专利名称：一种载药涂层及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种载药涂层及其制备方法，特别是涉及一种热塑性可降解纤维编织支架的涂层及其制备方法，具体地说是一种载药薄层形成于支架表面的甲壳胺薄膜层上的载药涂层及其制备方法。
背景技术：
支架是一种用于支撑人体内部管道，具有防治这些管道堵塞或狭窄的功能。支架 表面经常被施以含有药物的涂层，以防止人体组织在支架表面的生长和聚集或细菌繁殖，保证人体管道的通畅。目前合成高分子载药纳米微球的方法主要有无皂乳液聚合、分散聚合法以及自组装法。无皂乳液聚合是在乳液聚合基础上发展起来的一种聚合方法，是指体系中完全不含乳化剂或仅含微量乳化剂(低于乳化剂的临界胶束浓度)。它解决了传统乳液聚合后处理的困难以及乳化剂对产品带来不良的影响；同时降低了生产成本，减轻了对环境的负荷。由于无皂聚合体系中无外加乳化剂，聚合和存储过程中微球的稳定性差，因此固含量一般较低，大规模应用于涂料和黏合剂还存在一些问题。分散聚合是指单体溶于介质，而生成的聚合物不溶于介质中的聚合方法，分散聚合也常常被认为是一特殊类型的沉淀聚合。分散聚合与乳液聚合的区别在于其介质一般为有机相，反应前为均相体系，聚合形成的聚合物必须不溶解于介质，目前该领域研究最多的是在极性介质中的分散聚合和分散共聚，用于制备单分散微米级高分子微球。采用自组装技术制备聚合物胶束是近年来最热门的研究领域之一，它是通过分子间特殊的相互作用，如静电吸引、氢键、疏水性缔合等，组装成有序的纳米结构，实现高性能化和多功能化.将双亲共聚物溶于共同溶剂中(疏水、亲水部分均能溶于其中)，再在搅拌下滴入选择性溶剂或将选择性溶剂滴入共聚物良溶剂中，诱发胶束形成，最后经透析除去良溶剂，也可直接将聚合物溶于选择性溶剂中透析而形成胶束颗粒，微粒的大小和形状可以通过溶剂的选择以及调节聚合物浓度加以控制。这些制备支架载药涂层的方法都是将可降解高分子材料和药物溶解于有机溶剂形成可降解高分子材料和药物的有机溶剂溶液，再将该溶液涂覆于支架表面，待有机溶剂挥发后，形成载药涂层。由于有机溶剂容易挥发，容易造成可降解高分子材料和药物的有机溶剂溶液组成发生变化，影响载药涂层的质量；此外，有机溶剂也容易造成环境污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种载药涂层及其制备方法，特别是提供一种热塑性可降解纤维编织支架的涂层及其制备方法，具体地说是一种载药薄层形成于支架表面的甲壳胺薄膜层上的载药涂层及其制备方法。本发明提供的一种载药纳米微球及其制备方法，是提供一种内外双层结构的纳米微球的制备方法。本发明解决了由可生物降解聚合物或无规共聚物制备具有稳定亲水表层结构的载药纳米微球的问题，弥补了现有技术必须使用合成困难的两亲性嵌段共聚物或者亲水表层容易脱落的不足。本发明的一种载药涂层，所述的载药涂层是指形成于支架上表面的甲壳胺薄膜层上的载药薄层，所述的甲壳胺薄膜层是涂覆在支架表面上。本发明所述的支架是泛指起支撑作用的构架，本文的支架是指内支架，是用于人体内的用来固定体内移植物，可为施行吻合术的管形组织提供支撑的构架。作为优选的技术方案如上所述的一种载药涂层，所述的甲壳胺薄膜层是指将甲壳胺溶解在醋酸和水的质量比为3 5:100的溶液中，其中甲壳胺的质量浓度为2. (T4. 0%，甲壳胺的质量浓度如果过高，会造成薄膜厚度过大，这样会导致载药涂层涂上去之后两种涂层的厚度过大，在重力作用下涂层肯呢个从指甲表面脱落，通过乙醇洗脱醋酸，再烘干得到的薄膜层；所述甲壳胺薄膜层的厚度在I 2iim之间。载药纳米微球表面所带电荷为负电荷，可以与带正电荷的甲壳胺发生政府电荷作用，同时载药纳米微球表面所带的亲水羟基和羧基，可以与甲壳胺所带的羟基、羧基和氨基发生氢键作用，因而，通过后续简单的吸附处理，就可以在甲壳胺膜层表面形成一层载药纳米微球涂层。如上所述的一种载药涂层，所述的支架是热塑性可降解纤维编织支架，编织支架 由纤维编织而成，其表面不是一个平滑的面，这有利于载药涂层与甲壳胺薄膜层的结合。所述的热塑性可降解纤维的单丝直径为0. 1-0. 6毫米。单丝的直径不能大于0. 6，因为如果纤维直径小于0. I那么纤维将无法提供足够的径向支撑力，如果纤维的直径大于0. 6，那么弯曲刚量太大，纤维不易编织，即使编织出来，支架在用于血管内时所占空间太大，将限减小血液的流动空间，可能会对人体造成不适。如上所述的一种载药涂层，其特征在于，所述的热塑性可降解纤维为聚丙交酯纤维、聚乙交酯纤维、丙交酯和乙交酯共聚酯纤维或聚对二氧杂环己酮纤维。如上所述的一种载药涂层，所述的载药薄层的厚度与甲壳胺薄层的厚度之和不高于5 i! m，因为高于5 i! m薄膜层，厚度一旦增加重量必定增加由于重力作用涂层就比较容易从支架上面脱落；所述的载药薄层是由载药纳米-亚微米颗粒水分散液形成，所述载药纳米-亚微米颗粒为可降解高分子材料聚己内酯载药纳米-亚微米颗粒，是包覆药物的聚己内酯高分子微球，也就是聚己内酯高分子包载药物形成一个圆形微球，球内是药物，外层为聚己内酯高分子；所述的药物根据治疗的需要是可以选择的，可以是抗菌药物阿奇霉素、抗癌药物紫杉醇或者是其他药物。本发明的一种载药涂层提供一种能够防治人体内部管道阻塞和细菌繁殖的支架可降解载药涂层。本发明的另一目的是提供一种载药涂层的制备方法，是一种采用载药颗粒水分散液形成的支架可降解载药涂层的制备方法，是一种将载药薄层形成于支架表面的甲壳胺薄膜层上的载药涂层的制备方法。一种载药涂层的制备方法，包括以下步骤(I)甲壳胺薄膜层的制备将甲壳胺醋酸-水溶液涂覆于支架表面，再浸入无水乙醇中10-20分钟后取出支架，支架表面即形成甲壳胺薄膜层，然后烘干；以上操作通常在无菌环境下进行；甲壳胺薄层中的酒精可置于35-60°C的真空烘箱中烘干。用无水乙醇浸泡过后取出的甲壳胺涂层才能真正脱除醋酸，同时无水乙醇也起到一定的杀菌作用，甲壳胺薄层在真空烘箱中的烘干温度不宜高于60°C，否则甲壳胺薄膜容易降解。
(2)载药纳米-亚微米颗粒水分散液的制备将可生物降解的高分子材料溶于有机溶剂甲中，溶解后可生物降解的高分子材料的浓度为I 30mg/ml ;将药物溶于有机溶剂乙中；将上述两种溶液在搅拌的条件下共同缓慢注入水中，其中疏水药物和可生物降解的高分子材料的重量比为I : I 19;溶解后的药物的浓度为I 30mg/ml，所述的有机溶剂甲和有机溶剂乙的总量与水的体积比为I :
I 20，注入时间为I 6h，注入结束后继续搅拌0. 5 4h，然后除去有机溶剂甲和有机溶剂乙，即得到可生物降解高分子材料载药纳米一亚微米颗粒的水分散液；由于聚己内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚羟基丁酸(PHB)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PGLA)载体材料中亲水端羧基和端羟基的存在，该载体材料的结构类似于小分子表面活性剂，只是载体材料的疏水链段更长。将载体材料和疏水药物的有机溶剂溶液缓慢注入大量的水中时，发生了微相反转。对载体材料的疏水链段和疏水药物来 说，介质由原先的良溶剂转变为不良溶剂，疏水链段和疏水药物会聚集坍塌成球，而缓慢的注入速度使载体材料大分子有足够的时间调整其构象，从而使其亲水的端基选择性地富集分布于微粒的表面。由于电离的端羧基的电荷排斥作用和未电离端羧基及端羟基的亲水作用，微粒能稳定分散于介质中。所述的有机溶剂甲和所述的有机溶剂乙能互溶；所述的有机溶剂甲为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的有机溶剂乙为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；并且所述的有机溶剂甲和有机溶剂乙都为能与水混溶的有机溶剂，所述的有机溶剂甲和有机溶剂乙之间也能混溶。所述药物为免疫抑制剂的雷帕霉素、抗皮下层积的紫杉醇、防止血凝的肝素、抗菌类的阿奇霉素、防止胆固醇层积的他汀类药物；所述的高分子材料为具有良好生物相容性以及可生物降解性能的聚己内酯(PCL)聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚羟基丁酸(PHB)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PGLA)。本发明是将载药纳米-亚微米颗粒水分散液涂覆于上述甲壳胺薄层上，脱除水分，在分子间作用力作用下载药纳米-亚微米颗粒聚集，即形成载药薄层；所述的甲壳胺薄层和载药涂层的厚度不应高于5微米，因为厚度如果高于5微米由于重力作用涂层易从支架表面脱落。(3)载药薄层的制备将载药纳米-亚微米颗粒水分散液涂覆于上述甲壳胺薄层上，载药纳米微球表面所带电荷为负电荷，可以与带正电荷的甲壳胺发生政府电荷作用，同时载药纳米微球表面所带的亲水羟基和羧基，可以与甲壳胺所带的羟基、羧基和氨基发生氢键作用，因而，通过后续简单的吸附处理，就可以在甲壳胺膜层表面形成一层载药纳米微球涂层。脱除水分，载药纳米-亚微米颗粒聚集，即形成载药薄层，获得所述的载药涂层。载药纳米-亚微米颗粒通常直径在200nm内，所述载药纳米-亚微米颗粒是包覆药物的高分子微球，也就是高分子包载药物形成一个圆形微球，球内是药物，外层为高分子。所述的药物根据治疗的需要是可以选择的，所述药物为免疫抑制剂的雷帕霉素、抗皮下层积的紫杉醇、防止血凝的肝素、抗菌类的阿奇霉素、防止胆固醇层积的他汀类药物。如上所述的一种载药涂层的制备方法，在支架上涂覆载药纳米-亚微米颗粒水分散液，烘干后再继续涂覆，多次涂覆载药纳米-亚微米颗粒水分散液，提高支架的载药量，最终得到所需载药量的涂层。如上所述的一种载药涂层的制备方法，所述的甲壳胺醋酸-水溶液中甲壳胺的质量浓度为2. (T4. 0%，醋酸与水的质量比为3 5:100 ;所述步骤(I)中的烘干是指置于35-50°C的真空烘箱中10-60分钟；所述步骤(2)中除去有机溶剂的方法为减压旋转蒸发法或者是水透析法；所述步骤(3)中的脱除水分采用真空烘箱脱除水分，温度为40-60°C，时间为20-40分钟；温度不能过高，时间也不宜过长，因为温度过高，时间过长豆浆导致甲壳胺的分解。如上所述的一种载药涂层的制备方法，所述的支架是热塑性可降解纤维编织支架，所述的热塑性可降解纤维的单丝直径为0. fo. 6毫米；所述的载药纳米-亚微米颗粒水分散液中载药纳米-亚微米颗粒为可降解高分子材料聚己内酯载药颗粒，为水所分散。如上所述的一种载药涂层的制备方法，所述的热塑性可降解纤维为聚丙交酯纤 维、聚乙交酯纤维、丙交酯和乙交酯共聚酯纤维或聚对二氧杂环己酮纤维。如上所述的一种载药涂层的制备方法，其特征在于，所述的载药纳米-亚微米颗粒水分散液中载药纳米-亚微米颗粒为可降解高分子材料聚己内酯载药颗粒，为水所分散。在热塑性可降解纤维(例如，聚丙交酯纤维、聚乙交酯纤维、丙交酯和乙交酯共聚酯纤维和聚对二氧杂环己酮纤维，直径为0. 1-0. 6毫米)编织的支架表面涂覆甲壳胺醋酸-水溶液(其中，甲壳胺的质量浓度为2-4%，醋酸与水的质量比为3-5:100)，再将支架置于20-30°C的无水乙醇中10-20分钟，将醋酸洗脱，甲壳胺快速析出，在支架表面形成甲壳胺薄膜层，再将支架置于真空烘箱中，在35-50°C下干燥15-30分钟，去除甲壳胺薄层中的乙醇。在甲壳胺薄层上涂覆载药纳米-亚微米颗粒水分散液，载药颗粒为可降解高分子材料聚己内酯载药颗粒，为水所分散。将涂覆载药纳米-亚微米颗粒水分散液的支架置于40-60°C的真空烘箱中20-40分钟，水蒸发，形成聚己内酯载药涂层。可以重复涂覆上述载药纳米-亚微米颗粒水分散液、烘干的过程，增加和调整支架的载药量；每次涂覆的载药纳米-亚微米颗粒水分散液中的药物可以不同，以形成含有2种或2种以上药物的载药涂层。有益效果I、本发明的甲壳胺涂层具有消除或缓解支架降解产物对机体的刺激。2、本发明的甲壳胺涂层表面多孔粗糙，有利于载药涂层的粘附。3、本发明的可降解载药涂层具有药物缓释能力，可以延长药物释放的周期。4、本发明的可降解载药涂层具有可在人体内完全降解。5、本发明的采用载药纳米-亚微米颗粒水分散液作为涂层液，不含有机溶剂，可以避免污染环境。6、本发明可以将载有不同药物的载药纳米-亚微米颗粒水分散液分别涂覆、干燥，可以形成含有2种或2种以上药物的载药涂层。7、本发明的方法可以方便地增加支架的载药量。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。本发明的一种载药涂层， 所述的载药涂层是指形成于支架表面的甲壳胺薄膜层上的载药薄层。所述的甲壳胺薄膜层是指将甲壳胺溶解在醋酸和水的质量比为3 5:100的溶液中，其中甲壳胺的质量浓度为2. (T4. 0%，通过乙醇洗脱醋酸，再烘干得到的薄膜层；所述甲壳胺薄膜层的厚度在I 2 ii m之间。所述的支架是热塑性可降解纤维编织支架；所述的热塑性可降解纤维的单丝直径为0. I 0. 6晕米。所述的热塑性可降解纤维为聚丙交酯纤维、聚乙交酯纤维、丙交酯和乙交酯共聚酯纤维或聚对二氧杂环己酮纤维。所述的载药薄层的厚度与甲壳胺薄层的厚度之和不高于5 Pm;所述的载药薄层是由载药纳米-亚微米颗粒水分散液形成，所述载药纳米-亚微米颗粒为可降解高分子材料聚己内酯载药纳米-亚微米颗粒，是包覆药物的聚己内酯高分子微球。实施例I(I)甲壳胺薄膜层的制备在主体为不锈钢的金属支架表面涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为2%，醋酸与水的质量比为3:100)，涂覆量为0. 08克，然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液的金属支架置于20°C无水乙醇中，摇动20分钟后取出；再置于新鲜的20°C无水乙醇中，摇动20分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在35°C真空烘箱中干燥30分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架，甲壳胺的量为I. 6mg，经原子力显微镜测试后，涂层厚度为I. 2iim。(2)载药纳米-亚微米颗粒水分散液的制备取聚己内酯20mg,加入20ml的丙酮，配成浓度为lmg/ml的容液，取阿奇霉素25mg,加入25ml的四氢呋喃，配成浓度为lmg/ml的溶液,将上述两种溶液各取20ml混合，即其中阿奇霉素和聚己内酯的重量比为1:1，两种溶剂的体积比为1:1，取上述溶剂Iml以lml/h的速度注入水中，I小时注射结束后再搅拌30min,最后通过减压旋转蒸发法除去有机溶剂，得到阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液。(3)载药薄层的制备将阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液涂覆于上述甲壳胺薄层上，(阿奇霉素含量为2. 15mg/g，聚己内酯含量为3. 58mg/g)，涂覆量为0. 107g，再在40°C真空烘箱中干燥40分钟去除水分，即形成载有阿奇霉素的聚己内酯涂层，阿奇霉素的量为0. 23mg,聚己内酯的量为0. 38mg，经原子力显微镜测试，涂层总厚度为3. 2iim。实施例2(I)甲壳胺薄膜层的制备在聚(酐酯)水杨酸支架表面涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为4%，醋酸与水的质量比为5:100)，涂覆量为0. 05克，然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液的金属支架置于30°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出；再置于新鲜的30°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在55°C真空烘箱中干燥15分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的聚(酐酯)水杨酸支架，甲壳胺的量为2mg，经原子力显微镜测试后，涂层厚度为L 4 u m0(2)载药纳米-亚微米颗粒水分散液的制备取聚己内酯900mg,加入30ml的丙酮，配成浓度为30mg/ml的容液,取阿奇霉素600mg,加入20ml的四氢呋喃,配成浓度为30mg/ml的溶液,取阿奇霉素溶液Iml和19ml的聚己内酯容溶液混合，即其中阿奇霉素和聚己内酯的重量比为1:19，两种溶剂的体积比为1:19，取上述溶剂61111以lml/h的速度注入水中，6小时注射结束后再搅拌120min，最后用水透析法除去有机溶剂，得到阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液。(3)载药薄层的制备在上述具有甲壳胺涂层的聚(酐酯)水杨酸支架上涂覆阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(阿奇霉素含量为2. 15mg/g，聚己内酯含量为3. 58mg/g)，涂覆量 为0. 1070g，再在60°C真空烘箱中干燥20分钟去除水分，即形成载有阿奇霉素的聚己内酯涂层，阿奇霉素的量为0. 23mg，聚己内酯的量为0. 38mg，经原子力显微镜测试，涂层总厚度为 2. 8 u m。实施例3(I)甲壳胺薄膜层的制备在直径为0. 2mm的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维交叉编织成的内径为6mm,长度为45mm，具有网状结构的管状物上，涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为4%，醋酸与水的质量比为5:100)，涂覆量为0. 06克，然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液的金属支架置于30°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出；再置于新鲜的30°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在50°C真空烘箱中干燥15分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架，甲壳胺的量为2. 4mg，经原子力显微镜测试后，涂层厚度为I. 6 ii m.(2)载药纳米-亚微米颗粒水分散液的制备取聚己内酯900mg,加入30ml的丙酮，配成浓度为30mg/ml的容液,取阿奇霉素600mg,加入20ml的四氢呋喃,配成浓度为30mg/ml的溶液,取阿奇霉素溶液Iml和19ml的聚己内酯容溶液混合，即其中阿奇霉素和聚己内酯的重量比为1:19，两种溶剂的体积比为1:19，取上述溶剂61111以lml/h的速度注入水中，6小时注射结束后再搅拌120min，最后用水透析法除去有机溶剂，得到阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液。(3)载药薄层的制备在上述具有甲壳胺涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架上涂覆阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(阿奇霉素含量为2. 15mg/g，聚己内酯含量为3. 58mg/g)，涂覆量为0. 098g，再在60°C真空烘箱中干燥20分钟去除水分，在支架表面涂层中增加阿奇霉素0. 2Img和聚己内酯0. 35mg，最终形成的载有阿奇霉素的聚己内酯涂层中，阿奇霉素的量为0. 44mg，聚己内酯的量为0. 73mg，经原子力显微镜测试，涂层总厚度为3. I y m。实施例4(I)甲壳胺薄膜层的制备在直径为0. IOmm的聚乙交酯纤维交叉编织成的内径为3mm，长度为20臟，具有网状结构的管状物上，涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为2%，醋酸与水的质量比为3:100)，涂覆量为0. 06克，然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液的金属支架置于20°C无水乙醇中，摇动30分钟后取出；再置于新鲜的20°C无水乙醇中，摇动30分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在35°C真空烘箱中干燥30分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的聚乙交酯纤维支架，甲壳胺的量为I. 2mg，经原子力显微镜测试后，涂层厚度为I. 3pm。(2)载药纳米-亚微米颗粒水分散液的制备取聚己内酯900mg,加入30ml的丙酮，配成浓度为30mg/ml的容液,取阿奇霉素600mg,加入20ml的四氢呋喃,配成浓度为30mg/ml的溶液,取阿奇霉素溶液Iml和19ml的聚己内酯容溶液混合，即其中阿奇霉素和聚己内酯的重量比为1:19，两种溶剂的体积比为1:19，取上述溶剂61111以lml/h的速度注入水中，6小时注射结束后再搅拌120min，最后用水透析法除去有机溶剂，得到阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(3)载药薄层的制备 在上述具有甲壳胺涂层的聚乙交酯纤维支架上涂覆阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(阿奇霉素含量为2. 15mg/g，聚己内酯含量为3. 58mg/g)，涂覆量为0. 026g，再在40°C真空烘箱中干燥40分钟去除水分，即形成载有阿奇霉素的聚己内酯涂层，阿奇霉素的量为0. 0056mg，聚己内酯的量为0. 087mg,经原子力显微镜测试，涂层总厚度为2. 5 u m。实施案例5(I)甲壳胺薄膜层的制备在直径为0. IOmm的聚乙交酯纤维交叉编织成的内径为3mm，长度为20臟，具有网状结构的管状物上，涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为4%，醋酸与水的质量比为5:100)，涂覆量为0. 10克，然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液的金属支架置于30°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出；再置于新鲜的30°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在50°C真空烘箱中干燥15分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的聚乙交酯纤维支架，甲壳胺的量为4mg，经原子力显微镜测试后，涂层厚度为I. Sum。(2)载药纳米-亚微米颗粒水分散液的制备取聚己内酯300mg,加入30ml的丙酮，配成浓度为10mg/ml的容液，取紫杉醇200mg，加入20ml的四氢呋喃，配成浓度为10mg/ml的溶液，取紫杉醇溶液Iml和19ml的聚己内酯容溶液混合，即其中紫杉醇和聚己内酯的重量比为1:1，两种溶剂的体积比为1:1，取上述溶剂Iml以lml/h的速度注入水中，I小时注射结束后再搅拌30min,最后通过减压旋转蒸发法除去有机溶剂，得到阿紫杉醇-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(3)载药薄层的制备在上述具有甲壳胺涂层的聚乙交酯纤维支架上涂覆涂覆紫杉醇-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(紫杉醇含量为0. 60mg/g，聚己内酯含量为3. OOmg/g)，涂覆量为0. 12g，再在60°C真空烘箱中干燥20分钟去除水分，即形成载有紫杉醇的聚己内酯涂层，紫杉醇的量为0. 072mg，聚己内酯的量为0. 36mg，经原子力显微镜测试，涂层总厚度为3. 3 u m0实施案例6(I)甲壳胺薄膜层的制备
在直径为0. IOmm的聚乙交酯纤维交叉编织成的内径为3mm，长度为20臟，具有网状结构的管状物上，涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为3%，醋酸与水的质量比为4:100)，涂覆量为0. 07克，然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液的金属支架置于25V无水乙醇中，摇动15分钟后取出；再置于新鲜的25°C无水乙醇中，摇动15分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在40°C真空烘箱中干燥20分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架，甲壳胺的量为2. lmg，经原子力显微镜测试，涂层厚度为L 8 u m0(2)载药纳米-亚微米颗粒水分散液的制备取聚己内酯600mg,加入30ml的丙酮，配成浓度为20mg/ml的容液，取紫杉醇200mg,加入IOml的丙酮,配成浓度为20mg/ml的溶液,取紫杉醇溶液Iml和2ml的聚己内酯容溶液混合，即其中紫杉醇和聚己内酯的重量比为1:2，两种溶剂的体积比为1:2，取上述溶剂Iml以lml/h的速度注入水中，I小时注射结束后再搅拌30min,最后通过水透析法除去有机溶剂，得到阿紫杉醇-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液 (3)载药薄层的制备在上述具有甲壳胺涂层的聚乙交酯纤维支架上涂覆紫杉醇-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(紫杉醇含量为0. 60mg/g，聚己内酯含量为3. 00mg/g)，涂覆量为0. 40g，再在50°C真空烘箱中干燥30分钟去除水分，即形成载有紫杉醇的聚己内酯涂层，紫杉醇的量为0. 24mg,聚己内酯的量为I. 2mg。再次涂覆紫杉醇-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(紫杉醇含量为0. 60mg/g,聚己内酯含量为3. 00mg/g)，涂覆量为0. 095g,再在50°C真空烘箱中干燥30分钟去除水分，在支架表面涂层中增加紫杉醇0. 057mg和聚己内酯0. 29mg,最终形成的载有紫杉醇的聚己内酯涂层其中紫杉醇的量为0. 297mg，聚己内酯的量为I. 49mg，经原子力显微镜测试，涂层总厚度为3. 7iim。实施例7在直径为0. 2mm的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维交叉编织成的内径为6_，长度为45mm,具有网状结构的管状物上，涂覆甲壳胺_醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为2%，醋酸与水的质量比为3:100),涂覆量为0. 08克,然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液管状物置于20°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出；再置于新鲜的20°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在35°C真空烘箱中干燥30分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架，甲壳胺的量为I. 6mg。在上述具有甲壳胺涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架上涂覆阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(阿奇霉素含量为2. 15mg/g，聚己内酯含量为3. 58mg/g)，涂覆量为0. 107g，再在40°C真空烘箱中干燥40分钟去除水分，即形成载有阿奇霉素的聚己内酯涂层，阿奇霉素的量为0. 23mg，聚己内酯的量为0. 38mg。实施例8在实施例I中得到的具有甲壳胺涂层和载有阿奇霉素的聚己内酯纳涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架上，再次涂覆紫杉醇-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(紫杉醇含量为0. 60mg/g，聚己内酯含量为3. 00mg/g)，涂覆量为0. 095g，再在40°C真空烘箱中干燥40分钟去除水分，在支架表面涂层中增加紫杉醇0. 057mg和聚己内酯0. 29mg，最终形成的载有阿奇霉素和紫杉醇的聚己内酯涂层中，阿奇霉素的量为0. 23mg，紫杉醇的量为0. 057mg,聚己内酯的量为0. 67mg。实施例9在实施例I中得到的具有甲壳胺涂层和载有阿奇霉素的聚己内酯纳涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架上，再次涂覆阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(阿奇霉素含量为2. 15mg/g，聚己内酯含量为3. 58mg/g)，涂覆量为0. 098g，再在60°C真空烘箱中干燥20分钟去除水分，在支架表面涂层中增加阿奇霉素0. 21mg和聚己内酯0. 35mg,最终形成的载有阿奇霉素的聚己内酯涂层中，阿奇霉素的量为0. 44mg，聚己内酯的量为0. 73mg0实施例10
在直径为0. IOmm的聚乙交酯纤维交叉编织成的内径为3mm，长度为20臟，具有网状结构的管状物上，涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为2%，醋酸与水的质量比为3:100)，涂覆量为0. 03克，然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液管状物置于30°C无水乙醇中，摇动5分钟后取出；再置于新鲜的20°C无水乙醇中，摇动5分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在50°C真空烘箱中干燥15分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架，甲壳胺的量为0. 6mg。在上述具有甲壳胺涂层的聚乙交酯纤维支架上涂覆阿奇霉素-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(阿奇霉素含量为2. 15mg/g，聚己内酯含量为3. 58mg/g)，涂覆量为0. 026g，再在40°C真空烘箱中干燥40分钟去除水分，即形成载有阿奇霉素的聚己内酯涂层，阿奇霉素的量为0. 0056mg，聚己内酯的量为0. 087mg。实施例11在直径为0. 25mm的聚丙交酯纤维交叉编织成的内径为6mm,长度为50mm,具有网状结构的管状物上，涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为2%，醋酸与水的质量比为3:100)，涂覆量为0. 10克，然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液管状物置于20°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出；再置于新鲜的20°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在35°C真空烘箱中干燥30分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的丙交酯和乙交酯共聚酯纤维支架，甲壳胺的量为2. Omg0在上述具有甲壳胺涂层的聚丙交酯纤维支架上涂覆涂覆紫杉醇-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(紫杉醇含量为0. 60mg/g，聚己内酯含量为3. 00mg/g)，涂覆量为0. 12g，再在40°C真空烘箱中干燥40分钟去除水分，即形成载有紫杉醇的聚己内酯涂层，紫杉醇的量为0. 072mg，聚己内酯的量为0. 36mg。实施例12在直径为0.6mm的聚对二氧杂环己酮纤维交叉编织成的内径为14mm，长度为40mm，具有网状结构的管状物上，，涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液(甲壳胺的质量浓度为4%，醋酸与水的质量比为5:100),涂覆量为0. 25克,然后将涂覆有甲壳胺醋酸-水溶液管状物置于30°C无水乙醇中，摇动10分钟后取出；再置于新鲜的无水乙醇中，摇动10分钟后取出，以彻底洗脱醋酸；再在50°C真空烘箱中干燥15分钟，除去乙醇，即得到具有甲壳胺涂层的聚对二氧杂环己酮纤维支架，甲壳胺量10. Omg0在上述具有甲壳胺涂层的聚丙交酯纤维支架上涂覆涂覆紫杉醇-聚己内酯纳米-亚微米颗粒水分散液(紫杉醇含量为0. 60mg/g，聚己内酯含量为3. 00mg/g)，涂覆量为0. 40g，再在40°C真空烘箱中干燥40分钟去除水分，即形成载有紫杉醇的聚己内酯涂层，紫杉醇的量为0. 24mg，聚己内酯 的量为I. 2mg。
权利要求
1.ー种载药涂层，其特征是所述的载药涂层是指形成干支架表面的甲壳胺薄膜层上的载药薄层。
2.根据权利要求I所述的ー种载药涂层，其特征在于，所述的甲壳胺薄膜层是指将甲壳胺溶解在醋酸和水的质量比为3 5:100的溶液中，其中甲壳胺的质量浓度为2. (Γ4. 0%，通过こ醇洗脱醋酸，再烘干得到的薄膜层；所述甲壳胺薄膜层的厚度在I 2μπι之间。
3.根据权利要求I所述的ー种载药涂层，其特征在于，所述的支架是热塑性可降解纤维编织支架；所述的热塑性可降解纤维的单丝直径为O. Γ0. 6毫米。
4.根据权利要求3所述的ー种载药涂层，其特征在于，所述的热塑性可降解纤维为聚丙交酯纤维、聚こ交酯纤维、丙交酯和こ交酯共聚酯纤维或聚对ニ氧杂环己酮纤維。
5.根据权利要求I所述的ー种载药涂层，其特征在于，所述的载药薄层的厚度与甲壳 胺薄层的厚度之和不高于5 μ m ;所述的载药薄层是由载药纳米-亚微米颗粒水分散液形成，所述载药纳米-亚微米颗粒为可降解高分子材料聚己内酯载药纳米-亚微米颗粒，是包覆药物的聚己内酷高分子微球。
6.如权利要求I所述的ー种载药涂层的制备方法，其特征包括以下步骤 (1)甲壳胺薄膜层的制备 将甲壳胺醋酸-水溶液涂覆于支架表面，再浸入无水こ醇中10-20分钟后取出支架，支架表面即形成甲壳胺薄膜层，然后烘干； (2)载药纳米-亚微米颗粒水分散液的制备 将可生物降解的高分子材料溶于有机溶剂甲中，溶解后可生物降解的高分子材料的浓度为I 30mg/ml ;将药物溶于有机溶剂こ中，溶解后的药物的浓度为I 30mg/ml ;将上述两种溶液在搅拌的条件下共同缓慢注入水中，其中疏水药物和可生物降解的高分子材料的重量比为I : I 19 ;所述的有机溶剂甲和有机溶剂こ的总量与水的体积比为I : I 20，注入时间为I 6h，注入结束后继续搅拌O. 5 4h，然后除去有机溶剂甲和有机溶剂こ，即得到可生物降解高分子材料载药纳米一亚微米颗粒的水分散液； 所述的有机溶剂甲和所述的有机溶剂こ能互溶；所述的有机溶剂甲为甲醇、こ醇、丙酮、こ腈、四氢呋喃、ニ氧六烷、ニ甲基甲酰胺或ニ甲基亚砜；所述的有机溶剂こ为甲醇、こ醇、丙酮、こ腈、四氢呋喃、ニ氧六烷、ニ甲基甲酰胺或ニ甲基亚砜； (3)载药薄层的制备 将载药纳米-亚微米颗粒水分散液涂覆于上述甲壳胺薄层上，脱除水分，载药纳米-亚微米颗粒聚集，即形成载药薄层，获得所述的载药涂层。
7.根据权利要求6所述的ー种载药涂层的制备方法，其特征在干，进ー步地，通过重复步骤(3)，多次涂覆载药纳米-亚微米颗粒水分散液，提高支架的载药量，最終得到所需的载药涂层。
8.根据权利要求6所述的ー种载药涂层的制备方法，其特征在于，所述的甲壳胺醋酸-水溶液中甲壳胺的质量浓度为2. (Γ4. 0%，醋酸与水的质量比为Γ5:100 ;所述步骤(2)中除去有机溶剂的方法为减压旋转蒸发法或者是水透析法；所述步骤(3)中的脱除水分采用真空烘箱脱除水分，温度为40-60°C，时间为20-40分钟。
9.根据权利要求6所述的ー种载药涂层的制备方法，其特征在干，所述的支架是热塑性可降解纤维编织支架，所述的热塑性可降解纤维的单丝直径为O. Γ0. 6毫米；所述的载药纳米-亚微米颗粒水分散液中载药纳米-亚微米颗粒为可降解高分子材料聚己内酯载药颗粒，为水所分散。
10.根据权利要求9所述的ー种载药涂层的制备方法，其特征在于，所述的热塑性可降解纤维为聚丙交酯纤维、聚こ交酯纤维、丙交酯和こ交酯共聚酯纤维或聚对ニ氧杂环己酮纤维。全文摘要
本发明涉及一种载药涂层及其制备方法，特别是涉及一种热塑性可降解纤维编织支架的涂层及其制备方法。本发明的一种载药涂层，是指形成于支架表面的甲壳胺薄膜层上的载药薄层。本发明是一种可降解载药涂层的制备方法，包括(1)在可降解纤维编织支架表面涂覆甲壳胺-醋酸-水溶液，置入无水乙醇中，再除去乙醇，形成甲壳胺涂层；(2)在甲壳胺涂层上涂覆载药高分子微球水分散液，再除去水分，形成载药高分子涂层；(3)继续涂覆载药高分子水分散液，增加和调整载药量和载药种类。采用本发明的方法制备载药涂层具有方法简便，以及载药种类、涂层厚度和载药量调控方便的特点。
文档编号A61L31/06GK102727946SQ20121022435
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月29日 优先权日2012年2月10日
发明者张幼维, 张秀芳, 徐敏, 李文刚, 赵炯心, 陈南梁 申请人:东华大学