专利名称：曲安西龙片剂及晶型与制备方法
技术领域：
本发明属于涉及一种留体化合物，特别涉及新的曲安西龙晶型及其制备方法以及在制剂中的应用。
背景技术：
曲安西龙片(CAS :124-94-7, Triamcinolone)其化学结构式如下所示
CH3 ,OH
hoV^Pcy-Oh
CH3 H
II
F H曲安西龙是一种中效糖皮质激素类药物，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。美国专利US 2789118; US 3021347公开了曲安西龙的合成方法，文献Investigations on the Polymorphism and Pseudopolymorphism of the GlucocorticoidTriamcinolone: New Findings for a Well-Known Drug (Viktor Suitchmezian . etc,CRYSTAL GROWTH & DESIGN, 2007 VOL. 7，NO. I, 69-74，以下简称文献 I)公开了现有的两种曲安西龙晶型A和B，以及一种曲安西龙水合物晶型，其中A晶型为其购得原料药中的现有晶型，B晶型为从醇、乙腈、卤代烃、N，N-二甲基甲酰胺，酯类、酮类等溶媒中制得，并指出B晶型为常温下热力学稳定的晶型。其中曲安西龙的口服剂型，主要是片剂，目前市售的曲安西龙片剂有商品名“阿赛松”的曲安西龙片剂(天津天药药业股份有限公司，4mg/片)。然而在片剂制剂生产中，我们发现，采用无论采用A晶型还是B晶型的曲安西龙原料药，在用于片剂生产时存在着不利于生产的诸多弊端，如原料流动性不好，在与辅料混合时需要搅拌很长时间才能达到含量均匀度要求，严重降低了生产的效率，提高了能源、设备的消耗；制得的曲安西龙片剂的稳定性较差，在压片过程中，由于曲安西龙原料的流动性差使得压片时容易出现粘冲、麻面、断裂等问题，制得片剂的成品率较低等等问题。
发明内容
目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414. 0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。出人意外地，我们在进行曲安西龙晶型研究过程中，我们发现了一种全新的曲安西龙晶型1，经过稳定性试验考察，曲安西龙晶型I和已有的曲安西龙晶型A和晶型B相t匕，更加便于粉碎，粉碎得到的微粉的流动性更好，更容易与辅料混匀，从而能够提高片剂生产的效率和成品率。因此这种曲安西龙晶型I可以成为曲安西龙制剂产品的新选择。本发明还提供上述曲安西龙晶型I的结晶制备方法。这种曲安西龙晶型I的制备方法是稳定的并可以重复，更容易工业化。本发明的提供的曲安西龙晶型I用X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2 0=9.0°、15.6°、18. 5°、21.7°处有特征峰，其相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图3至图6所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可 以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此夕卜，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2 0值，所以上述有特征峰的衍射角2 0值可以在现有值±0.2°内变化。本发明还提供了一种所述晶型I的曲安西龙的制备方法如下将曲安西龙全溶于有机溶媒I中，缓慢加入溶析剂，待沉淀析出后，过滤，得到曲安西龙晶型I。所述有机溶媒I与曲安西龙的体积重量比为5-10 1所述有机溶媒I选自一种或几种低级醇与醚类溶剂的混合溶剂；所述低级醇与醚类溶剂的体积比为I :1-10。所述低级醇为Cl-飞4的一元醇。所述醚类溶剂，选自乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环；所述低级醇，选自甲醇、乙醇；所述有机溶媒I最优选甲醇与四氢呋喃构成的混合溶媒。所述溶析剂选自烃类溶媒，优选正己烷、环己烷中的一种或几种。所述溶析剂的体积为有机溶媒I的5-10倍本发明还提供了曲安西龙晶型I在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。本发明还提供了一种曲安西龙片剂，含有作为活性成分的曲安西龙晶型I和一种或几种适用于片剂的药用辅料。所述的药用辅料选自乳糖一水合物、淀粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙
二醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。所述适用于片剂的药用辅料的种类和用量可以按照《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)中公开的片剂的常用辅料选用和添加。从试验实施例I可以看出，在相同条件下本发明提供的曲安西龙晶体比现有技术中的曲安西龙更容易被粉碎，因此在用于制备各种需要微粉化的药物制剂时，具有潜在的优势。而在试验实施例2表明，本发明提供的曲安西龙结晶微粉的流动性要明显高于市售的相同粒径的曲安西龙微粉，说明本发明提供曲安西龙结晶在制成微粉后流动性更好，更容易于辅料混合均匀，从而提高制剂质量，降低制剂成本。试验实施例3的片剂制剂试验表明，采用发明提供曲安西龙结晶为原料的片剂含量均匀度要高于采用市售曲安西龙为原料的片剂。说明本发明提供的曲安西龙结晶在用于制剂时与现有的曲安西龙相比具有显著的优势。本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪，日本理学公司产品。
图I是对照实施例I制得的曲安西龙的X射线粉末衍射谱2是对照实施例2制得的曲安西龙的X射线粉末衍射谱3是实施例I制得的曲安西龙的X射线粉末衍射谱4是实施例2制得的曲安西龙的X射线粉末衍射谱5是实施例3制得的曲安西龙的X射线粉末衍射谱6是实施例4制得的曲安西龙的X射线粉末衍射谱图
具体实施例方式本发明实施例中进行的X-射线粉末衍射测试，采用X射线波长入=1. 540598 A对照实施例I，市售曲安西龙，购自天津天药药业股份有限公司，经过X射线粉末 衍射测试，测得谱图如图1，与文献I记载A晶型相同对照实施例2，取市售曲安西龙，按照文献I中公开的方法，在常温下，在I-丁醇中充分搅拌，过滤，干燥，将得到的产物进行X-射线粉末衍射测试，测得谱图如图2与文献I记载B晶型相同。实施例I取Ig曲安西龙溶于7mL 丁醇四氢呋喃=I 3 (体积比)的混合溶媒中，用30min缓慢滴加入50ml环己烷，在滴加环己烷的同时缓慢降温冷却至(TC。保持(TC保温搅拌lh，将析出结晶过滤、干燥，进行X射线粉末衍射测定。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为
20 =9.0° ,15. 6° ,18. 6° ,21. 7° 谱图如图 3 所示。实施例2取Ig曲安西龙溶于7mL乙醇四氢呋喃=I 1 (体积比)的混合溶媒中，，缓慢滴加入50ml正己烷，在滴加环己烷的同时缓慢降温冷却至0°C。保持0°C保温搅拌2h，将析出结晶过滤、干燥，进行X射线粉末衍射测定。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2 0= 8.9° ,15. 6° ,18. 6° ,21. 8° 谱图如图 4 所示。实施例3取Ig曲安西龙溶于SmL丙醇二氧六环=I 8 (体积比)的混合溶媒中，，缓慢滴加入60ml正己烷，在滴加环己烷的同时缓慢降温冷却至0°C。保持0°C保温搅拌3h，将析出结晶过滤、干燥，进行X射线粉末衍射测定。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2 0= 9.0° ,15. 5° ,18. 6° ,21. 7° 谱图如图 5 所示。实施例4取Ig曲安西龙溶于9mL甲醇乙醚=I 10 (体积比)的混合溶媒中，缓慢滴加入90ml环己烷，在滴加环己烷的同时缓慢降温冷却至0°C。保持0°C保温搅拌lh，将析出结晶过滤、干燥，进行X射线粉末衍射测定。X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2 0 =9.0° ,15. 6° ,18. 7° ,21. 7° 谱图如图 6 所示。试验实施例I粉碎实验实验设备WLFM-P_85型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司生产粒径测量仪器EaSySiZer20激光粒度仪，珠海欧美克科技有限公司样品分组A组为市售曲安西龙(对照实施例I) 500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，十次粉碎的粒径D9tl进行再平均；
B组为对照实施例2方法所制曲安西龙晶体500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，十次粉碎的粒径D9tl进行再平均。CrC4组分别为实施例1-5方法所制曲安西龙晶体各500g，各自平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，十次粉碎的粒径D9tl进行再平均。粉碎条件粉碎气流l.OMpa进料速度0. 5kg/h将上述A组和B组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎，将得到的产品粒度见下表
权利要求
1.一种曲安西龙片剂，含有作为活性成分的曲安西龙晶型I和一种或几种适用于片剂的药用辅料，其特征在于，所述的曲安西龙晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2 0 =9. 0°、15.6° ,18. 5° ,21. 7° 处有特征峰。
2.如权利要求I所述的片剂，特征是所述药用辅料优选乳糖一水合物、淀粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。
3.一种曲安西龙晶型1，其特征所述晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2 0=9.0°、15.6° ,18. 5° ,21. 7° 处有特征峰。
4.一种曲安西龙晶型I的制备方法，其特征是将曲安西龙全溶于有机溶媒I中，缓慢加入溶析剂，待沉淀析出后，过滤，得到曲安西龙 晶型1，所述有机溶媒I选自一种或几种低级醇与醚类溶剂的混合溶剂，所述溶析剂选自烃类溶媒。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述有机溶媒I与曲安西龙的体积重量比为 5-10 :1。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述溶析剂的体积为有机溶媒I的5-10倍。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述低级醇与醚类溶剂的体积比为I:1-10，所述醚类溶剂，选自乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环；所述低级醇，选自甲醇、乙醇。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是所述的有机溶媒I最优选甲醇与四氢呋喃构成的混合溶媒。
9.如权利要求4-8任一所述的制备方法，其特征是所述烃类溶媒选自环己烷、正己烷中的一种或几种。
10.如权利要求3所述的曲安西龙晶型I在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。
全文摘要
曲安西龙片剂及晶型与制备方法，含有作为活性成分的曲安西龙晶型1和一种或几种适用于片剂的药用辅料，所述的曲安西龙晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ=9.0°、15.6°、18.5°、21.7°处有特征峰。
文档编号A61K9/20GK102743352SQ20121025049
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月19日 优先权日2012年7月19日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司