专利名称：一种水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物特拉唑嗪和葡萄籽油的新剂型，特别涉及一种水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物。
背景技术：
特拉唑嗪(Terazosin)分子式C19H25N504。分子量387.44。CAS 号63590-64_7。本品为选择性a I受体阻滞剂，能降低外周血管阻力，对收缩压和舒张压都有降低作用。高血压在动物中，特拉唑嗪通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。特拉唑嗪的血管舒张、血压降低作用似乎主要是由a I 肾上腺素能受体阻断所引起的。在给药后15分钟内，特 拉唑嗪使血压逐渐降低。患有轻度(大约77%，舒张压95 105mmHg)或中度(大约23%，舒张压105 115mmHg)高血压的病人,按照5 20mg/天的总剂量,每日一次或两次给予特拉唑嗪进行临床试验。同所有？拮抗剂一样，因为特拉唑嗪在首次或前几次给药后可使血压急速下降，因此起始剂量为lmg，然后调整到某一固定剂量或调整到某一特定血压终点(通常仰卧位的舒张压为90mmHg)。在给药间期末(通常24小时)测量血压，结果显示，降压作用持续整个间期，通常，仰卧位的收缩压降低比空白大5 IOmmHg,舒张压的降低大
3.5 8mmHg。给药后24小时测量，心率未改变。引起血压反应的量与哌唑嗪类似，但低于氢氯噻嗪。特拉唑嗪小剂量组在统计学上明显地减少病人的总胆固醇、低密度和极低密度脂蛋白。葡萄籽油所含的不饱和脂肪酸高达95%，能在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL，即坏胆固醇)的同时，使高密度脂蛋白胆固醇(HDL，即好胆固醇)升高，对防治冠心病有利，而其含量丰富的亚油酸具有扩张血管、防止血栓形成的作用。葡萄籽油中含有丰富的不饱和脂肪酸，亚油酸含量6 8 % 7 6 %，在所有油类和食物中，它是含有亚油酸含量最高的一个。亚油酸是人体必需脂肪酸，人体不能合成，必须从食物中取得来发挥其功效，它是降低胆固醇水平最有效的脂肪酸，从不饱和状态转化为饱和状态能降低20%的胆固醇水平。葡萄籽油中含有丰富的维生素E，维生素E是有名的抗氧化剂，能预防各种疾病，同时，它能使皮肤和肌肉保持健康状态。一大汤匙葡萄籽油相当于人一天所需的全部维生素E。它可以保持肌肤润泽，弹性、光泽。葡萄籽油中含有原花青素(0PC)，它是目前自然界中发现的抗氧化、清除自由基能力最强的物质，其抗氧化活性为维生素E的50倍、维生素C的20倍，它能预防多种疾病的发生，特别是对心血管疾病。它可以清除自由基，延缓衰老。发挥其强大的清除自由基的作用，最大限度地清除自由基给人体带来的伤害，抵抗自由基对人体各器官细胞的损害，延缓衰老。现在市场上已有如特拉唑嗪片剂的降压药物，也有葡萄籽油的使用，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上特拉唑嗪作用缓慢，使得特拉唑嗪和葡萄籽油的药效无法得到充分利用。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物特拉唑嗪和脂溶性葡萄籽油结合起来，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物。实现上述发明目的的技术方案是一种水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于45. 3 92. 4nm之间，平均粒径为67. Inm,其原料及各原料质量百分比为
特拉唑嗪1% 15%
表面活性剂15% 40% 助表面活性剂0 20%
葡萄籽油
其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与spanSO的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。本发明的一种特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳通过口服给药，极大的提高了葡萄籽油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进葡萄籽油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。葡萄籽油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为葡萄籽油提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入葡萄籽油，另一方面还提高了特拉唑嗪的降压能力，使降压更稳定、效果更好。本发明的特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点
I.本发明的特拉唑嗪、葡萄籽油抗高血压纳米乳的药物粒径在45. 3 92. 4nm之间，平均粒径为67. Inm,是将葡萄籽油中加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有特拉唑嗪的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含特拉唑嗪达5. 1%以上，葡萄籽油达11. 2%以上。2.本发明的特拉唑嗪、葡萄籽油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。3.本发明的特拉唑嗪、葡萄籽油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。4.本发明的特拉唑嗪、葡萄籽油抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。
具体实施例方式发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。试验例I本发明特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析
本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好， 无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在45. 3 92. 4nm之间，平均粒径为67. lnm。试验例2本发明特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物稳定性分析
通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。I.高速离心试验
取适量制备好的本发明特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15000r/min的转速离心10 min,离心试验后,本发明特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。2.光稳定性试验
将适量制备好的特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于ld、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。3.温度稳定性试验
将适量制备好的特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室温(25°C)和40°C三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。4.长期稳定性试验
将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)°C、相对湿度(60±5)%条件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的特拉唑嗪和葡萄籽油含量随时间延长而逐渐降低，其含量一时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物的有效期为37. 25个月(以时间短者为标准)。试验例3大鼠尾部测压法测定特本发明的拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物(实施例I)的药效(与葡萄籽油和市售特拉唑嗪片对比)
SHR大鼠40只随机分为4组，每组10只，分别设为特拉唑嗪片，葡萄籽油组，特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予特拉唑嗪片混悬液、葡萄籽油和特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳各15mg/kg*d，溶于饮水中给药，I次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。
测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前)测压I次，鼠龄7周(用药后I周)测压I次，以后每隔一周测I次血压，直到实验结束。结果见表I。表I各组大鼠SBP的比较(X土s , n=10) _
权利要求
1.一种水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为特拉唑嗪1% 15% 表面活性剂15% 40% 助表面活性剂0 20% 葡萄籽油 其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100% ； 所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物； 所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。
2.根据权利要求I所述的水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物,其特征在于，该药的粒径介于45. 3 92. 4nm之间。
全文摘要
本发明公开了一种水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物，该纳米乳抗高血压药物的粒径在45.3～92.4nm之间，其原料及各原料的质量百分比为特拉唑嗪1％～15％，表面活性剂15％～40％，助表面活性剂0～20％，葡萄籽油1％～20％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物特拉唑嗪和脂溶性的葡萄籽油有机的结合起来，提高了葡萄籽油的溶解及渗透能力，增加了特拉唑嗪的稳定性和药效。特拉唑嗪和葡萄籽油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。
文档编号A61K47/44GK102727670SQ20121022129
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月30日 优先权日2012年6月30日
发明者孙江宏, 杜娟, 欧阳五庆 申请人:西北农林科技大学