一种含有鲁拉西酮的口腔崩解片及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片及其制备方法，本发明的口腔崩解片含有盐酸鲁拉西酮、填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，同时控制盐酸鲁拉西酮的粒径D90≤75μm，本发明的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片具有很好的体外溶出度以及良好的口感；本发明的口腔崩解片制剂工艺简单，采用常规制粒及压片设备即可实现工业化大生产。
【专利说明】一种含有鲁拉西酮的口腔崩解片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域。具体涉及一种含有鲁拉西酮的口腔崩解片及其制备方法。【背景技术】
[0002]精神分裂症(schizophrenia)是一种常见的病因未完全阐明的精神疾病，多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍，一般无意识及智能障碍。病程多迁延，约占精神科住院患者的一半以上，最终结局约一半左右患者出现精神残疾，为社会以及患者和家属带来严重的负担[舒良.精神分裂症防治指南[M].北京:北京大学医学出版社，2009:3.]。
[0003]盐酸鲁拉西酮即N-[4-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)_1_哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]_(1’ R，2，S，3，R，4，S)_2，3_ 双环[2，2，I]庚烷二酰亚胺?盐酸盐(Lurasidone hydrochloride),属于苯并异噻唑衍生物,为白色至类白色粉末；极微溶于水，几乎不溶于0.1N的盐酸，微溶于乙醇、丙酮，几乎不溶于甲苯中。是日本住友制药(Dainippon Sumitomo)开发的一种新的非典型抗精神病药品，于2010年10月28日获得FDA批准，用于治疗精神分裂症，近期待批用于双极性精神病。
[0004]鲁拉西酮对多巴胺D2受体、5- -&K(5-HT7、5-HT2A、5-HT1AWP a 2。受体具有高度亲和性。但对5-HT2。受体、组胺H1受体、乙酰胆碱M1受体和肾上腺素a 1受体的亲和力却较低。鲁拉西酮与其他的抗精神病药相比，具有以下优点:其一，该药锥体外系症状(EPS)较小，不需同时服用其它的抗胆碱药物；其二，服用该药对于精神分裂症患者的认知障碍也
有一定改善。
[0005]目前，该药上市剂型为普通片，有20mg、40mg,、80mg和120mg四种规格。鲁拉西酮普通片存在以下缺点:
[0006]1、由于鲁拉西酮水溶性差，且几乎不溶于胃酸中，口服后仅9%~19%经胃肠吸收，生生物利用度较低[United States Food and Drug Administration.Label approved on12/10/2010 (PDF)for LATUDA[EB/0L]].[0007]2、抗精神病药物的普通片可引起食道运动功能障碍和抽吸，从而引发吸入型肺炎，是老年患者尤其是老年痴呆患者致死的常见原因。[United States Food and DrugAdministration.Label approved on 12/10/2010 (PDF)for LATUDA[EB/0L]].[0008]3、精神病人在服用普通片时存在依从性差的问题，部分病人会将药片藏于舌下，待医护人员离开后吐掉，造成“假服药”的现象，极大地影响了药物治疗的效果。
[0009]口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，其崩解时间一般控制在I分钟以内，服用时将片置于舌面，遇唾液迅速崩解后借助吞咽动力，药物即可入胃起效，克服了普通片剂、胶囊剂等传统剂型在使用中的吞咽困难。口腔崩解片是近年来研究开发的新型固体制剂，具有服用方便，崩解迅速，吸收快，生物利用高等优点。因该剂型可有效防止精神病人的“假服药”现象，所以治疗精神病类药物如阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐西酮、米安色林、布南色林、鲁拉西酮、伊潘立酮等尤其适于开发成该剂型。
[0010]国内对口崩片的技术要求如下[中国医院用药评价与分析，2009年第9卷第2期，159-200]: (I)应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。(2)建立合适的崩解时限，并定入标准。(3)对难溶性药物应建立合适的溶出度测定方法和限度。(4)应符合其片剂的一般要求，但可不测定脆碎度。而对于口腔崩解片中的利用粉末直接压片的工艺中主药要求则更为严格，麻同斌等人[医药导报，2009年7月第28卷第7期，891-893]公开了粉末直接压片法适于主药和辅料溶解性、粉末流动性、可压性均较好的药物，同时认为口感问题也是限制该方法的主要因素；来小丹等人[中国药业，2009年第18卷第19期，78-79]也公开了通过粉末直接压片方法制备口腔崩解片，并认为若主药流动性好，可直接进行压片；若主药流动性差，则不宜采用，同时认为在制备口腔崩解片时，应选择单剂量较小的药物作为模型药；温中京等人在介绍口腔崩解片时，也认为药物流动性好可粉末直接压片，同时认为主药的单剂量要小(一般≤60mg)，更适于该法，以便更好提高患者的依从性，并认为口感问题是未来需要进一步解决的关键问题。因此，可知在用粉末直接压片方法制备口腔崩解片时，要求主药流动性好，剂量小，并能有效解决其口感问题，尤其是苦味、刺激性、沙砾感等问题。
[0011]鲁拉西酮盐酸盐不但流动性差，而且具有苦味。如开发成口腔崩解片，不但要解决其体外溶出度低及制剂成型时流动性差的问题，同时还要解决其在口腔内崩解后的不良口感问题，具有较大的技术难度。鉴于此，目前国内外少有鲁拉西酮口腔崩解片研究或开发的文献及专利报道。
[0012]专利W02002/024166公开了一种以鲁拉西酮作为活性成分的口服制剂，该制剂具有速溶性，并且当制剂中的活性成分含量变化时，该制剂仍具有相同的溶出特性。但上述专利所涉及的口服制剂仍属于普通片剂，不具备口腔解片在I分钟内迅速崩解的特性，且未能有效解决其不良口感的问题。
[0013]专利CN101868228A公开了一种兼有适度的片剂硬度和在口腔内快速崩解，且在加湿条件下保存时硬度下降小、可维持良好口腔内崩解性能的口腔崩解片。该专利涉及的一系列药效成分中提及了鲁拉西酮，但对其溶出度、口感等问题未公开研究结果。本申请发明人采用该专利所用辅料及工艺制备口腔解片，发现仍存在压片时药粉流动性不好，成型后口腔崩解片苦味严重的问题(详见本发明实施例五)。
[0014]现有技术中对于不良口味的掩盖，常用分子包合、流化床包衣、离子交换等方法。其中分子包合往往对药物的分子量及分子构型有严格的要求，且存在包合率不高，制备时间长等缺点；流化床包衣虽然能有效地掩味，但制备所得微粒如制成口腔崩解片，多会产生明显的沙砾感；而离子交换法对主药的溶解性和电离特性具有严格要求，应用上受到一定局限。
[0015]如何获得口感好，且能满足溶出度要求的含有鲁拉西酮的口腔崩解片，从而解决患者依从性差、服药困难等问题，变得十分重要。
【发明内容】
[0016]为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，有效解决了盐酸鲁拉西酮口腔崩解片存在的体外溶出度差，有不良口感的问题。
[0017]为了实现本发明的目的，本发明一方面提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其含有以下重量百分比的组分:
[0018]
Ife酸鲁拉西爾4-40%
填充剂48-90%
?解剂〗-8.5%
娇味刺0-1.6%
润滑剂0.5-8.4%
[0019]其中盐酸鲁拉西酮的粒径D9tl ≤ 75 μ m。
[0020]上述口腔崩解片中所述填充剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉或糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的矫味剂选自柠檬酸、甘草甜素、阿斯巴甜、麦芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、氧化镁、黄原胶、糖精、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索马甜或薄荷醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硬酯酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠(镁)、富马酸硬脂酸钠、山嵛酸甘油酯中的任一种或多种，更优选为微粉硅胶、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中一种或多种。
[0021]上述口腔崩解片中还可以含有适量的丙烯酸树脂。
[0022]本发明还进一步提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成:
[0023]
Ifc酸書.拉两_ 4-40%
填充剂48-89%
崩解剂〗-8%
[0024]
矫味剂0.6-1.6%
微粉晈 0.4-6%
硬脂酸镁 0.2-2.4%
W烯酸树断适量
[0025]其中盐酸鲁拉西酮的粒径D9tl≤75 μ m ;
[0026]所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉中一种或多种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自柠檬酸、薄荷醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖或甜蜜素中的一种或多种。
[0027]本发明更进一步提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成:
[0028]Ife酸鲁拉西酬30-40%
職 M48-66%
綱解剂1-8%
矫味剂0.6-1.2%
微ft S胶0.44.6%
硬歷酸懷 0.5-2%
丙烯酸树脂适-M
[0029]其中盐酸鲁拉西酮的粒径D9tl≤75 μ m ;
[0030]所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉中一种或多种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自柠檬酸、薄荷醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖或甜蜜素中的一种或多种。
[0031]本发明进一步提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成:
[0032]
盐酸鲁拉两_ 40%
微晶纤维素 8%
淀粉30%
预胶化淀粉 10%
交联聚维酮 8%
_荷醇0.8%
微粉硅胶 1.6%
硬脂酸犠 1.6%
[0033]
胃烯酸樹蕭 S1:
[0034]其中盐酸鲁拉西酮的粒径D9tl≤75 μ m。
[0035]本发明又一方面提供了含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片的制备方法为湿法制粒压片，优选为取盐酸鲁拉西酮与部分填充剂混合均匀，加适量10%丙烯酸酸树脂的95%乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒；加入剩余的填充剂、崩解剂、矫味剂、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。
[0036]本发明还进一步提供了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其由以下重量百分比的组分组成:
[0037]
【权利要求】
1.一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于含有以下重量百分比的组分:
2.根据权利要求1所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于所述填充剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉或糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的矫味剂选自柠檬酸、甘草甜素、阿斯巴甜、麦芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、氧化镁、黄原胶、糖精、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索马甜或薄荷醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硬酯酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠(镁)、富马酸硬脂酸钠、山嵛酸甘油酯中的任一种或多种，更优选为微粉硅胶、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中一种或多种。
3.根据权利要求2所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于还含有适量的丙烯酸树脂。
4.根据权利要求3所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的组分组成:
5.根据权利要求4所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的组分组成:Ife酸鲁拉西觀30-40%埙充剂48-66%崩解剂1-8%矫味剂0.64.2%微粉砟股0.4-1.6%
硬脂酸钱 0.5-2%
内烯酸树脂适量《? 其中盐酸鲁拉西酮的粒径D9tl≤75 μ m ; 所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉中两种或三种以上；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自柠檬酸、薄荷醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖或甜蜜素中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的组分组成:
盐酸畀拉两SI 40%
微品纤维索 8%
淀粉 30%
预胶化淀粉 10%
交联聚维_ 8%薄荷醇0.8%
微粉砝脸 1.6%
硬断酸镁 1.6%
内烯酸树断适量 其中盐酸鲁拉西酮的粒径D9tl≤75 μ m。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于所述口腔崩解剂的制备方法为湿法制粒压片，优选为取盐酸鲁拉西酮与部分填充剂混合均匀，加适量10%丙烯酸酸树脂的95%乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒；加入剩余的填充剂、崩解剂、矫味剂、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。
8.根据权利要求1所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的组分组成:
盐酸ft.拉两_ 8-40%填充剂55-85%刷_剂3-8.5%矫味剂0-1.5%润消剂0.5-3.5%其中盐酸鲁拉西酮的粒径D9tl≤75 μ m ; 所述填充剂中含有喷干甘露醇或颗粒乳糖中一种或两种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自枸橼酸、阿斯巴甜、或三氯蔗糖中的一种或多种；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中一种或多种。
9.根据权利要求8所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的组分:
10.根据权利要求8或9所述的含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，其特征在于所述口腔崩解剂的制备方法为粉末直接压片；优选为取盐酸鲁拉西酮与填充剂充分混合均匀，加入崩解剂及润滑剂，混合均匀，压片即得。
【文档编号】A61K31/496GK103536568SQ201210241053
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年7月12日 优先权日:2012年7月12日
【发明者】柯潇, 郑强 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司