专利名称：2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，涉及2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
肿瘤是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近20年来，我国恶性肿瘤的发病率和死亡率不断上升，肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例达220万人以上，死亡约160多万，在治患者600万人以上。目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。 近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重要意义。文献J. Med. Chem. 2011，54，1789-1811 报道 2_ 乙酰氨基 ~5~ (3~ 吡啶基)苯并噻唑类化合物具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性，动物实验证明其具有很好的抗肿瘤活性，但是，2-乙酰基不稳定且苯并噻唑类化合物毒性较大。文献W02008157191A2，ACS Med. Chem. Lett. 2010，1，39-43 和 J. Med.Chem. 2011, 54，4735 - 4751等报道6- (3-吡啶基)喹啉类化合物也具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性和抗肿瘤活性。
发明内容
本发明解决的问题在于提供2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，该类化合物具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。本发明是通过以下技术方案来实现一种2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物，该类化合物的结构式为
权利要求
1.一种2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为
2.如权利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基中的取代基为吗啉基。
3.如权利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的2，4-二取代-6-喹唑啉基的2，4- 二取代为2-氨基-4-吗啉基。
4.如权利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的2-取代-6-苯并噻唑基为2-环丙羰基氨基-6-苯并噻唑基。
5.如权利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的R2中的取代苯基为单取代或双取代，取代基为卤素或甲基。
6.一种2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 以化合物A与化合物B进行铃木反应得到2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物，其反应式如下
7.如权利要求6所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在PdCl2 (pddf) 2催化下，将化合物A、化合物B与碱金属盐在溶剂中混合，在氮气保护下搅拌回流反应2 10h，蒸出溶剂，从反应中分离得到2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物； 所述的化合物A为2-甲氧基-3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺、2-氯-3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺或3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺； 所述的化合物B为6-喹唑啉基硼酸频哪醇酯、6-喹啉基硼酸频哪醇酯或6-苯并噻唑基硼酸频哪醇酯；所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、水中的一种或几种。
8.如权利要求6所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或醋酸钠，其与化合物A的摩尔比为1:1 5:1 ; 所述的I摩尔的化合物A加入到5 IOL的溶剂中进行反应。
9.权利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂，其中每片或粒或支制剂中含有10 500mg的.2，3，5-三取代苯甲酰胺类化合物； 所述的辅料包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，用甲酰胺的结构代替6-(3-吡啶基)喹啉(或喹唑啉)类化合物中吡啶环上的氮原子，从而得到具有抗肿瘤活性的新的化合物。本发明提供的2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，具有抑制肿瘤细胞增殖的活性。
文档编号A61P35/00GK102746241SQ20121022481
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月2日 优先权日2012年7月2日
发明者吕社民, 张三奇, 杨广德, 梅其炳, 王晓娟, 邵藤 申请人:西安交通大学