治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂及制备方法，它属于医药【技术领域】。治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂，它是由背衬层、药物储库层及防粘层构成，其中药物储库层主要是由下述原料药按所述重量份数制备而成：特立氟胺0.55-12份，非甾体类抗炎药0.55-12份，压敏胶100份。本发明既能避免口服药物对胃肠道的刺激，又通过离子对技术增加药物的经皮通透，疗效持久平稳，可同时治疗类风湿关节炎及其引起的疼痛；若需中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；贴剂黏附性柔顺性好。
【专利说明】治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂及制备方法，它属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]类风湿性关节炎是一种由自身免疫障碍引致免疫系统攻击关节的长期慢性炎症。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。这种炎症会造成不可逆的关节损伤直至残废，并会因关节痛楚及磨损而导致关节退行性变化，因此被认为是局部侵袭性肿瘤。流行病学研究表明，类风湿性关节炎的患病率约为0.28%，且随着年龄增长而逐渐增加，46岁以上的中老年人患病率最高，女性患病率是男性的6倍。在我国，类风湿性关节炎的患病率在0.2%~0.93%，在南北方和城乡间没有显著差别。
[0003]类风湿性关节炎需要进行长期的治疗，但至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗。美国风湿病学会建议至少应用一种专门的抗类风湿药物治疗类风湿性关节炎，根据病人患病的时间、程度可以同时应用其它药物。在20世纪50年代，风湿病学家已经将非留体抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)和激素类药物联合应用治疗类风湿性关节炎。改善病情抗风湿药是预防、治疗类风湿性关节炎的首选药物，但不能缓解疼痛症状，而非留体抗炎药具有出色的抗炎镇痛作用，但不能阻止类风湿性关节炎病变过程。因此，将改善病情抗风湿药和非留体抗炎药联合应用能更有效地抑制类风湿性关节炎的复杂病理过程。对于单一和少量大关节(如膝关节)的类风湿性关节炎，当前的口服制剂缺乏药物靶向性。虽然关节腔内注射药物可以达到局部治疗的目的，但是药物无法滞留在关节部位。
[0004]由于类风湿性关节炎的患病人群主要是中老年人，同时服用多种药物会给患者尤其是口服困难的患者带来负担。因此，将改善病情抗风湿药和非留体抗炎药制备成复方制剂可提高病人的顺应性，而且可同时治疗类风湿性关节炎炎症和类风湿性关节炎引起的疼痛。然而，大多数合成类的改善病情抗风湿药和非留体抗炎药均具有胃肠道刺激的不良反应，限制了二者复方口服制剂的研究。到目前为止，未见将改善病情抗风湿药和非留体抗炎药制备成复方制剂的产品或相关报道。
[0005]特立氟胺(Teriflunomide，TEF,又名A771726)是DMARDs来氟米特的活性代谢物，是一种具有消炎作用、改善病情的免疫调节药物。TEF化学名为(Z)-2-氰基-3-羟基tV -[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺，分子式为C12H9F3N2O2，分子量为270.21，熔点为230°C~233°C，vKa为5.2，属弱酸性，水中极微溶，油水分配系数为2.51。TEF的免疫调节机制是:(I) TEF通过选择性可逆地抑制二氢乳清酸脱氢酶(DH0DH)，从而阻断嘧啶核苷酸的从头合成。通过抑制DHODH和降低DNA的合成，来抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖。分裂缓慢或休眠的淋巴细胞不受TEF影响，从而不影响免疫系统对感染的反应。(2)特立氟胺能阻止T细胞增殖、活化及关节细胞中细胞因子(如TNF-a，IL-1/?，NO和MMP-3)的产生，抑制C0X-2和蛋白质酪氨酸磷酸酶活性，干扰T细胞和决定T细胞免疫应答的抗原呈递细胞之间的相互作用，干扰核因子-K B (NF-KB)的活化。TEF因肝肠循环半衰期较长，约为14天，因此常导致不良反应持久，主要表现为胃肠道刺激(如恶心、呕吐、腹泻)、鼻咽炎、秃头症、肝脏丙氨酸转氨酶水平增加及关节痛等，停药后症状可消除。
[0006]NSAIDs是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚J引哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。然而，大多数非留体抗炎药的不良反应是胃肠道刺激，长期给药会增加胃肠道不良反应发生的风险。
[0007]经皮给药传递是一种能满足类风湿性关节炎局部治疗需要和克服上述不良反应的理想给药途径。近年来药剂工作者已经对一些治疗类风湿性关节炎的药物进行经皮给药传递的研究。透皮贴剂是一种常用的经皮给药制剂，以压敏胶为基质的胶黏分散型透皮贴剂因制备工艺简单、无刺激性、生物相容性好、黏性强、易剥离以及能控制药物的释放速度等特点已得到广泛应用。不仅如此，应用透皮贴剂能减少给药次数，延长给药间隔，能较长时间维持有效的血药浓度，避免口服给药的峰谷现象，降低药物毒副作用，提高患者的顺应性，给药方便、安全性高。因此，拟制备一种含有TEF和非留体抗炎药的胶黏分散型复方透皮贴剂，使两种不同药理作用的药物能可控地经皮吸收，以达到缓解关节疼痛和控制RA的双重目的。
[0008]然而，TEF和大多数非甾体抗炎药(如昔康类NSAIDs)为弱酸性药物，经皮通透性较差，限制了它们的经皮传递应用。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂及制备方法，本发明的复方特立氟胺 透皮贴剂有效改善药物经皮透过量，可通过给药面积的调整控制给药剂量，12小时内持续稳定释放药物，从而使疗效持久平稳；使用方便；粘附性、柔顺性好。
[0010]本发明是将特立氟胺和非留体抗炎药的有机胺盐通过离子对技术合成，然后将二者联合应用制备成复方透皮贴剂。
[0011]为了达到上述目的，本发明是通过如下技术方案实现的:
本发明是将特立氟胺和非留体抗炎药的有机胺盐通过离子对技术合成，然后将二者联合应用制备成复方透皮贴剂，具体如下:
治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂，它是由背衬层、药物储库层及防粘层构成，其中药物储库层主要是由下述原料药按所述重量份数制备而成:特立氟胺5.5-12份，非留体类抗炎药5.5-12份，压敏胶100份。
[0012]所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂它还包括经皮吸收促进剂，当压敏胶100份时经皮吸收促进剂为2.4-24份。
[0013]所述的压敏胶所选用的基质材料为硅酮类、异丁烯类聚合物、丙烯酸酯类聚合物或纤维素类以及它们的衍生物中的一种或多种化合物；背衬层选用含铝聚乙烯复合膜、PVC或弹性无纺布；防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。[0014]所述的经皮吸收促进剂为亚砜类、氮酮、吡咯烷酮类、SEPA、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、醇类、胺类、酰胺类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物的一种或多种。
[0015]经体外实验筛选优选经皮吸收促进剂为油酸、肉豆蘧酸异丙酯、Transcutol P、薄荷醇及其有机酸酯、香芹醇、氮酮、甲基吡咯烷酮、丙二醇等中的一种或多种。
[0016]所述的非留体类抗炎药为氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、氟比洛芬、舒洛芬、丁苯羟酸、双氯芬酸、联苯乙酸、吲哚美辛、萘普生、尼氟灭酸、羟基保泰松、甲苯酰吡啶乙酸、水杨酸、依托芬那酯中的一种。
[0017]所述治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂的制备方法，分别将符合所述重量份数的特立氟胺和非留体类抗炎药制成盐，再将两种盐分别分散于无水乙醇或乙酸乙酯中，将两种制备的药液与压敏胶混合均匀涂布于防粘层上。
[0018]所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂的制备方法，其取符合所述重量份数的特立氟胺溶解或均匀分散在30-40份重量的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺等摩尔量的有机胺，冷凝回流条件下室温搅拌，旋转蒸发除去溶剂，得特立氟胺盐备用；取符合所述重量份数的非留体类抗炎药溶解或均匀分散在30-40份重量的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与非留体类抗炎药等摩尔量的有机胺，冷凝回流条件下室温搅拌，旋转蒸发除去溶剂，得非留体类抗炎药盐备用；分别将制备好的特立氟胺盐和非留体类抗炎药盐分散于无水乙醇或乙酸乙酯中，再与符合所述重量份数的压敏胶充分混匀后均匀涂布于防粘层上，无水乙醇或乙酸乙酯的用量与压敏胶重量相同，再将涂布药物的防粘层经过干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切即得。
[0019]所述的特立氟胺盐为二乙胺盐、三乙胺盐、单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、 羟乙基吡咯烷盐、羟乙基哌啶盐、二甲基氨基乙醇盐或氨丁三醇盐中的一种；非甾体
类抗炎药盐为其二乙胺盐、三乙胺盐、单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、於羟乙基吡咯烷盐、羟乙基哌啶盐、二甲`基氨基乙醇盐或氨丁三醇盐中的一种。
[0020]所述的干燥温度为40°C~80°C，干燥时间为10_30min。
[0021]由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下优点和效果:
本发明将原料药先制备成盐，再混合后制成透皮贴剂，能有效改善药物的经皮透过量，可通过给药面积的调整控制给药剂量，12小时内持续稳定释放药物，从而使疗效持久平稳；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本贴剂还具有粘附性、柔顺性好等优点。
【具体实施方式】
[0022]下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。
[0023]下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。
[0024]下述的实施例中的百分含量如无特别说明，均为质量百分含量。
[0025]体外经皮通透试验:本发明采用水平双室扩散池进行经皮通透试验，家兔腹部皮肤作为皮肤屏障，试验结果见表1。
[0026]实施例1:分别将2.Sg特立氟胺和1.95g氯诺昔康分散于100g无水乙醇中，将两种混合后的溶液与100g丙烯酸酯类压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过50°C干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
[0027]实施例2: 取2.Sg特立氟胺溶解或均匀分散在32g丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺溶等摩尔量的二乙胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，特立氟胺完全溶解，继续搅拌1.5-3小时，旋转蒸发除掉溶剂，得特立氟胺二乙胺盐备用；取1.95g氯诺昔康溶解或均匀分散在32g的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与氯诺昔康等摩尔量的二乙胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，氯诺昔康完全溶解，继续搅拌1.5-3小时，旋转蒸发除去溶剂，得氯诺昔康二乙胺盐备用；分别将制备好的特立氟胺二乙胺盐和氯诺昔康二乙胺盐分别分散于100g无水乙醇中，将混合后的特立氟胺二乙胺盐溶液和氯诺昔康二乙胺盐溶液与100g丙烯酸酯类压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过50°C干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
[0028]实施例3:
取2.7g特立氟胺溶解或均匀分散在34g丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺溶等摩尔量的三乙胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，特立氟胺完全溶解，继续搅拌1.5-3小时，旋转蒸发除去溶剂，得特立氟胺三乙胺盐备用；取2g氯诺昔康溶解或均匀分散在30g的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与氯诺昔康等摩尔量的三乙胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，氯诺昔康完全溶解，继续搅拌1.5-3小时，旋转蒸发除掉溶剂，得氯诺昔康三乙胺盐备用；分别将制备好的特立氟胺三乙胺盐和氯诺昔康三乙胺盐分散于100g无水乙醇中，将混合后的特立氟胺三乙胺盐溶液和氯诺昔康三乙胺盐溶液与100g丙烯酸酯类压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过60°C干燥12min，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
[0029]本实施例中丙烯酸酯类压敏胶可以有硅酮类或异丁烯类聚合物压敏胶替代。
[0030]涂覆时胶层厚度为80mm~100mm。
[0031]实施例4:
实施例3中的特立氟胺为2.8g，氯诺昔康由2.1g美洛昔康或吡罗昔康替代，三乙胺由单乙醇胺替代，其它制备方法及原料与实施例3相同。
[0032]实施例5:
实施例3中的特立氟胺为8g，氯诺昔康由Ig美洛昔康或吡罗昔康替代，
三乙胺由二乙醇胺替代，其它制备方法及原料与实施例3相同。
[0033]实施例6:
取5g特立氟胺溶解或均匀分散在30g丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺溶等摩尔量的三乙醇胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，特立氟胺完全溶解，继续搅拌1.9小时，旋转蒸发除去溶剂，得特立氟胺三乙醇胺盐备用；取Sg替诺昔康溶解或均匀分散在38g的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与替诺昔康等摩尔量的三乙醇胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，替诺昔康完全溶解，继续搅拌1.6小时，旋转蒸发除去溶剂，得替诺昔康三乙醇胺盐备用；分别将制备好的特立氟胺三乙醇胺盐和替诺昔康三乙醇胺盐分散于100g无水乙醇中，将混合后的特立氟胺三乙醇胺盐溶液和替诺昔康三乙醇胺盐溶液与100g纤维素类压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过55°C干燥14min，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
[0034]实施例7:
实施例6中的特立氟胺为llg，替诺昔康由0.55g布洛芬、酮洛芬替代，
三乙醇胺由於羟乙基吡咯烷或於羟乙基哌啶替代，其它制备方法及原料与实施例6相同。
[0035]实施例8:
实施例6特立氟胺为4g，替诺昔康由7g氟比洛芬替代，，三乙醇胺由二甲基氨基乙醇替代，其它制备方法及原料与实施例6相同。
[0036]实施例9:
取0.55g特立氟胺溶解或均匀分散在32g丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺溶等摩尔量的羟乙基哌啶中，冷凝回流条件下室温搅拌，特立氟胺完全溶解，继续搅拌1.8小时，旋转蒸发挥干溶剂，得特立氟胺羟乙基哌啶盐备用；
取12g洛索洛芬溶解或均匀分散在33g的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与洛索洛芬等摩尔量的三乙醇胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，洛索洛芬完全溶解，继续搅拌2.5小时，旋转蒸发挥干溶剂，得洛索洛芬三乙醇胺盐备用；分别将制备好的特立氟胺於羟乙基哌啶盐和洛索洛芬三乙醇胺盐分散于100g无水乙醇中，将混合后的特立氟胺於羟乙基哌啶盐溶液和洛索洛芬三乙醇胺盐溶液与100g异丁烯类聚合物压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过70°C干燥12min，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
[0037]实施例10:
取12g特立氟胺溶解或均匀分散在36g丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺等摩尔量的氨丁三醇中，冷凝回流条件下室温搅拌，特立氟胺完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂，得特立氟胺氨丁三醇盐备用；
取5g氟比洛芬溶解或均匀分散在37g的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与氟比洛芬等摩尔量的等摩尔量的氨丁三醇中，冷凝回流条件下室温搅拌，氟比洛芬完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂，得氟比洛芬氨丁三醇盐备用；
分别将制备好的特立氟胺氨丁三醇盐和氟比洛芬氨丁三醇盐分散于100g无水乙醇中，将混合后的特立氟胺氨丁三醇盐溶液和氟比洛芬氨丁三醇盐溶液与100g硅酮类压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过50°C干燥llmin，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。胶层厚度为80mm~100mm。
[0038]实施例10:
实施例9中的氟比洛芬由0.5g舒洛芬替代，羟乙基哌啶由单二甲基氨基乙醇替代，三乙醇胺由於羟乙基吡咯烷或於羟乙基哌啶替代，其它与实施例9均相同。[0039]实施例11:
实施例9中羟乙基哌啶由单乙醇胺替代，三乙醇胺由二乙胺或三乙胺替代，洛索洛芬由5g 丁苯羟酸替代，其它与实施例9均相同。
[0040]实施例12:
实施例9中洛索洛芬由Sg双氯芬酸替代，特立氟胺为lg，其它与实施例9均相同。
[0041]实施例13:
实施例9中洛索洛芬由2g联苯乙酸替代，特立氟胺为3.8g,其它与实施例9均相同。
[0042]实施例14:
实施例9中羟乙基哌啶由二乙醇胺替代，三乙醇胺由二甲基氨基乙醇替代，洛索洛芬由4g吲哚美辛替代，特立氟胺为Sg，其它与实施例9均相同。
[0043]实施例15:
实施例3中的氯诺昔康由6g萘普生替代，特立氟胺为0.9g,其它与实施例9均相同。
[0044]实施例16:
实施例3中的氯诺昔康由0.55g尼氟灭酸或甲苯酰吡啶乙酸替代，特立氟胺为0.55g,其它与实施例9均相 同。
[0045]实施例17:
实施例3中的氯诺昔康由12g水杨酸替代，特立氟胺为12g，其它与实施例9均相同。
[0046]实施例18:
取IIg特立氟胺溶解或均匀分散在39g丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺溶等摩尔量的三乙胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，特立氟胺完全溶解，继续搅拌1.8小时，旋转蒸发挥干溶剂，得特立氟胺三乙胺盐备用；
取12g洛索洛芬溶解或均匀分散在37g的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与洛索洛芬等摩尔量的三乙醇胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，洛索洛芬完全溶解，继续搅拌2.5小时，旋转蒸发挥干溶剂，得洛索洛芬三乙醇胺盐备用；分别将制备好的特立氟胺三乙胺盐和洛索洛芬三乙醇胺盐分散于100g无水乙醇中，将混合后的特立氟胺三乙胺盐溶液和洛索洛芬三乙醇胺盐溶液与100g异丁烯类聚合物压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过80°C干燥30min，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
[0047]实施例19:
实施例9中的洛索洛芬由7g羟基保泰松替代，特立氟胺为7g，其它与实施例9均相同。
[0048]实施例2O:
实施例9中的洛索洛芬由Sg甲苯酰吡啶乙酸替代，特立氟胺为6g，其它与实施例9均相同。
[0049]实施例21:
实施例9中的洛索洛芬由12g吲哚美辛替代，特立氟胺为10g，其它与实施例9均相同。
[0050]实施例22:
取0.6g特立氟胺溶解或均匀分散在36g丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺溶等摩尔量的三乙胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，特立氟胺完全溶解，继续搅拌1.5-3小时，旋转蒸发挥干溶剂，得特立氟胺三乙胺盐备用；取0.6g酮洛芬溶解或均匀分散在35g的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与酮洛芬等摩尔量的三乙胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，酮洛芬完全溶解，继续搅拌1.5-3小时，旋转蒸发挥干溶剂，得酮洛芬三乙胺盐备用；
分别将制备好的特立氟胺三乙胺盐和酮洛芬三乙胺盐分散于100g乙酸乙酯中，将混合后的特立氟胺三乙胺盐溶液和酮洛芬三乙胺溶液与100g硅酮类压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过50°C干燥15min，然后用包括含铝聚乙烯复合膜、PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
[0051]防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。
[0052]实施例23: 取2.9g特立氟胺溶解或均匀分散在30g丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺溶等摩尔量的三乙醇胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，特立氟胺完全溶解，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂，得特立氟胺三乙醇胺盐备用；取1.Sg替诺昔康溶解或均匀分散在38g的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与替诺昔康等摩尔量的三乙醇胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，替诺昔康完全溶解，继续搅拌1.6小时，旋转蒸发挥干溶剂，得替诺昔康三乙醇胺盐备用；
分别将制备好的特立氟胺三乙醇胺盐和替诺昔康三乙醇胺盐分散于100g无水乙醇中，将混合后的特立氟胺三乙醇胺盐溶液和替诺昔康三乙醇胺盐溶液及18g油酸与100g纤维素类压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过55°C干燥14min，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
[0053]本实施例中的油酸可以由17g氮酮或17g代肉豆蘧酸异丙酯。
[0054]实施例24:
实施例23中的油酸可以由2gTranscutol P和IOg肉豆蘧酸异丙酯替代,其它制备方法及原料与实施例23完全相同。
[0055]实施例25:
实施例23中的油酸由3g肉豆蘧酸异丙酯替代，其它制备方法及原料与实施例23完全相同。
[0056]实施例26:
实施例23中的油酸由24g丙二醇替代，其它制备方法及原料与实施例23完全相同。
[0057]实施例27:
实施例23中的油酸由16g氮酮、2.6g油酸和2.6g薄荷醇乳酸酯替代，其它制备方法及原料与实施例23完全相同。
[0058]实施例28:
实施例23中的油酸由2.4g薄荷醇替代，其它制备方法及原料与实施例23完全相同。
[0059]实施例29:
实施例23中的油酸由2.4g薄荷醇庚酯替代，其它制备方法及原料与实施例23完全相同。[0060]实施例30:
实施例23中的油酸由6g香芹醇替代，其它制备方法及原料与实施例23完全相同。
[0061]实施例31:
取5g特立氟胺溶解或均匀分散在38.Sg丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺溶等摩尔量的羟乙基哌啶中，冷凝回流条件下室温搅拌，特立氟胺完全溶解，继续搅拌2.6小时，旋转蒸发挥干溶剂，得特立氟胺羟乙基哌啶盐备 用；
取2.2g洛索洛芬溶解或均匀分散在32.5g的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与洛索洛芬等摩尔量的三乙醇胺中，冷凝回流条件下室温搅拌，洛索洛芬完全溶解，继续搅拌1.9小时，旋转蒸发挥干溶剂，得洛索洛芬三乙醇胺盐备用;
分别将制备好的特立氟胺於羟乙基哌啶盐和洛索洛芬三乙醇胺盐分散于100g无水乙醇中，将混合后的特立氟胺於羟乙基哌啶盐溶液、洛索洛芬三乙醇胺盐溶液及与6?V-甲基吡咯烷酮与100g异丁烯类聚合物压敏胶充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过70°C干燥12min，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
[0062]实施例32:
实施例31中的甲基吡咯烷酮由11妙_甲基吡咯烷酮和Ilg薄荷醇替代，其它制备方法及原料与实施例31完全相同。
[0063]实施例33:
实施例31中的甲基吡咯烷酮由3g月桂酸甲酯4g月桂酸乙酯替代，其它制备方法及原料与实施例31完全相同。
[0064]由表1中结果可知，通过离子对技术制备有机胺盐的方法，能够显著提高特立氟胺和非留体类抗炎药的皮肤通透性。若需要，加入一种或多种选自上述的经皮吸收促进剂可进一步提高活性成分的通透量。
[0065]表1复方TEF透皮贴剂主药TEF和NSAIDs的经皮通透参数(X ±4 /7=4)
实施例 1^12: TEF / (mg ? cm )1^12: NSAIDs/ (mg ? cm )I
T8.58±0.53^r〇2±0.01—
282.40±10.46^7l0±0.08—
339.94±8.40iT21±0.41—
429.61±4.04^T38±0.12—
516.40±4.081740±0.94—
612.03±0.42^T00±0.22—
719.11±4.04Z~58±ai2—
817.47±3.12^T40±0.78—
913.13±3.02^T50±0.62—
To10.72±1.441"98±0.76—
Tl188.44±19.75五 37±6.13—
12178.62±20.12石.47±4.13—
T3135.77±28.52i65±8.83—
T4211.32±10.22Ii~.ll±8.53—
T5148.92±16.71T1.33±9.06—
T6I2Q1.04 + 20.37|lQ8.88+17.86
【权利要求】
1.治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂，它是由背衬层、药物储库层及防粘层构成，其特征在于药物储库层主要是由下述原料药按所述重量份数制备而成:特立氟胺0.55-12份，非留体类抗炎药0.55-12份，压敏胶100份。
2.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂，其特征在于它还包括经皮吸收促进剂，当压敏胶100份时经皮吸收促进剂为2.4-24份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂，其特征在于所述的压敏胶为硅酮类、异丁烯类聚合物、丙烯酸酯类聚合物或纤维素类以及它们的衍生物中的一种或多种化合物；背衬层选用含铝聚乙烯复合膜、PVC或弹性无纺布；防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。
4.根据权利要求2所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂，其特征在于所述的经皮吸收促进剂为亚砜类、氮酮、吡咯烷酮类、SEPA、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、醇类、胺类、酰胺类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂，其特征在于所述的经皮吸收促进剂为油酸、肉豆蘧酸异丙酯、Transcutol P、薄荷醇及其有机酸酯香芹醇、氮酮、甲基吡咯烷酮、丙二醇等中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂，其特征在于所述的非留体类抗炎药为氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、氟比洛芬、舒洛芬、丁苯羟酸、双氯芬酸、联苯乙酸、D引哚美辛、萘普生、尼氟灭酸、羟基保泰松、甲苯酰吡啶乙酸、水杨酸、依托芬那酯中的一种。
7.权利要求1所述治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂的制备方法，其特征在于分别将符合所述重量份数的特立氟胺和非留体类抗炎药制成盐，再将两种盐分别分散于无水乙醇或乙酸乙酯中，将两种制备的药液与压敏胶混合均匀涂布于防粘层上。
8.权利要求7所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂的制备方法，其特征在于取符合所述重量份数的特立氟胺溶解或均匀分散在30-40份重量的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与特立氟胺等摩尔量的有机胺，冷凝回流条件下室温搅拌，旋转蒸发除去溶剂，得特立氟胺盐备用；取符合所述重量份数的非甾体类抗炎药溶解或均匀分散在30-40份重量的丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙醚或乙酸乙酯溶剂中，在搅拌下缓慢加入与非留体类抗炎药等摩尔量的有机胺，冷凝回流条件下室温搅拌，旋转蒸发除去溶剂，得非留体类抗炎药盐备用；分别将制备好的特立氟胺盐和非甾体类抗炎药盐分散于无水乙醇或乙酸乙酯中，再与符合所述重量份数的压敏胶充分混匀后均匀涂布于防粘层上，无水乙醇或乙酸乙酯的用量与压敏胶重量相同，再将涂布药物的防粘层经过干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切即得。
9.根据权利要求7或8所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂的制备方法，其特征在于所述的特立氟胺盐为二乙胺盐、三乙胺盐、单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、羟乙基吡咯烷盐、於羟乙基哌啶盐、二甲基氨基乙醇盐或氨丁三醇盐中的一种；非甾体类抗炎药盐为其二乙胺盐、三乙胺盐、单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、於羟乙基吡咯烷盐、羟乙基哌啶盐、二甲基氨基乙醇盐或氨丁三醇盐中的一种。
10.根据 权利要求8所述的治疗类风湿性关节炎的复方特立氟胺透皮贴剂的制备方法，其特征在于所述的干燥温度为40°C~80°C，干燥时间为10-30min。
【文档编号】A61P29/00GK103520137SQ201210225782
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月3日 优先权日:2012年7月3日
【发明者】方亮, 奚宏磊 申请人:沈阳药科大学