专利名称：氨基磷酸酯烷化剂前体药物的制作方法
技术领域：
本发明提供含有氨基磷酸酯烷化剂前体药物的组合物和使用氨基磷酸酯烷化剂前体药物治疗癌症和其它增生性疾病的方法。一般而言，本发明涉及化学、生物学、分子生物学、药理学和医学领域。相关技术描述用于癌症化学疗法的烷基化剂(“烷化剂(alkylator) ”或“芥子(mustard) ”)包括多种多样的化学药品类，所述化学药品具有在生理条件下烷化生物重要大分子(biologically vital macromolecule)如 DNA 的能力(参见 Hardman 等，ThePharmacological Basis of Therapeutics,2001，1389-1399，McGraw-Hi11,NewYork, USA) 0据推测，在烷化剂的抗肿瘤活性中，DNA烷化是重要的机制。化学治疗的烷化剂作为强亲电体,例如通过形成相邻杂原子稳定的#中间体如氮丙啶或氮丙啶#阳离子而起作用。用于癌症疗法的氨基磷酸酯基烷化剂，例如环磷酰胺和异环磷酰胺是化学疗法烷化剂的重要亚类。环磷酰胺和异环磷酰胺都在肝脏被活化，并且释放的活性烷化剂烷化肿瘤细胞内的亲核部分如DNA，以便起着化学治疗剂的作用。如果活性烷化剂被释放离开肿瘤，则健康非癌细胞的生物分子的DNA和其它亲核部分如磷酸酯、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑并基团可能被烷化。健康细胞的这类烷化可以导致患者的不期望的毒性事件(toxicevent)(参见 Hardman 等，同上)。
权利要求
1.分子式⑴的化合物
2.分子式⑴的化合物
3.权利要求I所述的化合物，其具有分子式(IV)、(V)、(VI)或(VII)
4.权利要求3所述的化合物，其具有分子式(VI)，其中每一R9独立为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，并且R11为氢或甲基。
5.权利要求I所述的化合物，其中T具有分子式
6.权利要求I所述的化合物，其中T具有分子式
7.权利要求3所述的化合物，其具有分子式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)
8.权利要求4所述的化合物，具有分子式XII、XIV或XV，其中每一R11是氢。
9.权利要求I所述的化合物，具有分子式(II)，其中触发物T是其中Z1是C1-焼基，并且Z3是
10.权利要求3所述的化合物，其中触发物T选自
11.权利要求10所述的化合物，其中Z1是氢、甲基或乙基；r7是甲基、三氟乙基、乙基、丙基和环己基；以及R8是OH或OP (=0) (OH)2 ;R9是氢或C1-C6烷基，并且每一 X4是卤素、烷基磺酰氧基、杂烷基磺酰氧基、环烷基磺酰氧基、杂环烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或杂芳基横酸氧基。
12.权利要求11所述的化合物，其中R9是氢、甲基、乙基、异丙基或异丁基；并且X4是氯、溴或者甲磺酰氧基。
13.权利要求12所述的化合物，具有下列分子式
14.制备权利要求I所述的化合物的方法，其包括使具有下列分子式的化合物
15.权利要求I所述的化合物，具有分子式
16.权利要求15所述的化合物，具有分子式
17.药物制剂，其含有前述权利要求任一项所述的化合物和药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
18.权利要求1-16任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
全文摘要
当氨基磷酸酯烷化剂前体药物单独施用或与其它一种或多种抗肿瘤药联合施用时，氨基磷酸酯烷化剂前体药物可被用来治疗癌症。
文档编号A61K31/675GK102746336SQ20121025155
公开日2012年10月24日 申请日期2006年6月29日 优先权日2005年6月29日
发明者H·焦, J·凯泽曼, J-X·段, M·麦特尔西, S·阿蒙斯 申请人:施瑞修德制药公司