专利名称：含有二胺类的新型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类含有二胺类的新型法尼基硫代水杨酸衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物和神经保护药物中的应用。
背景技术：
全反式法尼基硫代水杨酸(简称FTA，商品名Salirasib)是第一个基于法尼基的Ras蛋白抑制剂，能够竞争性取代F-Ras和F-Ras突变蛋白与半乳凝素结合，抑制由Ras引发下游信号通路(包括Raf和P13K信号通路)和mT0R(肿瘤发生的刺激器，它能够依靠或者独立地打开P13K信号通路)，从而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的 生长。研究表明，FTA对乳腺癌细胞MCF-7和MBA-MD-231的IC5tl在75μΜ左右；对脑胶质瘤细胞 U87 (IC50=50 μ Μ)、胰腺癌 Panc-I (IC50=35 μ Μ)、肺癌细胞 Α549 (IC50=40 μ Μ)、Η23 (IC50=75 μ Μ)、ΗΤΒ58 (IC5Q=50 μ Μ)均有抑制作用。FTA (口服给药，剂量 40mg/kg)对裸鼠Panc-I移植瘤的抑瘤率达到54.6%。药代动力学研究表明，在上述剂量下，FTA在大鼠体内的半衰期为 141. 6min (Zundelevich A, Elad-Sfadia G, Haklai R, et al. MolCancer Ther,2007,6 (6):1765-1773;Goldberg L,Haklai R, Bauer V. et al. J MedChem, 2009, 52(1) : 197-205)。由于FTA具有较好的抗肿瘤活性和较小的毒副作用，现已进入临床II期研究，治疗肺癌和胰腺癌(Riely GJ, Johnson ML, Medina C，et al. J ThoracOncol,2011，6(8):1435-1437 ;Bustinza-Linares E,Kurzrock R,Tsimberidou AM, etal. Future Oncol, 2010, 6 (6) : 885-891)。然而，FTA虽已处于II期临床研究，但由于其无法强有力地阻止及逆转恶性肿瘤发展进程，且临床治疗效果不高，使用剂量大，临床上通常需要和其他具有细胞毒作用的抗肿瘤药联合治疗。另据文献报道，Ras抑制剂FTA还具有长 效的闭合性脑损伤的神经保护作用(Marciano D, Shohami E, Kloog Y, et al. J Neurotrauma, 2007, 24(8):1378-86;Shohami E, Yatsiv I, Alexandrovich A, Haklai R, et al. J CerebBlood Flow Metab, 2003，23 (6):728-38)。
权利要求
1.一种二胺类FTA衍生物及其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，具有下述通式I的结构
2.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式I的结构中的n、ISr选自如下组合
3.一种二胺类FTA衍生物及其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，具有下述通式II的结构
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式II的结构中的m、n、0、X和R选自如下组合 m=l, n=2, 0=2，X=CH, R=PhCH2;或者，m=0, n=2, 0=2, X=CH, R=PhCH2;或者，m=l, n=2, 0=2, X=CH, R=CH3CH2;或者，m=l, n=2, 0=2, X=N, R=PhCH2;或者，m=l, n=2, 0=2, X=N, R=CH3CH2。
5.一种二胺类FTA衍生物及其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，具有下述通式III的结构
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式III的结构中的n和R选自如下组合n=l_5，R=2_0AcPh ； 或者 n=l-5，R
7.权利要求1-6所述的二胺类FTA衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法， (I)、通式I化合物合成路线如下所示
8.—种药物组合物，由治疗上有效剂量的权利要求1-6所述的通式I、II或III化合物或其医学上可接受的盐及药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
9.权利要求1-6所述的通式I、II或III化合物或其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物和神经保护药物中的应用。
10.如权利1-6所述的通式I、II或III化合物或其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物和神经保护药物中的应用，其特征在于所述制备抗肿瘤药物中的应用是指治疗肝癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌，脑癌，结肠癌及胃癌等肿瘤药物中的应用，所述制备神经保护药物中的应用是指在治疗脑损伤神经保护药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一类含有二胺类的新型法尼基硫代水杨酸衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物和神经保护药物中的应用。
文档编号A61P25/00GK102702052SQ20121020169
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月18日 优先权日2012年6月18日
发明者丰楠楠, 凌勇, 杨宇民, 王新杨, 甘东汇, 肖幼安, 郭益冰, 钟梦菊 申请人:南通大学