专利名称：一种趋化素衍生肽及其表达基因和应用的制作方法
一种趋化素衍生肽及其表达基因和应用
技术领域：
本发明涉及多肽药物领域，尤其涉及一种趋化素衍生肽及其表达基因和应用。背景技木蛋白质是机体内最重要的ー类生物大分子，目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗(李伟2004)。但是，蛋白质类药物也有缺点，如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。可喜的是，人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性，且功能更显著。这些具有生物活性的多肽在体内含量极少(甚至没有)但效应极强，许多疾病的发生、发展都与它们的失衡有关，药物开发前景非常好，因此，多肽药物的研究与开发已经成了国际上新兴的生物高科技领域，具有极大的市场潜力。至20世纪90年代末，科学家已发现的天然多肽类生理物质已有数万种之多，涉及到激素、神经、细胞生长、生殖、肿瘤病变、神经激素传递质及免疫调节等领域，2006年，全球蛋白质/多肽类药物总销售额已超过600亿美元大关，预计2008年将达到750亿 800亿 美元，年増长率达20%以上。尽管多肽的发现已有百年之久，但它作为药物的开发史只有短短20年。在这20年里，世界各国开发上市的多肽类药物至少有100多种，如目前国际市场上畅销的亮丙瑞林、戈瑞林、布舍瑞林、促黄体激素拮抗剂、Fuzeon和利用生物工程手段生产的各种药物(如人生长激素、白介素、人胰岛素、干扰素和集落细胞生长因子等)。据有关方面报道，2006年，全球蛋白质/多肽类药物总销售额已超过600亿美元大关，预计2008年将达到750亿 800亿美元，年增长率达20%以上。多肽类药物业已成为国际市场上ー个重要大类。与多数有机小分子药物相比，多肽类药物具有活性高、用药剂量小、毒副作用低、代谢终产物为氨基酸等突出特点；与蛋白质类相比，较小的肽几乎没有免疫原性；可化学合成，产品纯度高，质量可控。可惜的是，生物体内存在相当数量的多肽，目前发现的多肽只占1%或更少。因此，很有必要挖掘和研发新的具有生理活性的多肽，新的多肽可能代表着新的治疗手段。目前，市场上的多肽类药物主要来源于动物组织提取，化学合成和基因重组表达三种生产方式。据了解，由于原料成本降低、规模效益和分离技术的进步，化学多肽合成特别是固相多肽合成成本显著下降。据介绍，与化学合成相比，基因重组方式更适于长肽的制备；而且随着技术的进歩，以基因重组方式生产多肽药物的成本也在不断降低。莫尼塔在研究报道中认为，来自动物组织提取的多肽药物将逐步被淘汰，化学合成和基因重组表达将在很长一段时间内成为互为补充的多肽药物生产方式。趋化素(Chemerin),也称作视黄酸受体反应蛋白2 (retinoic acid receptorresponder2, RARRES2),由他扎罗汀诱导基因 2 (tazarotene-induced gene2, TIG2)编码，是G蛋白偶联受体chemerin R,也被称为ChemR23或趋化因子受体I (chemokine-likereceptor I, CMKLRl)的天然配体(ffittamer et al. 2003, Zabel et al. 2005),因具有趋化抗原呈递细胞聚集的作用而得名，也是2007年新确认的脂肪因子(Bozaoglu et al. 2007)。近期还发现GPCRs家族成员GPRl和肥大细胞上的CCRL2也是趋化素的受体，但是它们不直接支持趋化作用(chemotaxis) (Barnea et al. 2008, Zabel et al. 2008)。趋化素在人体的 多种组织广泛表达，在脂肪组织、肾上腺、肝脏、肺、胰腺、胎盘、卵巣、皮肤等都有表达，其中主要表达于白色脂肪组织、肝脏和肺(综述王晓娟和颜建英，2010)。趋化素功能广泛，如促进树突细胞、巨噬细胞和NK细胞到炎症位点的趋化作用、抑制促炎介质TNFa和IL-6的合成、増加脂联素的产生、促进脂肪细胞的分化与成熟、提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性和葡萄糖的摄取、调节脂解作用、増加TNFii的合成、提高NFk β的活性，增加VEGF和MMPs的合成并调节新生血管生成和血管再生等等(Kukla etal. 2011)。因此，趋化素在免疫应答、炎症反应、脂肪生成与脂质代谢(涉及肥胖、脂肪肝、糖尿病和代谢综合征)等方面发挥了重要作用，应用前景较好。趋化素在人、小鼠和大鼠等生物中保守性较强。人类TIG2基因表达翻译出来的蛋白质是趋化素前蛋白原，叫“Pre-prochemerin”,有163个氨基酸组成，在N末端有20个氨基酸的信号肽(表1，Du and Leung. 2009, Ernst and Sinai. 2010)。该信号肽被剪切后形成趋化素前体(prochemerin)。机体在正常状态下各个组织(除外周血白细胞)产生的趋化素以其前体形式proChemerin分泌到细胞外，proChemerin活性很低，在不同蛋白水解酶的作用下产生不同形式的趋化素，具有不同程度的免疫趋化作用(表1，Du andLeung. 2009, Ernst and Sinai. 2010)。从表I中可看出，到目前为止发现的天然趋化素(Chem21-157, Chem21-155 和 Chem21_154)及酶切形成的趋化素(Chem21_158、Chem21_156，Chem21_152)都是蛋白质，还没有小于50个氨基酸的多肽。在应用方面曾有他人发明了人重组chemerin蛋白、重组载体和转化体及其制备方法。然而，体内发现的多种天然趋化素(chemerin)及其酶切产物，都是蛋白质，具有分子量相对较大、制备困难、存在抗原性、稳定性差等缺点，很难大批量生产和开展大动物及人体的实验研究及药物开发。表I.趋化素的不同形式及其具有的趋化活性形式氨基酸顺序趋化作用来源类别物种趋化素前蛋白原I 163元体内蛋白质人类趋化素前体21-163很弱体内Chem21'15821-158弱酶切产物Chem21'15721-157强体内Chem21'15621 156强酶切产物Chem21'15521-155弱体内Chem21'15421-154弱体内Chem21'15221-152强酶切产物Chem149-157149-157强人工合成多肽Chem23-15423-154抗炎酶切产物蛋白质小鼠Chem1.154140-154抗炎人工合成多肽
參考文献Barnea et al. The genetic aesign of signaling cascades to recordreceptor activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA2008. 105:64 - 69.Bozaoglu et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesityand metabolic syndrome [J]·Endocrinology，2007，148 (10) :4687-4694.Cash et al. Synthetic chemerin-derived peptides suppress inflammationthrough ChemR23. J Exp Med. 2008; 205 (4) : 767—75.Du and Leung. Proteolytic regulatory mechanism of chemerin bioactivity.Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) · 2009;41 (12):973-9.Ernst and ^mal. Chemerin:at the crossroads of inflammation and obesity.Trends Endocrinol Metab. 2010;21 (11):660-7.Goralski et a_L しhemerin:a novel adipokine that regulates adipogenesisand adipocyte metabolism [J]. J Biol Chem，2007，282(38):28175-28188.Kukla et al. Potential role of leptin，adiponectin and the noveladipokines-visfatin, chemerin and vaspin-in chronic hepatitis. Mol Med. 2011.doi:10. 2119/molmed. 2010. 00105.Wittamer et al.Specific recruitment of antigen-presenting cells bychemerin,a novel processed ligand from human inilammatory fluids.J.Exp.Med. 2003. 198:977 - 985.Wittamer et al. The C-terminal nonapeptide of mature chemerin activatesthe chemerin receptor with low nanomolar potency [j] . J Biol Chem，2004，279(11) :9956-9962.
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发明内容基于此，有必要提供一种趋化素衍生肽及其表达基因和应用。ー种趋化素衍生肽，为具有如下结构式的多肽其中，Xaa1、Xaa2、Xaa3、XaaA、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9或 Xaaltl 为 20 个 L-氛基酸中的任意ー个。优选的，Xaa1为 Val 或 Ile ;Xaa2 为 Gin、Glu、Ala 或 Thr ;Xaa3 为 Arg 或 Gln ；Xaa4 为 Pro 或 Ser ；Xaa5 为 His 或 Arg ;Xaa6 为 Ser、Ile 或 Gly ；Xaa7 为 Phe、Tyr 或 His ;Xaa8 为 Tyr 或 Phe ；Xaa9 为 Phe 或 Leu ;Xaa10 为 Ser、Phe 或 11 e。优选的，为具有如下序列的多肽如SEQ ID No. I所示的多肽，如SEQ ID No. 2所示的多肽，如SEQ ID No. 3所示的多肽，如SEQ ID No. 4所示的多肽，如SEQ ID No. 5所示的多肽，如SEQ ID No. 6所示的多肽，如SEQ ID No. 7所示的多肽，如SEQ ID No. 8所示的多肽，如SEQ ID No. 9所示的多肽，或
如SEQ ID No. 10所示的多肽。一种表达基因,其表达产物包括上述的趋化素衍生肽。上述的趋化素衍生肽，在治疗癌症、肥胖症、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病以及代谢综合症中的应用。上述趋化素衍生肽由于其化学本质为多肽，从而克服了传统的天然趋化素及其酶切产物具有的分子量相对较大、制备困难、存在抗原性、稳定性差等缺点，可以大批量生产和开展大动物及人体的实验研究及药物开发。
图I为不同物种趋化素前前体(Pre-prochemerin)氨基酸的序列比对
图2为趋化素衍生肽C20与CMKLRl受体细胞的同位素结合示意图；图3为趋化素衍生肽C20与CCRL2受体细胞的同位素结合示意图；图4为趋化素衍生肽C20与GPRl受体细胞的同位素结合示意图；图5为趋化素衍生肽C20引起受体CMKLRl的内吞化的荧光照片；图6为趋化素衍生肽C20引起CMKLRl细胞的迁移的示意图；图7为趋化素衍生肽C20刺激CMKLRl细胞中c-fos mRNA水平升高的示意图；图8为趋化素衍生肽C20促进人正常肝细胞的増殖的示意图；图9为趋化素衍生肽C20抑制人子宫颈癌细胞的增殖的示意图；图10为趋化素衍生肽C20抑制人绒毛膜癌细胞的増殖的示意图；图11为重组趋化素经酶切产生趋化素衍生肽C-20的示意图。
具体实施方式近年来为了研究趋化素的活性肽段，人们人工合成了许多趋化素前体羧基末端区域来源的肽段，发现最短的趋化素生物活性肽段是人Chem149—157也被称为人的趋化素C9肽(chemerin9),这个9肽有强的趋化活性(Wittamer et al. 2004);在小鼠中，15个氨基酸组成的趋化素C15肽(Chem14°_154)，具有抗炎作用(Cash et al. 2008)。这说明，来源于趋化素的多肽是有活性的。这ー发现提示了我们发掘体内存在、且有活性的天然趋化素多肽显然为趋化素的应用提供了成本低、エ艺简单、稳定性更好的形式，为相关新药的研制提供了新的便捷有效途径。人Chem149_157和小鼠中的Chem14°_154，虽然都与CMKLRl和/或GPRl结合，而且具有一定的生物活性，但是存在一定的问题(I)属于人工合成的多肽，酶切位点在不同物种间不具有保守性，提示这两个多肽不是内源性存在的形式；(2)没有详细的资料显示这两种多肽与趋化素chemerin的三种受体(CMKLR1、CCRL2、GPR1)之间的关系。因为不同的受体，其生物学功能不尽相同，如果没有阐明与哪个受体结合，就很难确定这两种多肽是三个受体的配基，还是只是某个受体的配基，从而，很难确定两种多肽确切的生物学功能及药用价值。利用生物信息学工具，根据多肽/蛋白质激素具有的特点，并结合发明人多年在发现新的多肽/蛋白质激素方面的知识和经验的积累，从而发掘了体内存在的、内源性的、且具有生物学活性的、天然的、新的趋化素衍生肽，记为C20。这种多肽安全性更高、结合的受体及生物活性更确切、成本低、エ艺简单、稳定性更好，是天然趋化素的替代品，既可以替代天然趋化素进行深入的机能、机理的研究，也可以替代天然趋化素进行深入的药物学研究；为已知的三个受体的新药靶点的寻找提供了新工具，为相关新药的研制提供了新途径。由图I可以看出，在不同物种中，不同物种趋化素前前体(Pre-prochemerin)氨基酸的序列很保守。其中，灰色背景部分分别为新发现的C20的序列。以人趋化素衍生肽C20为例进行简单说明，其序列如下所示Val138-Glu139-Arg14°-Alai41-Glyi42-Glui43-Aspi44-Proi45-Hisi46-Seri47-Tyri48-Tyri49-Phei50-Pro151-Gly152-Gln153-Phe154-Ala155-Phe156_Phe157。对于人趋化素衍生肽C20，第 138、139、140、151、152、153、154、155 和 156 氨基酸
的序列可以换成相近氨基酸序列，对趋化素衍生肽C20的生物学活性影响不会很大；但是Ala141-Gly142-Glu143-Asp144 和 Proi51-Gly152-Gln153-Phe154-Ala155-Phe156 的序列很保守，不能更 换，如果更换了氨基酸序列，很可能会影响其生物学活性。基于此，提供一种趋化素衍生肽C20，为具有如下结构式的多肽其中，Xaa,、Xaa2、Xaa3、XaaA、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9或 Xaaltl 可以为 20 个 L-氛基酸中的任意ー个。在一个较优的实施方式中，Xaa1 可以为 Val 或 Ile ;Xaa2 可以为 Gin、Glu、Ala 或 Thr ;Xaa3 可以为 Arg 或 Gln ;Xaa4 可以为 Pro 或 Ser ；Xaa5 可以为 Hi s 或 Arg ;Xaa6 可以为 Ser、Ile 或 Gly ;Xaa7 可以为 Phe、Tyr 或 His ;Xaa8 可以为 Tyr 或 Phe ；Xaa9 可以为 Phe 或 Leu ；Xaa1 可以为 Ser、Phe 或 He。这种趋化素衍生肽C20在各个不同物种中的序列如下所示人趋化素衍生肽C20 (V138-S157) :VQRAGEDPHSFYFPGQFAFS，为 SEQ ID No. I 所示的多肽；猩猩趋化素衍生肽C20 (V138-S157) :VQQAGEDPHSFYFPGQFAFS，为 SEQ ID No. 2 所示的多肽；猴趋化素衍生肽C20 (V138-S157) :VQRAGEDPHSFYFPGQFAFS，为 SEQ ID No. 3 所示的多肽；兔趋化素衍生肽C20 (V138-F157) :VERAGEDPHSYYFPGQFAFF，为 SEQ ID No. 4 所示的多肽；狗趋化素衍生肽C20 (V138-F157) :VERAGEDPHSYYFPGQFAFF，为 SEQ ID No. 5 所示的多肽；猪趋化素衍生肽C20 (V138-F157) :VERAGEDPHSYYFPGQFAFF，为 SEQ ID No. 6 所示的多肽；牛趋化素衍生肽C20 (V138-I157) :VERAGEDPHSYYLPGQFAFI，为 SEQ ID No. 7 所示的多肽；大鼠趋化素衍生肽C20 (I138-S157) :IAQAGEDSRIYFFPGQFAFS，为 SEQ ID No. 8 所示的多肽；仓鼠趋化素衍生肽C20 (I138-S157) :ITQAGEDPRSHFFPGQFAFS，为 SEQ ID No. 9 所示的多肽；小鼠趋化素衍生肽C20 (I137-S156):IAQAGEDPHGYFLPGQFAFS，为 SEQ ID No. 10 所示的多肽。同时还提供一种表达基因，其表达产物包括趋化素衍生肽C20。已有的研究显示，趋化素与三个受体CMKLR1、CCRL2及GPRl在炎症反应、趋化作用、癌症、肥胖症、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代谢综合症中均有作用。今后，越来越多的研究会挖掘出三个受体，CMKLRU CCRL2及GPR1，更多、更确切的生物学功能。碘标鼠重组趋化素蛋白后，分别与稳定转染了人CMKLRl的293细胞、人CCRL2的293细胞和人GPRl的293细胞进行结合试验，得到图2 图4。由图2 图4可以看出，小鼠C20和人C20均与CMKLRl受体、CCRL2受体和GPRl受体结合，即小鼠C20和人的C20可以竞争性结合趋化素重组蛋白的3个受体。将人CMKLR1/293稳转细胞系，在O. 01%明胶铺碟长满后，分别用含有趋化素的条件培养液(conditioned medium)和IOOnM的人趋化素衍生肽C20处理细胞30分钟，然后4%PFA固定，用人CMKLRl特异性抗体染色，得到图5。其中D和E分别为293细胞对照组。由图5可以看出，没有处理过的细胞，CMKLRl可以在细胞膜表面表达(A);用趋化素的条件培养液处理细胞后，CMKLRl内吞入细胞胞浆中(B);用IOOnM的人趋化素衍生肽C20处理细胞后，CMKLRl也内吞入细胞胞浆中(C)。说明趋化素衍生肽C-20与重组趋化素蛋白一祥，都可以促使受体CMKLRl的内吞。利用含有趋化素的条件培养液和不同浓度的人趋化素衍生肽C20作为趋化因子，加入到24孔微迁移板下室，把用丁酸钠处理过的人CMMKLR1/L1. 2细胞加入到上室，37C孵育后，观察细胞迁移，计算细胞的迁移指数，得到图6。由图6可以看出，与对照组(图中control)相比，含有人趋化素衍生肽C20的条件培养液使得大量CMKLRl细胞迁移，不同浓度的人趋化素衍生肽C20 (分别是InM，IOnM,IOOnM)也能引起CMKLRl细胞的迁移。采用30nM的人趋化素衍生肽C20处理293T细胞，采用10%FBS作为阳性对照，表达CMKLRl的细胞和表达CCRL2的细胞，30分钟后收集细胞提取总RNA，检测细胞中c-fosmRNA的水平，得到图7。由图7可以看出，与阳性对照组相比，30nM的人趋化素衍生肽C20可以刺激CMKLRl细胞中c-fos mRNA水平显著增高(#为p〈0. 01)。综合图2 图7，可以看出趋化素衍生肽C20分别是CMKLRl、CCRL2和GPRl三个受体的配基，趋化素衍生肽C20可以引起CMKLRl受体的细胞内吞，可以引起CMKLRl细胞迁移。因此，趋化素衍生肽C20的生物学功能与三个受体的生物学功能有夫，趋化素衍生肽C20或者作为CMKLRl受体、或CCRL2受体，或GPRl受体的激活剂(agonist)，或者作为CMKLRl受体、或CCRL2受体，或GPRl受体的拮抗剂(antagonist)，将是深入研究CMKLR1、CCRL2和GPRl生物学功能的替代天然趋化素的很好的工具。将人正常肝细胞系L02血清饥饿24小时后，给予不同浓度的趋化素衍生肽C20分别处理I天、2天和3天，并同时做对照试验，检测0D480得到图8。从图8可以看出，一定浓度的趋化素衍生肽C20可以促进人正常肝细胞系L02的増殖，且没有毒性。分别对人子宫颈癌细胞Hela和人绒毛膜细胞系JEG-3在饥饿24小时后，给予不同浓度的趋化素衍生肽C20分别处理I天、2天和3天，检测0D490得到图9和图10中。从图9和图10中可以看出，Hela细胞和JEG-3细胞在饥饿24小时后，给予1%的胎牛血清，癌细胞可以继续増殖；但是在给予1%胎牛血清的同时，给予不同浓度的趋化素衍生肽C20，会抑制1%胎牛血清引起的癌细胞的増殖。由此可以说明，趋化素衍生肽C20可以抑制1%胎牛血清引起的癌细胞的増殖 结合图8 图10，可以看出，趋化素衍生肽C20可以促进正常细胞的増殖，无毒性；而对癌细胞的増殖，则起一定的抑制作用。使用组织蛋白酶(Cath印sin)处理鼠重组趋化素蛋白后，质谱分析结果如图11所示。由图11可以看出，经组织蛋白酶(Cath印sin)单独酶切得到分子量为2152. 0574的趋化素衍生肽C20。此外,还可以采用梭菌蛋白酶(Clostripain)、羧肽酶B (Carboxypeptidase B)、凝血酶(Thrombin)和纤溶酶(Plasmin)单独、共同或与组织蛋白酶联合使用，对趋化素蛋白进行酶切得到趋化素衍生肽C20。上述结果说明，在人体或动物体内，具有以上蛋白酶的组织、器官中，均可以酶切出具有活性的、内源性的趋化素衍生肽C20。由此，趋化素衍生肽C20可以用于制备治疗癌症、肥胖症、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代谢综合症药物，趋化素衍生肽C20将是CMKLR1、CCRL2和GPRl在炎症反应、趋化作用、癌症、肥胖症、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代谢综合症相关的新药候选。趋化素衍生肽C20由于其化学本质为多肽，从而克服了传统的天然趋化素及其酶切产物具有的分子量相对较大、制备困难、存在抗原性、稳定性差等缺点，可以大批量生产和开展大动物及人体的实验研究及药物开发。同时，趋化素衍生肽C20有明确的、特异性的受体、特异的生理活性，从而具有安全性更高、活性好、成本低、エ艺简单、稳定性更好等优点。以上所述实施例仅表达了本发明的一种或几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
权利要求
1.一种趋化素衍生肽，其特征在于，为具有如下结构式的多肽Xaa1—Xaa2—Xaa3—^la—Gly—Glu—Asp—Xaa4—Xaa5—^aa6—^aa7—^aa8—^aa9—P^0—Gly-Gln-Phe-Ala-Phe-Xaa10 ；其中，Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9 或 Xaaici 为 20 个 L-氛基酸中的任意一个。
2.如权利要求I所述的趋化素衍生肽，其特征在于，Xaa1 为 Val 或 Ile ;Xaa2 为 Gin、Glu、Ala 或 Thr ；Xaa3 为 Arg 或 Gln ；Xaa4 为 Pro 或 Ser ；Xaa5 为 His 或 Arg ；Xaa6 为 Ser> Ile 或 Gly ；Xaa7 为 Phe、Tyr 或 His ;Xaa8 为 Tyr 或 Phe ；Xaa9 为 Phe 或 Leu ；Xaa10 为 Ser、Phe 或 Ile0
3.如权利要求2所述的趋化素衍生肽，其特征在于，为具有如下序列的多肽 如SEQ ID No. I所示的多肽， 如SEQ ID No. 2所示的多肽， 如SEQ ID No. 3所示的多肽， 如SEQ ID No. 4所示的多肽， 如SEQ ID No. 5所示的多肽， 如SEQ ID No. 6所示的多肽， 如SEQ ID No. 7所示的多肽， 如SEQ ID No. 8所示的多肽， 如SEQ ID No. 9所示的多肽，或 如SEQ ID No. 10所示的多肽。
4.一种表达基因，其特征在于，其表达产物包括如权利要求广3中任一项所述的趋化素衍生肽。
5.如权利要求广3中任一项所述的趋化素衍生肽，在治疗癌症、肥胖症、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代谢综合症中的应用。
全文摘要
一种趋化素衍生肽，为具有如下结构式的多肽Xaa1-Xaa2-Xaa3-Ala-Gly-Glu-Asp-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Pro-Gly-Gln-Phe-Ala-Phe-Xaa10；其中，Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9或Xaa10为20个L-氨基酸中的任意一个。上述趋化素衍生肽由于其化学本质为多肽，从而克服了传统的天然趋化素及其酶切产物具有的分子量相对较大、制备困难、存在抗原性、稳定性差等缺点，可以大批量生产和开展大动物及人体的实验研究及药物开发。本发明还提供上述趋化素衍生肽的表达基因，并指出其在治疗癌症、肥胖症、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代谢综合症中的应用。
文档编号A61P3/04GK102816209SQ20121023566
公开日2012年12月12日 申请日期2012年7月9日 优先权日2012年7月9日
发明者张键, 任培根, 张旭, 黄晨, 余春红, 马萍 申请人:深圳先进技术研究院