专利名称：糖苷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及糖苷衍生物，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。具体涉及作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂的糖苷衍生物，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。本发明的糖苷衍生物能够用于如胰岛素依赖型的糖尿病(I型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病外，还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗，以及这些疾病的预防。
背景技术：
全世界大约有I亿人患有II型糖尿病，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期II型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预料II型糖尿病患者中的血糖的 正常化可以改善胰岛素的作用。目前已有的糖尿病药物如磺酰脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和胰岛素具有潜在的副作用，因此需要开发新的、安全和口服有效的抗糖尿病药物。在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运子对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLTl和SGLT2。而SGLT2的作用尤为突出。SGLT2在近端小管的SI段特异表达的跨膜蛋白，其最主要的生理作用之一是吸收流过肾小管血液中的糖份，占重吸收作用的90%，SGLT2以钠一葡萄糖I :1的比率进行转运，SGLT-2抑制剂能抑制血糖在肾小管的吸收，使糖份从尿中大量排出。而SGLTl主要在远曲小管表达，占重吸收作用的10%，SGLTl以钠一葡萄糖2 1的比率转运。另外在肠道和其他组织中也发现了 SGLT1。这些转运子通过Na+/ATP酶泵发挥作用，并且通过葡萄糖转运子2 (GLUT2)转移回血液中。这表明最有可能发展成药物作用靶点的是SGLT2转运子，一方面是它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是它仅表达于肾脏。在对家族型肾病尿糖的研究，也证实了该途径的可行性。家族性肾病尿糖主要表现为不定量的尿糖(约10-120g/天)，但患者一般状况良好，没有发现对健康不利的长期负面影响。这种良性尿糖主要是由于SGLT-2转运子基因突变所致，这表明选择性地对SGLT-2的药理抑制除了诱导糖尿外可能不会产生不良后果。通过作用于SGLT-2转运子抑制肾糖的重吸收来治疗高血糖，为糖尿病的治疗提供了新的途径。尽管这个途径并不能直接作用于2型糖尿病的病理生理学，但是通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，会引起净能量的不足，促进体重下降并间接改善肥胖症状。研究发现这些药物可以和现有的降糖药物或胰岛素合用，发生低血糖的风险更低并有潜在降低体重的作用。长期临床实验的安全性和有效性将最终决定是否SGLT-2抑制剂可以在2型糖尿病中的药物治疗中占有一席之地。其中，W00127128, US2005209166等专利文献公开了一系列作为SGLT-2抑制剂的化合物。
发明内容
本发明的技术方案如下通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体
2.如权利要求I所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 其中， A环代表苯环，或具有1-4个选自N、S、O的杂原子的3-12元的杂环； R1代表烷基，3-8元环烷基，-NR9R9a,苯环，饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的3-12元的杂环； R2，R3，R4，R5分别代表氢原子，OH, OR8, O芳基，OCH2芳基，C卜6烷基，C3_8环烷基，-OCHF2, -OCF3, -CF3,卤素，-CN, -NR9R9a,羰基，-COOR8a, -C00H, -COR9b, -CH(OH)R9c, -CH (OR8f) R9d, -CONR9R9a, -NHCOR8b, -NHSO2R8c, -NHSO2-芳基，芳基，-SR8d, -SOR8e, -SO2R8f, -SO2 芳基，含有 1-2 个为 N、O、S、SO 和/或 SO2 的杂原子的 3-12元的杂环；R8，R8a, R8b, R8。，R8d, R8e, R8f 分别代表 C卜6 烷基，C3_8 环烷基，或被 N、O、S、SO 和/或 SO2的杂原子替代ー个或多个碳原子的所述C^6烷基、C3_8环烷基； R9，R9a, R9b, R9c, R9d分别代表氢原子，CV6烷基，芳基，烷芳基，C3_8环烷基，或R9和R9a与它们所连接的N —起形成含有1-2个选自N、O、S、SO和/或SO2杂原子的3-12元的杂环；R6，R7a, R7b, R7c分别代表氢原子；η为0，I或2 ; X为亚甲基； 其中，所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进ー步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括齒素原子、轻基、氣基、竣基、烧基、烧氧基、氣基横酸基、氣基甲酸基、被齒素原子取代的Cu烧氧基、被齒素原子、轻基、氣基、竣基的取代基取代的Cu烧基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 其中， A环代表苯环，或具有1-4个选自N、S、O的杂原子的5-12元的杂环； R1代表CV6烷基，3-8元环烷基，-NR9R9a ； R2代表氢原子； R3, R4, R5分别代表氢原子，OR8, C3_8环烷基，卤素，-OCHF2, -OCF3, -CF3, -CN，芳基，或含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的5-12元的杂环； R8代表CV6烷基，C3_8环烷基，或被N、O、S、SO和/或SO2的杂原子替代ー个或多个碳原子的所述Ci_6烧基、C3_8环烧基； R9，R9a分别代表氢原子，CV6烷基，C3_8环烷基，或R9和R9a与它们所连接的N —起形成含有1-2个选自N、O、S杂原子的3-12元的杂环； R6，R7a, R7b, R7c分别代表氢原子； η为I或2 ; X为亚甲基； 其中，所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进ー步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括齒素原子、轻基、氣基、竣基、C1^烧基、C^6烧氧基、氣基横酸基、氣基甲酸基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 其中， A环代表苯环，或具有1-2个选自N、S、O的杂原子的5-12元的杂芳环； R1代表CV6烷基，3-8元环烷基，-NR9R9a ； R2，R3，R5分别代表氢原子； R4代表氢原子，OR8, C3_8环烷基，芳基； R8代表CV4烷基，C3_8环烷基，或包含被N、O、S、SO或SO2的杂原子替代ー个碳原子的所述C3_6环烧基； R9，R9a分别代表氢原子，CV4烷基，C3_8环烷基，或R9和R9a与它们所连接的N —起形成含有1-2个选自N、O、S杂原子的3-8元的杂环；R6，R7a, R7b, R7c分别代表氢原子； η为2 ; X为亚甲基； 其中，所述的烷基，环烷基，芳基可进ー步被一个或多个卤素原子取代。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 其中， A代表苯环，或具有1-2个选自N、S、O的杂原子的5-6元的杂芳环； R1代表CV4烷基，3-8元环烷基，-NR9R9a ； R9，R9a分别代表氢原子，C1^4烷基，3-8元环烷基； R2，R3，R5分别代表氢原子； R4代表-OCH2CH3，一O' ' 环丙基，氟代苯基； R6，R7a, R7b, R7c分别代表氢原子； η为2 ; X为亚甲基。
6.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，所述的化合物选自
7.本发明进一歩要求保护通式(I )所示化合物在制备过程中的中间体，即通式(II )、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b、R' X、n 和 A 如权利要求 I 中所定义。R2 f0)1 し,'R2 xS(O)B R,
8.制备通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体的方法，该方法包括使通式(IV)所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，与通式(V)所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体发生亲核反应，
9.包括权利要求I 7任ー权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
10.如权利要求I 7任ー权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体在制备治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的糖苷衍生物，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其立体异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。具体涉及作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂的糖苷衍生物，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其立体异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。本发明的糖苷衍生物能够用于如胰岛素依赖型的糖尿病(I型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病外，还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗，以及这些疾病的预防。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b、R7c、X、n和A如说明书中所定义。
文档编号A61K31/381GK102827122SQ20121019973
公开日2012年12月19日 申请日期2012年6月18日 优先权日2011年6月17日
发明者吴永谦, 松山皓治 申请人:山东亨利医药科技有限责任公司