专利名称：一种含氟水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防和治疗肿瘤药物的用途，特别是涉及一种含氟水溶性钼配合物在制备防治肿瘤药物的用途。
背景技术：
癌症是由于细胞的DNA在一定条件下产生突然变异，形成细胞分裂失控，从而产生不断地增殖和转移最后导致宿主死亡的疾病。作为治疗癌症的药物主要分为细胞DNA烷化剂，细胞代谢拮抗剂，抗肿瘤抗生素，植物碱，金属钼配合物，以及天门冬酰胺酶制剂和荷尔蒙治疗剂等。几乎所有的抗肿瘤药物，其目的在于在短时间内有效地阻止细胞的快速分裂，因此往往在区分正常细胞和肿瘤细胞方面很难达到高选择性地杀伤癌细胞的目的。钼类抗癌药是肿瘤预防和治疗领域具有代表性的一类药物。其属于细胞周期非 特异性药物，对实体瘤，恶性上皮肿瘤，淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤等都具有预防和治疗功效。目前世界上广泛应用于临床预防和治疗的具有代表性的钼类抗癌药主要有，顺钼，卡钼和奥沙利钼。顺钼是历史最悠久临床应用时间最长的钼类抗癌药((1)，Peyrone M. AnnChemie Pharm (1845), 51:129 ； (2), Rosenberg, B. &Van Camp, L. ;Krigas,T. (1965),"Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products froma platinum electrode", Nature 205(4972) :698 - 699),自 1978 年美国 FDA 批准顺钼作为抗肿瘤药上市以来对它的作用机理的研究已经非常透彻，这也带动了钼类有机金属化合物在肿瘤医学领域的应用和发展，对具有新的分子结构的钼类抗肿瘤药物的设计开发奠定了基础。钼类上市药物普遍存在水溶性极低的特性，给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响，比如很难把他们顺利地配制成一种方便合适的剂型。临床钼类抗肿瘤药物顺钼，卡钼和奥沙利钼的水溶性分别为I毫克/毫升，17毫克/毫升以及6毫克/毫升，药物如此低的水溶性加之药物本身与身体内各种碱基等亲核体的高反应性，导致了此类药物具有不可避免的致命缺点一严重的肾毒性等副作用以及临床制剂的稳定性问题((I)，Canetta Rj Rozencweig Mj Carter SK.，Carboplatin:theclinical spectrum to date. , Cancer Treat Rev. (1985)，Sep;12Suppl A:125-36;
(2), Knox,RJ et al，Mechanism of cytotoxicity of anticancer platinumdrugs :e vidence that cis-dimminedichioroplatinum (II) and cis-diammine- (I，
I-eyelobutanedicarboxylato)platinum(II)differ only in the kinetics of theirinteraction with DNA. , Cancer Res. (1986)，Apr;46:1972-9; (3) , Overbeckj Tj etal. 〃A comparison of the genotoxic effects of carboplatin and cisplatin inEscherichia Coli'Mutation Research/DNA Repair. (1996)，Volume:362，Issue:3，April
2,pp. 249-259; (4)，Schnurr，B.，Gust，Ronald. "Investigations on the decompositionof carboplatin in infusion solutions". Mikrochimica Acta. (2002)，Volume:140，Issue: 1-2，August, pp. 69 - 76)。
研究表明，钼类抗肿瘤药不仅单独使用时能够对癌细胞DNA形成有效伤害，为了进一步增强此类药物的药效或者减低其对身体可能产生的毒副作用，钼类药物与其他化疗成分配合使用来进行临床预防和治疗的方法也被广泛应用。例如，顺钼与氟尿嘧啶类抗肿瘤药物配合使用能够增强抗癌疗效的例子广为人知Cancer Chemotherapy andPharmacology, Vol. 32, pl67, 1993。顺钼与氟尿喃唳类抗肿瘤药物配合使用能够增强抗肿瘤疗效的药理学机理是由于顺钼会减少蛋氨酸(Methionine)向细胞内部的转运，从而形成细胞内蛋氨酸缺乏而诱导细胞合成蛋氨酸，由此产生还原型叶酸在细胞内的积蓄和浓度上升。由于5-氟尿嘧啶的代谢产物与还原型叶酸能够与胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶形成三分子共价键结合，最终导致胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶的作用受到抑制从而妨碍细胞DNA的复制与合成。基于这种机理，衍生出了顺钼与氟尿嘧啶类化疗药物配合用来预防和治疗各种固形肿瘤的临床预防和治疗方法。癌i化学療法、Vol. 18,p403, 1991;癌i化学療法，Vol.27,p832, 2000;Investigational New Drugs Vol. 18，p315, 2000。然而，如上所述迄今所开发的钼类抗肿瘤药物，例如顺钼，卡钼以及奥沙利钼等均存在毒副作用极强以及水溶性极低的特性。迄今开发的低水溶性钼类药物在血液中的滞留时间过长以及很难被肾脏排除，是导致此类药物肾脏毒副作用的主要因素。解决钼类药 物水溶性问题是目前世界上钼类抗癌药研发领域专注的最重要课题之一(Galanski, Marku s;Kepplerj Bernhard K Searching for the Magic Bullet:Anticancer Platinum DrugsWhich Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue. Anti-Cancer Agents inMedicinal Chemistry, (2007)，7，55-73)
发明内容
本发明的目的是提供一种含氟水溶性钼配合物在制备防治肿瘤药物的用途。本发明的第二个目的是提供含一种含氟水溶性钼配合物的组合物在制备防治肿瘤药物的用途。本发明的技术方案概述如下含氟水溶性钼配合物在制备防治肿瘤药物的用途，其特征是所述含氟水溶性钼配合物如式(I)所示
权利要求
1.一种含氟水溶性钼配合物在制备防治肿瘤药物的用途，其特征是所述含氟水溶性钼配合物如式(I)所示
2.根据权利要求I所述的用途，其特征是所述R选自下述单糖基，单糖I-位取代为a或者P或者两者的混合物
3.根据权利要求I所述的用途，其特征是所述X和Y—起为反式-(1R，2R)_环己二胺，反式-(13，25)-环己二胺，顺式_ (1尺，25)-环己二胺，顺式_ (1S，2R)_环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。
4.根据权利要求I所述的用途，其特征是所述X和Y—起为反式-(1R，2R)_环己二胺。
5.含含氟水溶性钼配合物的组合物在制备抗肿瘤药物的用途，其特征是所述组合物由含氟水溶性钼配合物与下述至少一种活性组分组成顺钼，反钼，反式-二氨基四氯化钼，卡钼，奥沙利钼，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，替加氟尿嘧啶，吉西他滨，卡培他滨，氯法拉滨，替莫唑胺，法呢酰基转移酶抑制剂lonafarnib，厄洛替尼，索拉非尼，舒尼替尼，伊马替尼，埃罗替尼，硼替佐米，吉马替康，威保唳，长春瑞滨Vinorelbine,亚叶酸,多柔比星,紫杉醇,多西他赛，及其衍生物，他莫昔芬，雷洛西芬，坦螺旋霉素，伊立替康；所述含氟水溶性钼配合物如式(I)所示
6.根据权利要求5所述的用途，其特征是所述X和Y—起为反式-(1R，2R)_环己二胺，反式-(IS, 2S)-环己二胺,顺式-(IR，2S)-环己二胺,顺式-(IS, 2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征是所述X和Y—起为反式-(1R，2R)_环己二胺。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征是所述活性组分为5-氟尿嘧啶和亚叶酸至少一种。
9.根据权利要求I或5所述的用途，其特征是所述肿瘤为人肺癌，人大肠癌，人头颈癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宫颈癌，人白血病，人淋巴癌，人皮肤癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌。
10.根据权利要求9所述的用途，特征是所述肿瘤为人大肠癌。
全文摘要
本发明公开了一种含氟水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途，所述含氟水溶性铂配合物如式(I)所示实验证明一种含氟水溶性铂配合物能预防和治疗哺乳动物癌症，如预防或治疗哺乳类动物的肺癌，大肠癌，头颈癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，白血病，淋巴癌，皮肤癌，胰腺癌，肝癌，膀胱癌，食道癌，胃癌，男性生殖器癌，骨癌等。特别是可以预防和治疗人肺癌，人大肠癌，人头颈癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宫颈癌，人白血病，人淋巴癌，人皮肤癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌。
文档编号A61K31/7135GK102716144SQ20121020547
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月20日 优先权日2011年6月24日
发明者刘阳, 王以强 申请人:天津谷堆生物医药科技有限公司