专利名称：一种哒嗪类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及非核苷类Hiv-I逆转录酶抑制剂，特别涉及一种哒嗪类HIV-I逆转录酶 抑制剂及其制备方法与制药用途。
背景技术：
艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)是由人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)引起的一种疾病，具有严重的传染性和致死性。据世界卫生组织和联合国艾滋病规划署统计，2009年最新感染艾滋病的人数为260万，高于2007年的250万。据卫生部统计，我国截至2011年9月底，累计报告艾滋病病毒感染者和病人达42. 9万。虽然最新感染艾滋病人数趋于平稳，但是生存着的艾滋病人数从1990年以来一直呈现增长态势，因此，艾滋病仍然严重威胁着人类的生命和健康。目前临床上治疗艾滋病通常采用高效抗逆转录病毒疗法，即联合不同作用机制的几种药物同时用药。高效抗逆转录病毒疗法能够有效地缓解了病人的病情，但是其治疗费用较高，长期使用容易使病人的耐受性和依从性降低且容易产生耐药性。因此仍然有必要开发出更加高效低毒低成本的抗艾滋病新药来抑制艾滋病的蔓延，改善艾滋病病人的生活质量。目前用于抗艾滋病的上市药物已有多种，按照其作用靶点不同可以分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂以及CCR5拮抗剂。其中，逆转录酶抑制剂在艾滋病治疗中具有非常重要的作用，其作用靶点是HIV-I的逆转录酶(RT)。在HIV生命周期中，逆转录酶以核苷酸为底物，以RNA为模板，tRNA为引物，合成一条与RNA模板互补的DNA单链(cDNA)。随后又在逆转录酶的作用下，水解掉RNA链，再以cDNA为模板合成第二条DNA链。至此，完成由RNA指导的DNA合成过程。作用于HIV逆转录酶的抑制剂分为两类核苷(酸)类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。NRTIs作用于逆转录酶的催化中心，通过模拟核苷酸竞争性的结合于逆转录酶，从而终止病毒RNA链的延伸。NNRTIs作用于距离催化中心大约10埃的疏水口袋，通过异构作用调节和影响逆转录酶的构象，抑制其催化合成DNA的作用。NNRTIs具有高效低毒的优点，临床使用广泛，常与NRTIs联合用于艾滋病的治疗。目前已经发现50多类结构各异的非核苷类逆转录酶抑制剂。上市药物达到5个，分别为奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦唳(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)和利匹韦林(riIpivirine)。另有多个候选药物处于临床研究阶段。上市的NNRTIs分为第一代和第二代。奈韦拉平和地拉韦啶属于第一代非核苷类药物，单独使用或经常使用容易引起HIV-I病毒变异，产生耐药性。依法韦仑、依曲韦林和利匹韦林属于第二代非核苷类药物，其中依曲韦林无论对野生型还是变异型的HIV-I毒株均具有非常好的抑制作用。该药物于2008年被美国FDA批准上市，商品名为“Intelence”，可与其他抗逆转录病毒药物联合应用于经抗逆转录病毒药物初步治疗后出现耐药的成年HIV-I感染患者。自从依曲韦林上市后，其类似物的研究就成为了开发新一代非核苷类药物的焦点和热点。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种哒嗪类HIV-I逆转录酶抑制剂，本发明还提供该哒嗪类HIV-I逆转录酶抑制剂的制备方法和应用。本发明的技术方案如下I、哒嗪类HIV-I非核苷类逆转录酶抑制剂一种哒嗪类HIV-I非核苷类逆转录酶抑制剂，具有通式I或II所示的结构
权利要求
1.一种哒嗪类HIV-I非核苷类逆转录酶抑制剂，具有通式I或通式II所示的结构
2.如权利要求I的化合物，其特征在于是下述化合物之一 6-氯-N- (4-氯苯基)-5- (2，4，6-三甲苯氧基)哒嗪-3-胺(Fl )、 6-氯-N-(4-甲苯基)-5-(2, 4，6-三甲苯氧基)哒嗪_3_胺(F2)、 4-[[6-氯-5-(2，4，6-三甲苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基](F4)、 4-[[6-氯-5-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基](F7)、 4- [ [5- (2，4，6-三甲苯氧基)-6-氧-1，6- 二氢哒嗪_3_基]氨基]苯腈(G5 )或 4-[[5-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈(G8)。
3.权利要求I所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤 以3，4，6-三氯哒嗪为原料，经两步烃化反应、水解、两步N甲基化反应制得哒嗪类衍生物；两步烃化后或两步烃化、水解后或两步烃化、水解、一步N甲基化后的产物均为目标化合物； 合成路线如下
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括步骤如下 (1)将I当量的酚(R2OH)溶于适量重蒸过的DMF中，置于冰浴条件下，缓慢分批加入I当量的含矿物油的60%氢化钠，加入完毕后，搅拌30分钟；然后加入I当量的3，4，6-三氯哒嗪，室温反应l_24h，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥得中间体I ; (2)将I当量的中间体I溶于适量乙醇，加入I当量的芳胺(R3NH2),滴加少量浓盐酸，回流12-48h，反应液倒入冰水中，用稀NaOH溶液调节PH值至7_8，析出沉淀，过滤，水洗至中性，干燥，用DMF重结晶得通式I化合物； (3)将I当量的化合物2溶于适量醋酸，搅拌回流过夜；将反应液倒入水中，用稀NaOH溶液调节PH至7-8，固体滤出，水洗至中性，干燥，用DMF重结晶得哒嗪类化合物3 ； (4)将I当量的化合物3和I个当量的碘甲烷溶于干燥的DMFjPA2当量的K2CO3,100° C过夜，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥，用DMF重结晶得哒嗪类化合物4 ; (5)将I当量的化合物3和2个当量的碘甲烷溶于干燥的DMFjPA4当量的K2CO3,100° C过夜，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥，用DMF重结晶得通式II化合物。
5.权利要求I或2所述的化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。
6.一种抗艾滋病药物组合物，包含权利要求I或2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体公开了一种哒嗪类HIV-1逆转录酶抑制剂、制备方法及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备抗艾滋病药物中的应用。
文档编号A61K31/50GK102731410SQ20121023435
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月6日 优先权日2012年7月6日
发明者刘新泳, 展鹏, 李东岳 申请人:山东大学