专利名称：D-谷氨酰-d-色氨酸钠结肠定位释药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及多肽药物定位释药制剂领域，特别涉及D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂及其制备方法。
背景技术：
牛皮癣又叫做银屑病，是一种常见的慢性、顽固、易复发皮 肤顽疾，其特征是在红斑上反复出现多层银白色干燥鳞屑，其特征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，银白色鳞屑剥脱后会有出血点。好发于头皮、四肢伸侧及背部。牛皮癣虽不直接影响生命，但是病程长且难以治愈，对身体健康和身心健康有直接影响。牛皮癣是不传染的，但是牛皮癣发病原因比较复杂，病因尚未明确。近年来多数学者认为，与遗传、感染、代谢障碍、免疫功能障碍、内分泌失调，环境等有关。目前西医多采用类固醇激素法、抑制DNA类药物、光线疗法(UAB )、抗肿瘤药物、免疫制剂、干扰素、维生素等治疗牛皮癣。D-谷氨酰-D-色氨酸钠目前用于对于牛皮癣的治疗，临床疗效确切，适用人群广，毒副作用低，有较好的应用前景，目前主要采用注射D-谷氨酰-D-色氨酸钠或鼻腔喷雾给药的方式。长期注射给药，患者的顺应性差；长期鼻腔给药，对患者鼻腔纤毛具有毒副作用。因此，提供一种D-谷氨酰-D-色氨酸钠的给药方式，对于牛皮癣患者具有现实意义。口服结肠定位给药系统是近些年发展起来的一种新型释药系统，是采用一种或多种技术制剂技术使药物经口服后在胃和小肠中不释放药物，到达结肠处释放药物，使药物发挥局部或全身治疗作用，提高用药安全性，降低毒副作用。由于结肠部位存在极少量的酶，且酶的活性很弱，因此，为口服蛋白质和多肽药物提供了很好的途径。根据释药机理的不同，目前口服结肠定位释药系统主要包括PH控制型、时间控制型、菌群触发型和压力控制型。pH控制型释药系统是利用胃肠道pH值差异设计的结肠定位给药制剂。胃肠道各部位的pH值不同，胃的pH值为1.0 2.0，小肠的pH值为6. 8左右，结肠pH值为6. 5 8. O。可以采用在pH > 7. 0条件下溶解的包衣材料对载药片芯进行包衣的方法，使药物到达结肠处释放。时间控制型系统利用人体胃肠道系统转运时间相对稳定，一般药物口服经胃和小肠到达结肠部位的时间约为6 8小时，即所谓的时滞效应，可采用控释技术使药物口服后6 8小时释放,达到结肠定位的目的。压力控制型系统利用人体胃肠道蠕动产生压力，在胃和小肠中有大量消化液，缓冲了内容物所受压力。在结肠中，水分被大量吸收，肠蠕动对物体产生直接压力，容易使物体破裂，利用这一原理制成压力控制型释药系统。菌群触发性系统利用胃及肠道上段菌群活性低，植物多糖如果胶、海藻酸、壳聚糖等不能被降解吸收，而结肠部位含大量菌群和酶，能够降解植物多糖及其它共聚物。选用这些物质作为骨架或包衣材料，可保护药物达到结肠处定位释放。
但是上述口服结肠定位释药系统受体内多种因素的影响，导致定位不准确。因此，提供一种D-谷氨酰-D-色氨酸钠的结肠定位释药制剂具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂及其制备方法。该结肠定位释药制剂由片芯、pH控制层、菌群触发层组成。该结肠定位释药制剂能够实现结肠定位释药的目的，提高了 D-谷氨酰-D-色氨酸钠的生物利用度，与注射给药和鼻腔给药相比，具有更好的混硬性和低毒性。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案
本发明提供了一种D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂，其由片芯、pH控制层、菌群触发层组成；片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为0. 5 4:0. 25 2:0. 25 2 ;片芯包括主药D-谷氨酰-D-色氨酸钠、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；pH控制层包括小肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；菌群触发层包括菌群触发材料、增塑剂、渗透剂、抗粘剂。作为优选，片芯中主药、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂的质量比为0. I 5:2 80:1 20:1 20:0. I 5。作为优选，pH控制层中小肠溶材料、增塑剂、抗粘剂的质量比为10 70:5 30:10 30。作为优选，菌群触发层中菌群触发材料、增塑剂、渗透剂、抗粘剂的质量比为5 70:5 20:5 20:10 30。作为优选，pH控制层还包括第一溶媒。优选地，pH控制层中的第一溶媒与pH控制层的质量百分比为5 60%。作为优选，菌群触发层还包括第二溶媒。优选地，菌群触发层中的第二溶媒与菌群触发层的质量百分比为5 60%。作为优选，片芯中稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、乳糖或糊精中的一种或两者以上的混合物。作为优选，片芯中稀释剂选自糊精、淀粉或微晶纤维素中的一种或两者以上的混合物。优选地，片芯中稀释剂选自淀粉和/或微晶纤维素。作为优选，片芯中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、水、淀粉浆或乙醇中的一种或两者以上的混合物。作为优选，片芯中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或水中的一种或两者以上的混合物。优选地，片芯中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇。作为优选，片芯中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素中的一种或两者以上的混合物。作为优选，片芯中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素中的一种或两者以上的混合物。
优选地，片芯中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮和/或低取代羟丙纤维素。作为优选，片芯中润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁或滑石粉中的一种或两者以上的混合物。作为优选，片芯中润滑剂选自硬脂酸镁。作为优选，pH控制层中小肠溶材料选自Eudragit L100、EudragitS 100、EudragitFS、Eudragit E、丙烯酸树脂II或丙烯酸树脂III中的一种或两者以上的混合物。作为优选，pH控制层中小肠溶材料选自丙烯酸树脂II、EudragitL100或EudragitSlOO中的一种或两者以上的混合物。、作为优选，pH控制层中增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、尼泊金甲酯中的一种或两者以上的混合物。作为优选，pH控制层中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯和尼泊金甲酯中的一种或两者以上的混合物。优选地，pH控制层中增塑剂为柠檬酸三乙酯。作为优选，pH控制层中抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或两者以上的混合物。作为优选，pH控制层中抗粘剂为滑石粉。作为优选，菌群触发层中菌群触发材料选自壳聚糖、海藻酸盐、果胶、瓜尔胶中的一种或两者以上的混合物。作为优选，菌群触发层中菌群触发材料选自壳聚糖、果胶或瓜尔胶中的一种或两者以上的混合物。优选地，菌群触发层中菌群触发材料选自壳聚糖。作为优选，菌群触发层中增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、尼泊金甲酯中的一种或两者以上的混合物。作为优选，菌群触发层中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯或尼泊金甲酯中的一种或两者以上的混合物。优选地，菌群触发层中增塑剂为柠檬酸三乙酯。作为优选，菌群触发层中渗透剂选自Eudragit RL30D、EudragitRS30D、EudragitNE或Eudragit匪中的一种或两者一上的混合物。作为优选，菌群触发层中渗透剂选自Eudragit RL30D或EudragitRS30D中的一种或两者以上的混合物。作为优选，菌群触发层中抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两者以上的混合物。作为优选，菌群触发层中抗粘剂为滑石粉。作为优选，溶媒为水或25 95%乙醇溶液。作为优选，本发明提供的D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂为片剂、胶囊剂或丸剂。本发明还提供了一种D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂的制备方法，包括如下步骤取稀释剂和崩解剂混合，过筛制得第一混合物备用；
取粘合剂溶于无水乙醇制得浓度为2 20%的粘合剂，加入第一混合物混合，过筛制粒、烘干、过筛整粒，再加入主药D-谷氨酰-D-色氨酸钠、润滑剂，制得片芯；取第一溶媒加入小肠溶材料、增塑剂、抗粘剂，混合制得pH控制层；取第二溶媒加入菌群触发材料混合后，再加入增塑剂混合后，加入渗透剂、抗粘齐U，制得菌群触发层；取片芯与pH控制层在45 55°C的条件下混合，置于50 70°C固化3 5h，再与菌群触发层在45 55°C的条件下混合，置于50 70°C固化3 5h，即得；片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为0. 5 4:0. 25 2:0. 25 2 ;片芯中主药、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂的质量比为0. I 5:2 80:1 20:1 20:0. I 5 ;pH控制层中小肠溶材料、增塑剂、抗粘剂、第一溶媒的质量比为10 70:5 30:10 30:10 30 ；菌群触发层中菌群触发材料、增塑剂、渗透剂、抗粘剂、第二溶媒的质量比为5 70:5 20:5 20:10 30:10 30。作为优选，片芯中稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、乳糖或糊精中的一种或两者以上的混合物。作为优选，片芯中稀释剂选自糊精、淀粉或微晶纤维素中的一种或两者以上的混合物。优选地，片芯中稀释剂选自淀粉和/或微晶纤维素。作为优选，片芯中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、水、淀粉浆或乙醇中的一种或两者以上的混合物。作为优选，片芯中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或水中的一种或两者以上的混合物。优选地，片芯中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇。作为优选，片芯中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素中的一种或两者以上的混合物。作为优选，片芯中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素中的一种或两者以上的混合物。优选地，片芯中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮和/或低取代羟丙纤维素。作为优选，片芯中润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁或滑石粉中的一种或两者以上的混合物。作为优选，片芯中润滑剂选自硬脂酸镁。作为优选，pH控制层中小肠溶材料选自Eudragit L100、EudragitSlOO、EudragitFS、Eudragit E、丙烯酸树脂II或丙烯酸树脂III。作为优选，pH控制层中小肠溶材料选自丙烯酸树脂II、EudragitL100或EudragitS 100中的一种或两者以上的混合物。作为优选，pH控制层中增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、尼泊金甲酯中的一种或两者以上的混合物。作为优选，pH控制层中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯和尼泊金甲酯中的一种或两者以上的混合物。优选地，pH控制层中增塑剂为柠檬酸三乙酯。作为优选，pH控制层中抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或两者以上的混合物。作为优选，pH控制层中抗粘剂为滑石粉。作为优选，菌群触发层中菌群触发材料选自壳聚糖、海藻酸盐、果胶、瓜尔胶中的一种或两者以上的混合物。作为优选，菌群触发层中菌群触发材料选自壳聚糖、果胶或瓜尔胶中的一种或两 者以上的混合物。优选地，菌群触发层中菌群触发材料选自壳聚糖。作为优选，菌群触发层中增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、尼泊金甲酯中的一种或两者以上的混合物。作为优选，菌群触发层中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯或尼泊金甲酯中的一种或两者以上的混合物。优选地，菌群触发层中增塑剂为柠檬酸三乙酯。作为优选，菌群触发层中渗透剂选自Eudragit RL30D、EudragitRS30D、EudragitNE或Eudragit匪中的一种或两者一上的混合物。
作为优选，菌群触发层中渗透剂选自Eudragit RL30D或EudragitRS30D中的一种或两者以上的混合物。作为优选，菌群触发层中抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两者以上的混合物。作为优选，菌群触发层中抗粘剂为滑石粉。作为优选，溶媒为水或25 95%乙醇溶液。本发明提供一种D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂及其制备方法。该结肠定位释药制剂由片芯、pH控制层、菌群触发层组成。该结肠定位释药制剂能够实现结肠定位释药的目的，提高了 D-谷氨酰-D-色氨酸钠的生物利用度，与注射给药和鼻腔给药相t匕，具有更好的混硬性和低毒性。
图I示实施例12中体外释放曲线；其中，线I示对照组普通片，线2示实施例1，线3示实施例4,线4示实施例2,线5示实施例3。
具体实施例方式本发明公开了一种D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明提供的D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂及其制备方法中所用原料均可由市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明实施例ID-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药片的制备片芯处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠4 g
淀粉140 g
低取代择丙纤维素40 g
聚乙晞吡咯烷酮10 g
硬脂酸镁4 gpH控制层处方
Eudragit LlOO20 g
柠檬酸三乙酯IOg
滑石粉IOg
水()0 &菌群触发层处方
壳聚糖10 g
抒橡酸三乙醋5 g
Eudragit RL30D20 g
滑石粉10 g
水55 g制备工艺片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为0. 5:0. 25:0. 25。片芯称取处方量的淀粉和低取代羟丙纤维素混匀，过80目筛备用。使用无水乙醇溶解聚乙烯吡咯烷酮，配制成30%的溶液。利用30%聚乙烯吡咯烷酮溶液作为粘合剂，适量加入淀粉与低取代羟丙纤维素中，制软材，过24目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入硬脂酸镁，压片。pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的水置于锥形瓶中，缓慢依次加入Eudragit L、柠檬酸三乙酯、滑石粉，搅匀即得。菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用适量水溶解壳聚糖，后向壳聚糖溶液中加入柠檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入Eudragit RL30D和滑石粉，搅匀即得。包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在45°C的条件下混合，置于70°C固化3h，再与菌群触发层在45°C的条件下混合，置于70°C固化3h，按照常规片剂制备方法制得片剂。实施例2D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药丸的制备丸芯处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠10 g
微晶纤维素160 g
交联聚乙烯吡咯烷酮2 g 聚乙二醇2 g 滑石粉0.2 gpH控制层处方
Eudragit SlOO20 g
柠檬酸三乙酯10 g
滑石粉IOg
水60 g菌群触发层处方
壳聚糖10 g
柠檬酸三乙酯5g
Eudragit RL30D20 g
滑石粉IOg
水55 g制备工艺片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为4:2:0. 5。片芯称取处方量的微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，过80目筛制得第一混合物备用。使用无水乙醇溶解聚乙二醇，配制成30%的溶液。利用20%聚乙二醇溶液作为粘合剂，加入第一混合物中，制软材，过24目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入硬脂酸镁，压片。pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的水置于锥形瓶中，缓慢依次加入Eudragit S100、柠檬酸三乙酯、滑石粉，搅匀即得。菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用适量水溶解壳聚糖，后向壳聚糖溶液中加入柠檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入Eudragit RL30D和滑石粉，搅匀即得。包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在55°C的条件下混合，置于60°C固化4h，再与菌群触发层在55°C的条件下混合，置于60°C固化4h，按照常规片剂制备方法制得丸剂。实施例3D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药胶囊的制备丸芯处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠0.2 g
甘露醇80 g
微晶纤维素30 g
淀粉浆30 g
硬脂酸20 gpH控制层处方
EudmgitSlOO、
Eudragit LlOO15 g
杆4冢酸三乙酿10 g
滑石粉10 g
水60 g菌群触发层处方
壳聚糖IOg 朽1樣酸三乙醋5 g
Eudragit RL30D15 g
Eudragit RS 3OD5 g
滑石粉IOg
水55 g制备工艺片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为2:1:1. 5。片芯称取处方量的甘露醇和微晶纤维素混匀，过80目筛制得第一混合物备用。使用无水乙醇溶解淀粉浆，配制成40%的淀粉浆溶液。利用40%淀粉浆溶液作为粘合剂，力口入第一混合物中，制软材，过24目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入硬脂酸，压片。pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的水置于锥形瓶中，缓慢依次加入Eudragit S100、Eudragit L100、朽1檬酸三乙酯、滑石粉,搅勻即得。菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用适量水溶解壳聚糖，后向壳聚糖溶液中加入柠檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入EudragitRL30D、Eudragit RS 30D和滑石粉，搅匀即得。包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在50°C的条件下混合，置于50°C固化5h，再与菌群触发层在50°C的条件下混合，置于50°C固化5h，按照常规片剂制备方法制得胶囊。实施例4D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药片的制备片芯处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠2 g
篇糖4 g
羧甲基淀粉钠20 g
聚乙二醇20 g
滑石粉40 gpH控制层处方
Eudragit SlOO10 &
Eudragit LlOOIOg
柠檬酸三乙酯IOg 滑石粉IOg
水60 g菌群触发层处方
壳聚糖IOg 狩檬酸三乙酯5 g
Eudragit RL30DIOg
Eudragit RS 30DIOg
滑石粉IOg
水55 g制备工艺 片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为1:0.75:0.75。片芯称取处方量的蔗糖和羧甲基淀粉钠混匀，过80目筛制得第一混合物备用。将聚乙二醇加入第一混合物中，制软材，过24目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入滑石粉，压片。pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的水置于锥形瓶中，缓慢依次加入Eudragit S 100、Eudragit L100、朽1檬酸三乙酯、滑石粉,搅勻即得。
菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用适量水溶解壳聚糖，后向壳聚糖溶液中加入柠檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入EudragitRL30D、Eudragit RS 30D和滑石粉，搅匀即得。包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在48°C的条件下混合，置于55°C固化4. 5h，再与菌群触发层在48°C的条件下混合，置于55°C固化4. 5h，按照常规片剂制备方法制得片剂。实施例5D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药滴丸的制备丸芯处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠8 g
糊精100 g
淀粉40 g
乙醇2 g硬脂酸镁8gpH控制层处方
Eudragit S10015 g
Eudragit LlOO5 g
捋檬酸三乙酯10 g
滑石粉10 g
水60 g菌群触发层处方
壳聚糖IOg 柠檬酸三乙酯5g
Eudragit RL30D5 g
Eudragit RS 30D15 g
滑石粉20 g
7jc5 g制备工艺片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为3:1.5:0.75。片芯称取处方量的糊精和淀粉混匀，过80目筛制得第一混合物备用。将乙醇加入第一混合物中，制软材，过24目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整 粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入硬脂酸镁，压片。
pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的水置于锥形瓶中，缓慢依次加入Eudragit S100、Eudragit L100、朽1檬酸三乙酯、滑石粉,搅勻即得。菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用适量水溶解壳聚糖，后向壳聚糖溶液中加入柠檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入EudragitRL30D、Eudragit RS 30D和滑石粉，搅匀即得。包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在52°C的条件下混合，置于65°C固化3. 5h，再与菌群触发层在52°C的条件下混合，置于65°C固化3. 5h，按照常规片剂制备方法制得滴丸剂。实施例6D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药胶囊的制备丸芯处方、
D-谷氨酰-D-色氨酸钠6g
乳糖50 g
交联聚乙烯各燒酮2 g
水30 g
硬脂酸30 gpH控制层处方
丙烯酸树脂II25 g
杆橡酸三乙醋10 g
滑石粉5 g
70%乙醇5 g菌群触发层处方
壳聚糖IOg
柠檬酸三乙酯5 g
Eudragit RS 30D20 g
滑石粉5 g
水55 g制备工艺片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为4:1. 5:1. 5。片芯称取处方量的乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，过80目筛制得第一混合物备用。将处方量的水加入第一混合物中，制软材，过24目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入硬脂酸，压片。pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的70%乙醇置于锥形瓶中，缓慢依次加入丙烯酸树脂II、柠檬酸三乙酯、滑石粉，搅匀即得。菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用适量水溶解壳聚糖，后向壳聚糖溶液中加入柠檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入Eudragit RS 30D和滑石粉，搅匀即得。包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在50°C的条件下混合，置于70°C固化5h，再与菌群触发层在50°C的条件下混合，置于70°C固化5h，按照常规片剂制备方法制得胶囊剂。实施例7D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药片的制备片芯处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠0.2 g
微晶纤维素160 g
交联聚乙烯吡咯烷酮10 g
聚乙烯吡咯烷酮2g
滑石檢0.2 gpH控制层处方
Eudragit FS70 g
邻苯二曱酸二乙酯5g
硬脂酸镁15 g
25%乙醇溶液30 g菌群触发层处方
海藻酸盐70 g
邻苯二曱酸二乙酯15g
Eudragit NE5 g
硬脂酸镁15 g
水15 g制备工艺片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为1:0.25:0.5。片芯称取处方量的微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，过60目筛制得第一混合物备用。使用无水乙醇溶解交联聚乙烯吡咯烷酮，配制成20%的溶液。利用20%聚乙烯吡咯烷酮溶液作为粘合剂，加入第一混合物中，制软材，过30目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入滑石粉，压片。pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的25%乙醇溶液置于锥形瓶中，缓慢依次加入Eudragit FS、邻苯二甲酸二乙酯、硬脂酸镁，搅匀即得。菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用水溶解海藻酸盐，后向海藻酸盐溶液中加入邻苯二甲酸二乙酯，待其溶解完全后，加入Eudragit NE和硬脂酸镁，搅匀即得。包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在45°C的条件下混合，置于70°C固化3h，再与菌群触发层在45°C的条件下混合，置于70°C固化3h，按照常规片剂制备方法制得片剂。实施例8D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药片的制备 片芯处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠10 g
蔗糖4g
羧曱基淀粉钠30 g
聚乙二醇40 g
硬脂酸镁40 gpH控制层处方
Eudragit E5 g
丙嫦酸树脂IISg
邻苯二曱酸二丁酯
30 U
三乙酸甘油酯
微粉硅胶10 g
25%乙醇溶液80 g菌群触发层处方
果胶5 g
邻苯二曱酸二丁酯
2()l
尼泊金甲酯
Eudragit NN420 g
微粉硅胶20 g
95%乙醇溶液35 g制备工艺片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为2:0. 5:0. 25。片芯称取处方量的蔗糖和羧甲基淀粉钠混匀，过100目筛制得第一混合物备用。将聚乙二醇加入第一混合物中，制软材，过20目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入硬脂酸镁，压片。pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的25%乙醇溶液置于锥形瓶中，缓慢依次加入Eudragit E、丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、微粉硅胶，搅匀即得。菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用处方量的95%乙醇溶液溶解果胶，后向果胶溶液中加入邻苯二甲酸二丁酯、尼泊金甲酯，待其溶解完全后，加入Eudragit匪和微粉硅胶，搅匀即得。包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在55°C的条件下混合，置于50°C固化5h，再与菌群触发层在55°C的条件下混合，置于50°C固化5h，按照常规片剂制备方法制得片剂。实施例9D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药片的制备片芯处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠4 g
甘露醇、120 g 微晶纤维素2g
淀粉浆10 g
硬脂酸20 gpH控制层处方 丙烯酸树脂III30 g
蓖麻油IOg
滑石粉30 g
水IOg菌Af触发层处方
瓜尔胶20 g
三乙酸甘油酯IOg
Eudragit RL30D5 g
Eudragit NMI 5 g
微粉破肢30 g
75%乙醇溶液20 g制备工艺片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为3. 25:1. 75:1. 5。
片芯称取处方量的甘露醇和微晶纤维素混匀，过80目筛制得第一混合物备用。使用无水乙醇溶解淀粉浆，配制成40%的溶液。利用40%淀粉浆溶液作为粘合剂，加入第一混合物中，制软材，过22目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入硬脂酸，压片。pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的水置于锥形瓶中，缓慢依次加入丙烯酸树脂III、蓖麻油、滑石粉，搅匀即得。菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用处方量的75%乙醇溶液溶解瓜尔胶，后向瓜尔胶溶液中加入三乙酸甘油酯，待其溶解完全后，加入Eudragit RL30D、Eudragit NM和微粉硅胶，搅匀即得。
包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在50°C的条件下混合，置于60°C固化4h，再与菌群触发层在50°C的条件下混合，置于60°C固化4h，按照常规片剂制备方法制得片剂。实施例IOD-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药片的制备片芯处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠2g
淀粉60 g
微晶纤维素40 g
聚乙稀吡咯烷酮30 g
硬脂酸IOgpH控制层处方
Eudragit FS20 g
Eudragit E30 g
尼泊金甲酯20 g
硬脂酸镁20 g
95%乙醇溶液IOg菌群触发层处方海藻酸盐40 g 蒸麻油Sg
Eudragit RS30D10 g
Eudragit NE5 g
滑石粉IOg 25%乙醇溶液5 g
制备工艺片芯、pH控制层与菌群触发层的质量比为4:1. 25:1. 75。片芯称取处方量的淀粉和微晶纤维素混匀，过80目筛制得第一混合物备用。使用无水乙醇溶解聚乙烯吡咯烷酮，配制成30%的溶液。利用30%聚乙烯吡咯烷酮溶液作为粘合剂，加入第一混合物中，制软材，过24目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入硬脂酸，压片。pH控制层在磁力搅拌器上操作，将处方量的95%乙醇溶液置于锥形瓶中，缓慢依次加入Eudragit FS、EudragitE、尼泊金甲酯、硬脂酸镁,搅勻即得。菌群触发层在磁力搅拌器上操作，先用处方量的25%乙醇溶液溶解海藻酸盐，后向海藻酸盐溶液中加入柠檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入EudragitRS30D、Eudragit NE和滑石粉，搅匀即得。包衣采用荸荠包衣锅或高效包衣锅均可，整个过程需控制片床温度在50°C左右，保证片芯不粘连。取片芯与pH控制层在48°C的条件下混合，置于62°C固化3h，再与菌群触发层在50°C的条件下混合，置于62°C固化3h，按照常规片剂制备方法制得片剂。实施例11普通片处方
D-谷氨酰-D-色氨酸钠2 g
淀粉60 g
微晶纤维素40 g
聚乙烯吡咯烷酮30 g
硬脂酸IOg制备工艺称取处方量的淀粉和微晶纤维素混匀，过80目筛制得第一混合物备用。使用无水乙醇溶解聚乙烯吡咯烷酮，配制成30%的溶液。利用30%聚乙烯吡咯烷酮溶液作为粘合剂，加入第一混合物中，制软材，过24目筛，制粒，置于60°C烘箱中烘干，过40目筛整粒。采用等量递加法将处方量的D-谷氨酰-D-色氨酸钠与所整粒中，再采用等量递加法混入硬脂酸，压片。
实施例12体外释放试验分别对实施例I、实施例2、实施例3、实施例4和普通片进行体外释放试验评价。体外释放试验内容溶出介质模拟人体胃肠道条件，先在pHl. 2的人工模拟胃液中溶出2h，再换成人工模拟小肠液PH6. 8缓冲液溶出3小时，然后分别置于人工模拟结肠液pH7. 2的缓冲液进行溶出考察。其释放曲线如下由释放曲线可以看出，普通片在胃2小时内已释放100%，而实施例I、实施例2、实施例3、实施例4的样品则无释放，在 人工模拟结肠液pH7. 2的缓冲液中则开始释放，并迅速释放完全。实施例13动物解剖实验取健康家犬11只，体重约10kg，禁食12h后分别口服实施例I至10制得的D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂I片/丸/粒和实施例11的普通片。服药后于lh、2h、4h、8h、12h分别处死一条，取其消化道观察。解剖观察，药片在胃和小肠中的转行时间差异较大，在4h-8h左右到达结肠，在8h时已经有药片破裂，12h时药片已经全部破裂，在12h和24h有些药片已经崩解。而结肠给药药片在胃中保持完整，在小肠中没有破损痕迹，在结肠中变形破裂崩解，从而在结肠定位释药。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
权利要求
1.一种D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂，其特征在于，其由片芯、pH控制层、菌群触发层组成； 所述片芯、所述PH控制层与所述菌群触发层的质量比为0. 5 4:0. 25 2:0. 25 2 ; 所述片芯包括主药D-谷氨酰-D-色氨酸钠、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；所述pH控制层包括小肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；所述菌群触发层包括菌群触发材料、增塑剂、渗透剂、抗粘剂。
2.根据权利要求I所述的结肠定位释药制剂，其特征在于，所述片芯中所述主药、所述稀释剂、所述粘合剂、所述崩解剂、所述润滑剂的质量比为0. I 5:2 80:1 20:1 20:0. I 5。
3.根据权利要求I所述的结肠定位释药制剂，其特征在于，所述pH控制层中所述小肠溶材料、所述增塑剂、所述抗粘剂的质量比为10 70:5 30:10 30。
4.根据权利要求I所述的结肠定位释药制剂，其特征在于，所述菌群触发层中所述菌群触发材料、所述增塑剂、所述渗透剂、所述抗粘剂的质量比为5 70:5 20:5 20:10 30。
5.根据权利要求I所述的结肠定位释药制剂，其特征在于，所述pH控制层还包括第一溶媒。
6.根据权利要求5所述的结肠定位释药制剂，其特征在于，所述pH控制层中的所述第一溶媒与所述PH控制层的质量百分比为5 60%。
7.根据权利要求I所述的结肠定位释药制剂，其特征在于，所述菌群触发层还包括第二溶媒。
8.根据权利要求7所述的结肠定位释药制剂，其特征在于，所述菌群触发层中的所述第二溶媒与所述菌群触发层的质量百分比为5 60%。
9.根据权利要求I所述的结肠定位释药制剂，其特征在于，其为片剂、胶囊剂或丸剂。
10.一种D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 取稀释剂和崩解剂混合，过筛制得第一混合物备用； 取粘合剂溶于无水乙醇制得浓度为2 20%的粘合剂，加入所述第一混合物混合，过筛制粒、烘干、过筛整粒，再加入主药D-谷氨酰-D-色氨酸钠、润滑剂，制得片芯； 取第一溶媒加入小肠溶材料、增塑剂、抗粘剂，混合制得PH控制层； 取第二溶媒加入菌群触发材料混合后，再加入增塑剂混合后，加入渗透剂、抗粘剂，制得菌群触发层； 取所述片芯与所述pH控制层在45 55°C的条件下混合，置于50 70°C固化3 5h，再与所述菌群触发层在45 55°C的条件下混合，置于50 70°C固化3 5h，即得； 所述片芯、所述PH控制层与所述菌群触发层的质量比为0. 5 4:0. 25 2:0. 25 2 ; 所述片芯中所述主药、所述稀释剂、所述粘合剂、所述崩解剂、所述润滑剂的质量比为.0.I 5:2 80:1 20:1 20:0. I 5 ; 所述PH控制层中所述小肠溶材料、所述增塑剂、所述抗粘剂、所述第一溶媒的质量比为 10 70:5 30:10 30:10 30 ; 所述菌群触发层中所述菌群触发材料、所述增塑剂、所述渗透剂、所述抗粘剂、所述第二溶媒的质量比为5 70:5 20:5 20:10 30:10 30。
全文摘要
本发明涉及多肽药物定位释药制剂领域，特别涉及D-谷氨酰-D-色氨酸钠结肠定位释药制剂及其制备方法。该结肠定位释药制剂由片芯、pH控制层、菌群触发层组成。该结肠定位释药制剂能够实现结肠定位释药的目的，提高了D-谷氨酰-D-色氨酸钠的生物利用度，与注射给药和鼻腔给药相比，具有更好的混硬性和低毒性。
文档编号A61K9/00GK102727420SQ20121021475
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月27日 优先权日2012年6月27日
发明者卢晓慧, 袁建成, 马亚平, 黄怀 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司