，(9)将蜡状的颗粒置于混合器/搅拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸镁润滑约3分钟，(10)在合适的压片机器上将颗粒压制成125mg片剂。10.权利要求I到9中任ー项的固体ロ服延长释放药物剂型，其中所述盐酸羟考酮所具有的14-轻基可待因酮水平小于约25ppm,优选小于约15ppm、小于约IOppm或小于约5ppm。11.权利要求I到10任ー项的延长释放剂型，其是片剂形式，所述片剂通过将组合物直接压制而形成，并通过至少将所述片剂置于至少约60°C或至少约62°C的温度下来熟化至少约I分钟、优选至少约5分钟或至少约15分钟的一段时间。12.权利要求I到11中任ー项的延长释放剂型，其是片剂形式并且其利用聚环氧こ烷粉末层包覆包衣，以形成具有核心片和围绕所述核心片的聚环氧こ烷层的片剂。13.权利要求I到11中任ー项的延长释放剂型，其是层叠的双层或多层片的形式，其中所述层之一包含延长释放制剂并且其它层之一包含立即释放制剂。14.权利要求13的延长释放剂型，其中所述延长释放制剂和所述立即释放制剂包含相同或不同的活性剤。15.权利要求13的延长释放剂型，其中所述立即释放制剂包含非阿片类镇痛剂。16.根据权利要求I到15中任一项的剂型，用于治疗疼痛。17.一种根据前述权利要求任一项的药物片剂，在进行压痕试验时，其开裂カ为至少110N，优选至少120N，更优选至少130N，甚至更优选至少140N。18.一种根据前述权利要求任一项的药物片剂，在进行压痕试验时，其开裂时刺入深度距离为至少I.0mm，优选至少I.2mm，更优选至少I.4mm，甚至更优选至少I.6mm。19.一种根据前述权利要求任一项的药物片剂，其能够抵抗至少O.06J的功而不开裂。20.一种根据前述权利要求任一项的药物片剂，(a)在进行压痕试验时，其开裂カ为至少110N，优选至少120N，更优选至少130N，甚至更优选至少140N;(b)在进行压痕试验时，其开裂时刺入深度距离为至少I.0mm，优选至少I.2mm，更优选至少I.4mm，甚至更优选至少I.6mm;和(c)其能够抵抗至少O.06J的功而不开裂。全文摘要本发明涉及包含阿片类镇痛剂的药物剂型(例如抗篡改剂型)以及其制备方法、用途和治疗方法。文档编号A61K9/22GK102688213SQ20121019657公开日2012年9月26日申请日期2007年8月24日优先权日2006年8月25日发明者威廉·亨利·麦克纳,爱德华·帕特里克·奥唐奈,理查德·欧文·曼尼恩,黄海涌申请人:普渡制药公司