专利名称：氘代苯并吡喃类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学医药领域，特别是涉及氘代苯并吡喃类化合物及其应用。
背景技术：
炎症是人类极其常见和多发的疾病，严重地危害人类的健康，进而极大地影响着人类的生活质量。以最常见的关节炎这种慢性疾病为例，据估计共有一百多种类型，其中最常见的是骨关节炎和类风湿关节炎两种。全世界大约有3. 55亿人患有各种 关节疾病，其中约有I. 9亿骨关节炎患者和超过1650万类风湿关节炎患者。我国关节炎患者估计有I亿以上，且人数每年在不断增加。虽然已经有COX - 2抑制剂的抗炎止痛药物开发上市，但仍然无法满足日益增长的临床病人的需要。因此，抗炎止痛药物的研发仍然是药物研发的重要方向。传统非留体类抗炎药(传统NSAIDs或非选择性NSAIDs)是主要的治疗关节炎的消炎止痛药物，包括布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生等。这类药物就象一把“双刃剑”，一方面有消炎止痛作用；而另一方面，又会引发多种严重消化道不良反应及并发症，如上腹不适、溃疡、消化道出血、穿孔和肠梗阻等。在此类严重消化道并发症中60% —80%发生时并无前兆，有学者推测可能因为这类药物的止痛效果掩盖了溃疡的进展，导致没有感觉的慢性失血，病情在不知不觉中加重，常常突然大量出血，难以预防。有一个令人痛心的事实就是，在美国，1997年死于因传统非留体类抗炎药引起的胃肠道出血的人数约16500人，与艾滋病致死的人数相当，加重了社会和家庭的医疗负担。所以，寻求一种既可以保持消炎止痛方面的强大疗效，又能够减少严重不良反应发生的抗炎镇痛药物，成为全球医学界的共同关注的问题之一。非留体类抗炎药物(NSAIDs)的发展史简直就是人类与疼痛抗争的历史，具体的发展始于1899年，德国拜耳公司通过水杨酸乙酰化发展的阿司匹林，成为NSAID的原型，阿司匹林的出现标志着现代抗炎治疗时代的开始，并在其后半个世纪中，它一直是抗炎治疗的主要药物。其后相继研究和上市了许多类型结构的NSAIDs。本世纪50年代出现的吡唑啉酮类药物如保太松，其具有强抗炎和止痛作用，其对骨髓和其他系统有严重毒性。60年代出现吲哚乙酸类药物消炎痛，具有强抗炎、止痛和解热作用，由于消炎痛对胃肠、肝和肾的严重不良反应，以及不适于老年人和有肝、肾和心血管并发症者，现已被80年代上市的舒林酸和阿西美平替代。70年代有丙酸类药物如布洛芬；苯乙酸类药物如双氯芬酸钠；喜康类药物如炎痛喜康；邻氨基苯甲酸类药物依托劳那等。80年代上市产品还有萘普生等，90年代研究发展了选择性环氧化酶-2 (C0X-2)抑制剂。非留体类抗炎止痛药物能够选择性地抑制C0X-1和C0X-2酶活性，成为研发抗炎止痛药物的主流。环氧化酶(COXs)是非甾体类抗炎药物(NSAID)的主要靶点。COXs的功能是催化合成前列腺素(PGs)和血栓素(TXA2)等生物活性介质的中间体一环内过氧化物(PGG2和PGH2)。近年来发现COXs有两种异构体，即C0X-1和C0X-2。两种异构体在结构上有60%的同源性，但它们在组织细胞的分布不同，生物功能也不同。C0X-1存在于正常组织中，它催化合成的PGE2和PGI2具有细胞稳定和细胞保护作用。例如在胃粘膜中，PGE2有促进胃粘液分泌，起到保护胃粘膜的作用。一旦PGE2生物合成受到抑制或分泌不足则会导致胃粘膜损伤。C0X-2则是一种细胞因子诱导性的，它只存在于受损伤的组织中。C0X-2催化合成的前列腺素是致炎性的，具有很强的致炎、致痛作用。如果选择性地抑制C0X-2，减少致炎性前列腺素的合成则起到抗炎止痛作用。由此可见，选择性抑制C0X-2不但起到抗炎止痛的目的，又能减少胃肠道和肾脏的毒副作用。因而，寻找选择性C0X-2抑制剂成为新一代NSAID开发研制的主要方向。C0X-2的基础研究、C0X-2选择性抑制剂的临床应用及安全性评估，成为多学科共同关注的热点。环氧化酶(cyclooxygenase, C0X)蛋白曾经被认为是由单基因产生的，COX的基本结构由3个独立折叠的单位构成，即表皮生长因子结构域、膜结合结构域及酶活性结构域。1990年COX的第2个同工酶(C0X-2)在各种细胞中被发现，其结构和功能都与“经典”的COX不同，因此，将经典的命名为C0X-1，为结构酶；另一个命名为C0X-2，为诱导酶。C0X-2的蛋白质由604个氨基酸组成。根据已知的COX的晶体结构，通过C0X-2序列重排，确认了C0X-2与C0X-1的活性位点的差异，C0X-2的523位氨基酸为缬氨酸，其结构比C0X-1相应位点上的异亮氨酸小。另外还有一个不同的结构，C0X-2的活性部位有一个小凹陷，小凹陷 是在C0X-1和C0X-2之间亮氨酸384侧链的不同位置上产生的。这种差异就在于C0X-2中有较大的非留体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDS)结合点，从而通过相对大分子底物的占据，增强亲和力，实现底物对C0X-2的专属性抑制作用，C0X-2的发现为选择性C0X-2抑制剂的开发和使用提供了重要的理论依据。多数学者认为NSAIDs药理作用和不良反应取决于其分别对C0X-1和C0X-2抑制程度对C0X-1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对C0X-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。昔布类NSAIDs (选择性C0X-2抑制剂)即在此理论背景下应运而生，代表药物为塞莱昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)，其主要优势为胃肠道不良反应少。一般认为选择性环氧合酶2抑制剂，由于不作用于C0X-1，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的PGI2的合成，胃肠道副作用及肾毒性均比一般非留体抗炎药小。选择性C0X-2抑制剂例如塞来昔布对慢性炎症的疗效与NSAIDs相当，但它们的急性镇痛效果不及布洛芬，并会产生较大的心血管副作用。随着使用时间的延长，更多不良反应也得到进一步认识，其中包括对选择性C0X-2抑制剂对血小板上C0X-1及血栓素A2 (TXA2)无抑制作用导致的心血管不良事件的认识。对COX — 2抑制剂的临床研究，达成了共识由于化学结构不同，即便是同一类药，其安全性也是完全不同的；有的COX - 2抑制剂对心血管还有潜在保护作用。对于COX -2选择性抑制剂来说，最重要的一点是它比传统非留体抗炎药物能够带来更多的益处，尤其是减少对胃肠道的副作用。因此，C0X-2选择性抑制剂仍然是抗炎止痛药物研发的重要方向。苯并吡喃类化合物作为一类新型的C0X-2选择性抑制剂，本身具有羧酸基团但并不与C0X-2活性位点的疏水集合带相互作用。苯并吡喃类的候选药物是从双芳基杂环昔布类化合物分化出来的，具有与双芳基杂环昔布类化合物相同的药效和选择性，在神经病理大鼠疼痛模型上表现出能够降低触觉上的异常疼痛。苯并吡喃类化合物不仅证明对炎症和疼痛治疗优于现有的昔布类化合物，而且此类化合物具有潜在的肾脏保留能力，降低了由于化合物内在的结构上以及药理学和生理学上的性质而引起高血压的可能性。因此开发此类C0X-2选择性抑制剂作为抗炎止痛药物，意义重大。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种新的氘代苯并吡喃类化合物。具体的技术方案如下具有式(I )结构特征的氘代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子
权利要求
1.具有式(I )结构特征的氘代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子
2.根据权利要求I所述的氘代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于， 所述X为O或S ; R选自羧基，C1-C3烷羰基，芳基取代的C1-C3烷羰基，C1-C3烷氧羰基； R1选自齒代烧基，环烧基，苯基； R2任选自以下一个或多个基团，形成氘代化合物结构 1)氣; 2)卤素; 3)烧基或氣代烧基； 4)烧氧基或氣代烧氧基； 5)齒代烧基或氣代齒代烧基； 6)烷胺基或氘代烷胺基； 7)硝基； 8)烷化磺酰胺基或氘代烷化磺酰胺基； 10)酰基或氘代酰基； 11)芳基或氘代芳基； R2与苯环形成氘代萘基。
3.根据权利要求I所述的氘代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于， 所述X为O或S ;R为羧基况为三氟甲基或五氟己基； 所述R2任选自以下一个或多个基团，形成氘代化合物结构 1)氣; 2)卤素; 3)甲基，己基，异丙基，叔丁基，或氘代甲基，氘代己基，氘代异丙基，氘代叔丁基； 4)三氟甲基，三氟甲氧基； 5)齒代烧基或氣代齒代烧基； 6)烷化磺酰胺基或氘代烷化磺酰胺基； 7)甲磺酰基或氘代甲磺酰基； 8)芳酰基或氘代芳酰基； 9)芳基或氘代芳基； R2与苯环形成氘代萘基。
4.根据权利要求I所述的氘代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于， 所述X为O ;R为羧基！R1为三氟甲基； 所述R2任选自以下一个或多个基团，形成氘代化合物结构 I)氣;2)卤素; 3)甲基，己基，异丙基，叔丁基，或氘代甲基，氘代己基，氘代异丙基，氘代叔丁基； 4)三氟甲基，三氟甲氧基； 5)齒代烧基或氣代齒代烧基； 6)芳基或氘代芳基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的氘代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物选自 6-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 8-氘代乙基-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯_5，7-氘代二甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸； 6-溴_5，7-氘代二甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸； 6-氯-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3羧酸； 6-溴-8-氘代甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3羧酸； 6，8-氘代二甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸； 8-氯-6-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H—2H-苯并吡喃_3羧酸； 6，8-二溴-5，7-氘代二甲基2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 7-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 7-氘代己基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-7-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 8-氘代(I-甲基己基)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯一7-氘代(1，I-二甲基己基)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-氘代(I-甲基己基)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 7-氘代(I-甲基己基)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-7-氘代己基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 8-氘代己基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 7，8-二氘代甲基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-氘代己基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸。
6.权利要求1-5任一项所述的氘代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备抗炎止痛的药物或制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，所述炎症主要包括类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、脊柱炎，也包括全身性红斑狼疮、牛皮癣、湿疹、皮下炎和产后炎症、肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、偏头痛与头痛、动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉官能症、视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、昼盲症、眼部组织的急性损伤、病毒感染和囊性纤维化肺炎、中风、缺血、精神创伤、变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征、肝病、产后痛疼、牙痛、肌肉痛、癌症引起的疼痛、老年痴呆症、多元性痴呆症、非老年痴呆症、酒精痴呆症、衰老痴呆症血管疾病、冠心病、动脉瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死、栓塞、中风、血栓症、心绞痛、冠状动脉斑块炎症、细菌引起的炎症、病毒引起的炎症、手术引起的炎症、眼部血管增生症、视网膜血管增生症、胃溃疡中的一种。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为血管瘤、子宫内膜异位症、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病中一种。
9.一种药物组合物，其由权利要求1-5任一项所述的氘代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学可接受的载体组成。
全文摘要
本发明公开了一种具有式(Ⅰ)结构特征的氘代苯并吡喃类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。该类化合物具有优良的抗炎止痛疗效，并可以抑制肿瘤细胞的生长，是一类新型的COX-2选择性抑制剂。本发明所涉及的化合物及其药学上可接受的盐可用于制备抗炎止痛及治疗或预防肿瘤的药物。
文档编号A61P29/00GK102757417SQ201210202059
公开日2012年10月31日 申请日期2012年6月18日 优先权日2012年6月18日
发明者刘健齐, 刘小蓉, 张艳梅, 涂正超, 王贻灿, 米琦·托特雷拉, 约翰·J·泰勒, 陆鑫, 陈彦, 马克·G·欧布库 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院