甲硫氨酸维生素B₁组合物针剂的制作方法

专利名称：甲硫氨酸维生素B₁组合物针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种甲硫氨酰维生素B1组合物针剂，以及该针剂的制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
甲硫氨酰为人体必需八种氨基酸之一，人体内不能合成，必须依靠外源补充。甲硫氨酸在人体内与ATP组合成S-腺苷氨酸，可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，減少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强；有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄疸消退和肝功能恢复；供给甲基，促进胆碱的合成，后者与肝脏的脂肪结合成卵磷脂，有降脂作用，有促进肝脂肪代谢和保肝、解毒等作用，促进体内脂肪代谢的运转，防止脂肪沉积的作用。维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶，參与糖代谢中丙酮酸和α-酮戊ニ酸的 氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需。缺乏时，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆积并影响机体能量供应。其特征主要表现在神经核心血管系统，出现感觉神经与运动神经均受影响的多发性周围神经炎，表现为感觉异常、神经痛、四肢无力、以及肌肉酸痛和萎縮等症状。心血管方面由于丙酮酸和乳酸增多，使小动脉扩张，舒张压下降，心肌代谢失调，故易出现心悸、气促、胸闷、心脏肥大、肝脏充血和周围下肿等心脏功能不全的症状。消化道方面表现为食欲下降导致衰弱和体重下降等。甲硫氨酸维生素B1组合物的用途为一、肝病如各种急慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝及肝内胆汁淤积；ニ、心血管疾病的应用；三、手术病人的术前术后应用；四、肿瘤病人放、化疗时的应用；五、摄入吸收障碍及慢性消耗性疾病患者；六、酒精、巴比妥类药物、重金属中毒的治疗。但目前已有的甲硫氨酸和维生素B1组合物的针剂存在着一些缺陷如不够稳定，在存储、运输过程中容易发生降解从而使药效降低等，尤其是针对甲硫氨酸不易溶解，以及维生素B1容易氧化的不利特点，现有技术在甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂中添加助溶齐U、抗氧剂例如亚硫酸盐或焦亚硫酸钠，以及冻干粉针制剂所需要的支撑剂例如甘露醇、山梨醇、葡萄糖或右旋糖酐，这些公开的甲硫氨酸和维生素B1组合物冻干粉针剂要么稳定性不好，要么药用辅料用量较大，加入了一定量的亚硫酸钠或焦亚硫酸钠虽然可防止产品发生氧化反应，但引入了亚硫酸，从而带来有关物质增多、产品保质期内质量下降、安全隐患等ー些副作用。

发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种甲硫氨酸维生素BI组合物针剂及其制备方法，由于辅料带来有益的辅助作用的同时，还不可避免地帯来的难以预料的副作用，因此，发明人遵循在能制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则，经过大量实验得到的数据结果显示，本发明的组合物最多用一种辅料，即可达到满意的制剂尤其是冻干粉针剂的效果和预期目的。
另外，通过本发明的制备方法可大大提高甲硫氨酸维生素B1组合物针剂的稳定性，制备是无论是配制、分装还是冻干过程中，有关物质均无明显増加、含量也无明显下降，制备的甲硫氨酸维生素B1组合物针剂在运输和贮存过程中稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。本发明提供一种甲硫氨酸维生素B1组合物针剂，其副作用小，稳定性良好。本发明提供一种甲硫氨酸维生素B1组合物针剂，该组合物含有甲硫氨酸5-20重量份，维生素B1I重量份。 上述的甲硫氨酸维生素B1组合物针剂，其主要为冻干粉针或水针，在本发明中，优选该针剂为冻干粉针。本发明上述甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂在质量稳定可控、满足临床需要的基 础上，尽量将辅料的种类、用量降至最低，实现了在组合物针剂中不添加辅料即可得到各项指标完全达到针剂尤其是冻干粉针标准要求的产品，经过大量实验得到的数据结果显示，本发明的甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂产品质量优于同类产品，杂质(有关物质)含量低，产品稳定性良好，达到符合针剂要求的满意效果和预期目的。本发明的甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂为优选为冻干粉针剂，该组合物中优选含有甲硫氨酸10重量份，维生素B1I重量份。本发明的甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂还含有抗氧剂O. 01-0. 05重量份，该抗氧剂为Vc或半胱氨酸。本发明的上述组合物优选由甲硫氨酸5-20重量份，维生素B1I重量份以及抗氧剂
O.01-0. 05重量份组成；该抗氧剂为Vc或半胱氨酸。以维生素B1是I重量份为基准计，半胱氨酸为O. 01-0. 05重量份。更优选以甲硫氨酸10重量份、维生素B1I重量份计，半胱氨酸为O. 01-0. 05重量份。由于辅料过多不可避免地帯来的难以预料的副作用，因此，本发明得到的甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂在质量稳定可控、满足临床需要的基础上，尽量将辅料的种类、用量降至最低，考虑到完全利用エ艺来克服甲硫氨酸不易溶解，以及维生素B1容易氧化等不利因素尽管可行，实验证明重复性和可实施性均良好，但是为了进ー步保护产品不被氧化，本发明采用ー种辅料，即抗氧剂Vc或半胱氨酸，加强了防止氧化的保护。经过大量实验得到的数据结果显示，本发明的甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂质量优于同类产品，杂质(有关物质)含量低，产品稳定性良好，达到符合针剂要求的满意效果和预期目的。在抗氧剂的选择上，本发明经过了大量的筛查实验，最终确定为Vc或半胱氨酸，该选择给产品带来的好处是众所周知，Vc或半胱氨酸均具有较强的抗氧化特性，实验证明，在本发明的组合物针剂中，一方面，极少量的Vc或半胱氨酸即可达到抗氧化的效果，另一方面，本发明组合物针剂的主要成分是甲硫氨酸和维生素B1，其属于氨基酸和维生素类，Vc属于维生素，半胱氨酸属于氨基酸，半胱氨酸与甲硫氨酸相似，虽然不易溶于水，但是在制备エ艺中只需采用加热到一定温度的注射用水进行溶解，即可很好地解决这个难题，且半胱氨酸氧化后生成的物质为胱氨酸，其也属于氨基酸，在配制、冻干、放置等过程中并不引入其他杂质，更避免了生成中间产物杂质，因此，本发明的甲硫氨酸和维生素合物针剂质量、稳定性均显著优于同类产品和现有技术产品。
本发明还提供了上述甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂的制备方法，其为(I)先用40°C _70°C的注射用水溶解甲硫氨酸,得到甲硫氨酸溶液,该注射用水的量为溶液总量的80%以下；(2)将(I)得到的甲硫氨酸溶液降至常温(30°C以下)，在溶液中加维生素B1混合溶解，得到甲硫氨酸维生素B1溶液；(3)将(2)得到的甲硫氨酸维生素B1溶液调节至pH4. O 4. 5，补充注射用水至溶液总量(例如，约IOOOmL)，加入针用活性炭，过滤，该活性炭用量为溶液总量的O. 1-0. 2%(g/ml)；(4)将(3)得到的过滤后的溶液灌封或装瓶后冷冻干燥，得到所述的甲硫氨酰维生素BJi合物针剂。针用活性炭的作用在于吸附原辅料中的热源、杂质等，用量过少，最終产品中杂质 含量过高，最终产品的澄清度不合格。经过筛选，最終选择浓度为O. 05%的活性炭。活性炭的筛选实验为常规实验，此处欠奉，需要时可随时补充佐证。针用活性炭过滤后，搅拌15分钟，过滤脱碳，将药液用O. 22 μ m除菌微孔滤膜精滤，以彻底除去粉针中的热原，然后滤进无菌室，灌装，压半塞，放入冻干机箱中，冷冻干燥。冷冻干燥是冻干粉针成败的关键，直接影响了产品的各种性能；本发明正是对冷冻干燥技术做了重大改进，才使得辅料如此简单的甲硫氨酸和维生素B1组合物冻干粉针剂得以成功。由于本产品所用辅料简单，辅料没有冻干粉针支撑剂的作用，因此，若想得到各项指标均合格的冻干产品，必然要对エ艺步骤进行种种摸索改进，才能达到满意的效果。对此，发明人付出了大量努力，终于得到以下优选エ艺。本发明产品优选为甲硫氨酸和维生素B1组合物冻干粉针，其制备方法为(I)先用40°C _70°C的注射用水溶解甲硫氨酸,得到甲硫氨酸溶液,该注射用水的量为溶液总量的80%以下；(2)将(I)得到的甲硫氨酸溶液降至常温(30°C以下)，在溶液中加维生素B1混合溶解，得到甲硫氨酸维生素B1溶液；(3)将(2)得到的甲硫氨酸维生素B1溶液调节至pH4. O 4. 5，补充注射用水至溶液总量(例如，约IOOOmL)，加入针用活性炭，过滤，该活性炭用量为溶液总量的O. 1-0. 2%(g/ml)；(4)将(3)得到的过滤后的溶液装瓶，进入以下冷冻干燥的步骤；(5)预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至_3°C _5°C，保温1-2小时，再降温至_40°C，保温冷冻2-3小时；(6)升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空10Pa，升温，在10 12小时升温至-8°C _5°C，保持-8°C _5°C 6小时；(7)干燥，升温至(TC，保温I小时，用6-7小时逐级升温至40°C 45°C，保温3_5小时，冷冻干燥；(8)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至8-10Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。
本发明的创新点之ー是，利用エ艺来克服物料本身的缺陷和不利因素，即，利用改良的エ艺方法解决了甲硫氨酸不易溶解和维生素B1容易氧化的难题，达到甚至超过了现有技术采用添加多种辅料例如助溶剂、抗氧剂来实现的增溶、抗氧化的效果，最大限度避免了现有技术添加辅料过多而带来的有关物质增多、产品保质期内质量下降、存在安全隐患等弊端，保证了药品质量和用药安全。本发明上述的创新点和有益效果是通过两个步骤实现的其一是分步溶解药物组分以达到难溶组分速溶的目的。先用加热的注射用水溶解常温下难溶的甲硫氨酸，一般40°C -70°C的注射用水即可，这考虑温度和溶解速率的关系以及温度升高对エ艺和产品带来的影响，本发明优选40-50°C的注射用水溶解甲硫氨酸，完全溶解后，溶液降至常温，加入维生素B1混合溶解。本发明中提到的常温，一般为30°C以下，也包括30°C，例如可为15 30°C。其ニ是真空压塞，在完全隔绝氧气和同时保证真空的环境下自动压塞，实现了即 使无抗氧剂存在也同样能抗氧化的效果。在冷冻干燥之后，在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至8-10Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞。本发明得到的甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂可以不用添加任何辅料，完全利用エ艺来克服甲硫氨酸不易溶解，以及维生素B1容易氧化等不利因素，得到的产品外观为疏松块状物，澄明度和复溶性也达到了最佳要求，且利用控制エ艺操作达到了抗氧化的效果。最显著的特点是，本エ艺冻干出的产品架构疏松，实验证明其比加支撑剂的同类产品复溶性好，重复性和可实施性均良好。但是为了进ー步保护产品不被氧化，同时考虑不引入常规抗氧剂所带来的杂质以及抗氧化过程中生成的中间产物也不带来杂质，保证产品质量的稳定性，在优选实施例中，本发明添加了ー种抗氧剂Vc或半胱氨酸，加强抗氧化的效果。S卩，在上述制备方法所述步骤(I)中用40°C 70°C的注射用水溶解甲硫氨酸，同时再加入抗氧剂O. 01 O. 05重量份的半胱氨酸；或者，在所述步骤(2)中，加维生素B1混合的同时加入抗氧剂O. 01 O. 05重量份的Vc，混合溶解。本发明还提供了一种甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂的制备方法，其为(I)先用40°C _70°C的注射用水溶解甲硫氨酸，同时再加入O. 01 O. 05重量份的半胱氨酸，得到溶液a，该注射用水的量为溶液总量的80%以下；(2)将⑴得到的溶液a降至常温(即30°C以下)，在溶液中加维生素B1混合溶解，得到甲硫氨酸维生素B1溶液；(3)将(2)得到的甲硫氨酸维生素B1溶液调节至pH4. O 4. 5，补充注射用水至溶液总量(例如IOOOmL)，加入针用活性炭，过滤，该针用活性炭用量为溶液总量的O. 1-0. 2%(g/ml)；(4)将(3)得到的过滤后的溶液装瓶后冷冻干燥；所述的冷冻干燥为A、预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-3 _5°C，保温1-2小时，再降至_40°C，保温冷冻2-3小时；B、升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空10Pa，升温，在10 12小时升温至_8°C _5°C，保持_8°C _5°C 6小时；
C、干燥，升温至(TC，保温I小时，用6-7小时逐级升温至40°C 45°C，保温3_5小时，冷冻干燥；D、真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至8-10Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。本发明还提供了另ー种甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂的制备方法，其为(I)先用40°C -70°C的注射用水溶解甲硫氨酸,得到溶液a，该注射用水的量为溶液总量的80%以下；(2)将⑴得到的溶液a降至常温(即30°C以下)，在溶液中加维生素B1以及抗氧剂O. 01 O. 05重量份的Vc混合溶解，得到甲硫氨酸维生素B1溶液；
(3)将(2)得到的甲硫氨酸维生素B1溶液调节至pH4. O 4. 5，补充注射用水至溶液总量(约IOOOmL)，加入针用活性炭，过滤，该针用活性炭用量为溶液总量的O. 1-0. 2%(g/ml)；(4)将(3)得到的过滤后的溶液装瓶后冷冻干燥；所述的冷冻干燥为A、预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-3。。 -5 V，保温1-2小吋，再降温至_40°C，保温冷冻2-3小时；B、升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空10Pa，升温，在10 12小时升温至_8°C _5°C，保持_8°C _5°C 6小时；C、干燥，升温至(TC，保温I小时，用6-7小时逐级升温至40°C 45°C，保温3_5小时，冷冻干燥；D、真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至8-10Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。本发明的技术方案具有如下优势I、本发明提供的甲硫氨酸维生素B1组合物针剂处方更加合理，不添加支撑剂即可制得外观、澄明度和复溶性均良好的冻干制剂产品；2、本发明提供的甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂因为未添加冻干支撑剂，避免了引入杂质(相关物质)的发生，大大提高了甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂的稳定性，进一步提高了用药安全可靠性；3、本发明提供的甲硫氨酸维生素B1组合物针剂，在未添加冻干支撑剂的基础上，仅利用控制エ艺操作步骤即可达到了现有技术中添加了抗氧剂的同类产品的抗氧化的效果。实验证明该エ艺重复性和可实施性良好，适合エ业化生产；4、本发明提供的甲硫氨酸维生素B1组合物针剂，优选添加了ー种抗氧剂Vc或半胱氨酸，以增强抗氧化的效果。避免了添加常规抗氧剂所带来的杂质，本发明的抗氧剂在抗氧化过程中生成的中间产物对产品成分而言也没有额外带来杂质，提高了质量，保证产品质量的稳定性，进ー步提高了临床使用安全性。预冻的目的是为了固定住产品使之在真空下进行升华。如没有完全冻结实，抽真空时产品会冒出瓶外来，造成喷瓶，最终产品没有一定的形状，属于废品；如果温度过低又浪费能源，无故延长后续エ艺操作时间，预冻的设计很大程度上决定了干燥过程和冻干产品的质量。瓶装的冻干制品主要是通过与冻干机中搁板完成热量交換，搁板温度底，药品与冻干机中搁板的温差大，降温速率越快，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，会轻易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶，细冰晶升华后，物料内形成的空隙尺寸较小，冻干后复溶性好。否则，若不预先降温，降温速率快会形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成水气逸出通道，物料内形成的空隙尺寸较大，冻干后产品复溶性差。设计冷冻温度为-40°C。将冻干箱预先降温至-40°C，目的是加大药品与搁板的温差。在试验中，发明人发现，若把瓶装药液直接放在预先降温至-40°C的隔板上，在温差大的环境下降温时，瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，冰届面由下向上推进的过程中，溶液中溶质向上迁移，导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。由此，在预冻的设计中，将溶液置于已降温至_40°C的冷冻机的冻干箱内，保温冷冻2-3小时，虽然由于设计冷冻温度较低，在很大程度上缩短了结晶时间，同样缩短了溶质迁移时间，大大改善了由于密度差异造成的萎缩情况。
为了达到更好的效果，本发明优选采用分级法预冻，即将药液从室温先置于冻干机箱内冷却至_3°C _5°C，保持温度1-2小吋，此过程，使药液内温度自动平衡，消除温度梯度，然后，再将药液降温至-40°C，冷冻2-3小时，这样可減少瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，并使得无聊能量积累足够大以至于药液瞬间全部结晶，所制得的产品复溶性极佳，外观饱满、顔色均匀、孔隙致密，比采用直接预冻法产品的外观、澄清度和稳定性均更好。升华期可除90%左右的水分。升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎縮，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。保温时间不宣过长，由于药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。因此，升华温度的选择关系到升华的速度，过高温度或过长时间地升华或保温，对产品均有不利影响。不同药液根据其物化性能的不同，适合该药液冻干的升华温度和升华时间以及保温时间也不同。发明人通过重复性试验证明本发明选择升华阶段所采用的时间和温度设计，能够使本发明甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针剂复溶性、稳定性和澄清度均达到最优化。经过对比实验，设计药液冻干エ艺中不同的升华温度、不同的升华时间以及不同的保温时间，分别进行冻干后，再用氯化钠或葡萄糖溶液溶解，通过在不同的升华温度、不同的升华时间以及不同的保温时间之间反复对比冻干产品溶解后的澄明度、复溶性、再进行相关物质的含量測定，实验结果验证了升华阶段，降温至_45°C，抽真空达IOPa并保持真空下升温，在10 12小时升温至-8°C _5°C，保持_8°C _5°C大约6小时，这ー范围内得到的最终产品，其澄明度最好、复溶性最佳、相关物质(即杂质)含量也最低。由于实验方法和检测方法均为常规实验方法，可參见药典或部颁标准等相关材料，因此，对比实验的操作方法和具体数据结果此处欠奉，需要时可随时补充佐证。明显优于同类产品。压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低吋，对传热不利，产品不易获得热量，升华速率降低。压强太高时，产品吸热量将減少，产品内冰的升华速率减慢，都会造成冻干失败。因此，将压强设定为8 lOPa，既利于热量的传递又利于升华的进行，还可相对缩短升华期时间。升华完毕，因为产品内还存在10%左右的水分，为了使产品达到合格的残余水份含量，必须对产品进一歩的干燥，即，进入干燥阶段。干燥过程为升温至0°C，保温I小吋，6-7小时逐级升温至40 45°C，保温3-5小时。本发明采用上述配方，经过上述エ艺方法，制得的甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针产品外观饱满，复溶性好，品质优良，且适于エ业化生产。本发明的冻干粉针组合物及其制备方法可以大大提高甲硫氨酸维生素B1组合物针剂的稳定性，无论是配置、分装还是冻干过程中甲硫氨酸维生素B1组合物针剂的有关物质均无増加、含量也无明显下降，该冻干粉针剂在运输和贮存过程中稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明进ー步说明。以下实施例所采用的冻干机为LY0-20冷冻干燥机。调节pH值所采用的酸或碱为ImoI/L盐酸溶液或饱和氢氧化钠溶液。实施例I :甲硫氨酸维生素B1组合物针剂甲硫氨酸 10重量份维生素B1 I重量份制备方法I、注射用水加热至40_50°C,加入甲硫氨酸,搅拌使溶解至溶液澄清；2、步骤I得到的溶液温度降至30°C，再加入维生素B1，搅拌使溶解至溶液澄清；3、调节至pH4. 5 ;补充注射用水至溶液总量，按溶液总量的O. 2% (g/ml)加入767型针剂用活性炭，搅拌均匀，静置30分钟，过滤；4、过滤后的溶液灌封，得到甲硫氨酰维生素BI组合物针剂。实施例2 甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针甲硫氨酸 10重量份维生素B1 I重量份制备方法I、注射用水加热至40_50°C,加入甲硫氨酸,搅拌使溶解至溶液澄清；2、步骤I得到的溶液温度降至30°C，再加入维生素B1，搅拌使溶解至溶液澄清；3、调节至pH4. 4 ;补充注射用水至溶液总量，加入767型针剂用活性炭，其为溶液总量的O. 2% (g/ml)，搅拌均匀，静置30分钟，过滤；4、过滤后的溶液装瓶，进行冷冻干燥，步骤如下(I)预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-5 °C，保温1-2小时，再降温至_40°C，保温冷冻2-3小时；(2)升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空lOPa，升温，在10 12小时升温至_5°C，保持_5°C 6小时；
(3)干燥，升温至0°C，保温I小时，用6-7小时逐级升温至45°C，保温3小时，冷冻干燥；(4)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至10Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。实施例3 甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针甲硫氨酸 15重量份维生素B1 I重量份制备方法
I、注射用水加热至60°C，加入甲硫氨酸，搅拌使溶解至溶液澄清；2、步骤I的溶液降温至25°C，加入维生素B1，搅拌使溶解至溶液澄清；3、调节至pH4. 3 ;补充注射用水至溶液总量，按溶液总量(即配制总体积)O. 1%(g/ml)加入针剂用活性炭，搅拌均匀，静置30分钟，过滤；4、过滤后的溶液装瓶，进行冷冻干燥，步骤如下(I)预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-5°C，保温2小时，再降温至-40°C，保温冷冻3小时；(2)升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空lOPa，升温，在12小时升温至_5°C，保持_5°C 6小吋；(3)干燥，升温至(TC，保温I小时，用6小时逐级升温至40°C，保温3小吋，冷冻干燥；(4)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至lOPa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。实施例4 甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针甲硫氨酸5重量份；维生素B1I重量份；半胱氨酸O. 02重量份制备方法I、注射用水加热至40°C，加入甲硫氨酸和半胱氨酸，搅拌，使溶解至溶液澄清；2、步骤I得到的溶液温度降至30°C，再加入维生素B1，搅拌使溶解至溶液澄清；3、调节至pH4. O ;补充注射用水至溶液总量，按溶液总量(即配制总体积)O. 1%(g/ml)加入767型针剂用活性炭，搅拌均匀，静置30分钟，过滤；4、过滤后的溶液装瓶，进行冷冻干燥，步骤如下(I)预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-3°C，保温I小时，再降温至-40°C，保温冷冻2小时；(2)升华，再降温至-45 °C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空lOPa，升温，在10小时升温至_8°C，保持-8V 6小吋；(3)干燥，升温至(TC，保温I小时，用6小时逐级升温至45°C，保温3小吋，冷冻干燥；(4)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至8Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。实施例5 甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针甲硫氨酸 10重量份维生素B1 I重量份半胱氨酸 O. 03重量份制备方法I、注射用水加热至70°C，加甲硫氨酸和半胱氨酸，搅拌使溶解至溶液澄清；2、步骤I得到的溶液温度降至30°C，再加入维生素B1，搅拌使溶解； 3、调节至pH4. O ;补充注射用水至溶液总量，按溶液总量(即配制总体积)O. 2 %(g/ml)加入767型针剂用活性炭，搅拌均匀，静置30分钟，过滤；4、过滤后的溶液装瓶，进行冷冻干燥，步骤如下(I)预冻，将溶液装瓶后先降温至-4°C，然后置于已降温至-40°C的冷冻机箱内，保温冷冻2小吋；(2)升华，再降温至_45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空10Pa，升温，在10小时升温至_6°C，保持_6°C 6小吋；(3)干燥，升温至0°C，保温I小时，用6小时逐级升温至40°C，保温4小时，冷冻干燥；(4)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至lOPa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。实施例6 甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针甲硫氨酸 10重量份维生素B1 I重量份半胱氨酸 O. 01重量份制备方法I、注射用水加热至45°C，加入甲硫氨酸，同时再加入抗氧剂半胱氨酸使其溶解得到溶液；2、步骤I得到的溶液温度降至30°C，再加入维生素B1，搅拌使溶解至溶液澄清；3、调节至pH4. 5 ;补充注射用水至溶液总量，按溶液总量(即配制总体积)O. 2%(g/ml)加入767型针剂用活性炭，搅拌均匀，静置30分钟，过滤；4、过滤后的溶液装瓶，进行冷冻干燥，步骤如下(I)预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-3°C，保温2小时，再降温至-40°C，保温冷冻3小时；(2)升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空lOPa，升温，在12小时升温至_5°C，保持_5°C 6小吋；(3)干燥，升温至(TC，保温I小时，用6小时逐级升温至40°C，保温3小吋，冷冻干燥；(4)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至8Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。实施例7 甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针甲硫氨酸 10重量份维生素B1 I重量份Vc (抗氧剂)O. 02重量份制备方法I、注射用水加热至50°C，加入甲硫氨酸，搅拌使溶解至溶液澄清；2、步骤I得到的溶液温度降至30°C，再加入维生素B1及Vc搅拌使溶解； 3、调节至pH4. O ;补充注射用水至溶液总量，按溶液总量(即配制总体积)0. 1%(g/ml)加入767型针剂用活性炭，搅拌均匀，静置30分钟，过滤；4、过滤后的溶液装瓶，进行冷冻干燥，步骤如下(I)预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-5°C，保温I小时，再降温至-40°C，保温冷冻2小时；(2)升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空10Pa，升温，在10 12小时升温至_6°C，保持_6°C 6小时；(3)干燥，升温至(TC，保温I小时，用6小时逐级升温至40°C，保温4小吋，冷冻干燥；(4)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至lOPa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针剂。实施例8 甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针甲硫氨酸 10重量份维生素B1 I重量份半胱氨酸 O. 05重量份制备方法I、注射用水加热至45°C，加入甲硫氨酸，同时再加入抗氧剂半胱氨酸使其溶解得到溶液；2、步骤I得到的溶液温度降至30°C，再加入维生素B1，搅拌至溶液澄清；3、调节至pH4. O 4. 5 ;补充注射用水至溶液总量，按溶液总量的O. 2% (g/ml)加入767型针剂用活性炭，搅拌均匀，静置30分钟，过滤；4、过滤后的溶液装瓶，进行冷冻干燥，步骤如下(I)预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-5°C，保温2小时，再降温至-40°C，保温冷冻3小时；(2)升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空lOPa，升温，在12小时升温至_8°C，保持-8V 6小吋；(3)干燥，升温至O V，保温I小时，6小时升温至40 V，保温2小时；(4)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至lOPa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。
实施例9 甲硫氨酸维生素B1组合物冻干粉针甲硫氨酸 10重量份维生素B1 I重量份Vc (抗氧剂)O. 05重量份制备方法I、注射用水加热至45°C，加入甲硫氨酸，搅拌使溶解至溶液澄清；2、步骤I得到的溶液温度降至30°C，再加入维生素B1及Vc搅拌使溶解；3、调节至pH4. O ;补充注射用水至溶液总量，按溶液总量(即配制总体积)0. 1%(g/ml)加入767型针剂用活性炭，搅拌均匀，静置30分钟，过滤；4、过滤后的溶液装瓶，进行冷冻干燥，步骤如下(I)预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-5 °C，保温1-2小时，再降温至_40°C，保温冷冻2-3小时；(2)升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空10Pa，升温，在10 12小时升温至_6°C，保持_6°C 6小时；(3)干燥，升温至O V，保温I小时，6小时升温至40 V，保温4小时；
(4)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至lOPa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。实验例I取本发明实施例2得到的产品，分为3个批次，进行冻干产品相关项下的质量检验，包括鉴别反应、检查有关物质等以及含量測定，结果如表I。表I.质量检测结果
标准规定j批次I批次2批次3
性状g —自色疏松块状自色薇块状自色疏松块状
(1)化学反应应呈正反应呈正反应き正反应_]
(2)_化学一反应—应呈正反应呈正反应呈正反应呈正尽应一
(3)化学反应应呈正反应呈正反应呈正反应里正反应
—(4)_^效_液_谱_应I合规定符合规—定符合规定一符合规定ー—
有关一物质应不得超过1.5%符合规定符合规定符合规定
f度一 _ 3.5-6.5符合规定符合规定符合规定
水分— 应不得超过3.0%符合规定符合规定符合规定
溶液的澄清度_应符」合规定符合规定符合规定符合规定
Jffl菌内毒f 应符合规定符合规定符合规定符合规定
装量_ 应@规定符合规定符合规定符合规定
澄明度_ 应符舍规定符合规定符合规定符合规定
无菌__容符贪规_定 _符合规定_ 符合规定一符_合规定ー _
甲硫氨酸 —_按平均装量计算100.11%100.18%100.01%
维生素B1 I按平均装量计算fl00.02% — ^[99J9% "] 100.03%将本发明实施例3 9得到的产品按照实验例I的项目进行了相关质量检验，结果与实验例I的结果相同或相近，由于篇幅有限，此处不再赘述。实验例2 :稳定性实验
考察外观、溶液澄清度与顔色、水分、有关物质、澄明度、含量。检验依据国家药典及国家食品药品监瞀管理局国家药品标准。试验方法取本发明实施例2的产品，至于影响因素的条件下，影响因素为光照4500LX，温度40°C与60°C;高湿RH75%与RH92. 5%观察10天，分别O天、5天和10天时取样，观察外观形状有无变化，检查酸度、溶液的澄清度与顔色、水分、有关物质、澄明度、含量等指标，与O天的数值进行比较。光照结果见表2,湿度结果见表3 表6。同时进行对比实验的是市售甲硫氨酸维生素BI冻干粉针(即添加支撑剂甘露醇、抗氧剂亚硫酸盐或焦亚硫酸钠的甲硫氨酸维生素BI冻干粉针)，对比实验结果见表5a和表
Da0 表2.甲硫氨酸维生素BI组合物针剂影响因素试验结果(光照因素)

权利要求
1.ー种甲硫氨酸维生素B1组合物针剂，其特征在干，该组合物含有甲硫氨酸5-20重量份，维生素B1I重量份。
2.如权利要求I所述的组合物针剂，其特征在于，该组合物针剂为冻干粉针或水针。
3.如权利要求I所述的组合物针剂，其特征在于，该组合物针剂为冻干粉针，含有甲硫氨酸10重量份，维生素B1I重量份。
4.如权利要求I或2或3所述的组合物针剂，其特征在干，该组合物针剂还含有抗氧齐U，该抗氧剂为Vc或半胱氨酸O. 01-0. 05重量份。
5.如权利要求4所述的组合物针剂，其特征在于，该组合物由甲硫氨酸5-20重量份，維生素B1I重量份以及抗氧剂O. 01-0. 05重量份组成；该抗氧剂为Vc或半胱氨酸。
6.权利要求I所述组合物针剂的制备方法，其特征在于，该方法为 (1)先用40°C-70°C的注射用水溶解甲硫氨酸，得到甲硫氨酸溶液，该注射用水的量为溶液总量的80%以下； (2)将(I)得到的甲硫氨酸溶液降至常温，在溶液中加维生素B1混合溶解，得到甲硫氨酸维生素B1溶液； (3)将(2)得到的甲硫氨酸维生素B1溶液调节至pH4.O 4. 5，补充注射用水至溶液总量，加入针用活性炭，过滤，该活性炭用量为溶液总量的O. 1-0.2% (g/ml)； (4)将(3)得到的过滤后的溶液灌封或装瓶后冷冻干燥，得到所述的甲硫氨酰维生素 合物针剂。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，该方法中步骤(4)所述的冷冻干燥为 (1)预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-3°C _5°C，保温1-2小时，再降温至_40°C，保温冷冻2-3小时； (2)升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空10Pa，升温，在10 12小时升温至_8°C _5°C，保持-8°C -5°C 6小时； (3)干燥，升温至(TC，保温I小时，用6-7小时逐级升温至40°C 45°C，保温3_5小时，冷冻干燥； (4)真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至8-10Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中用40°C 70°C的注射用水溶解甲硫氨酸，同时再加入抗氧剂O. 01 O. 05重量份的半胱氨酸；或者，在所述步骤(2)中，加维生素B1混合的同时加入抗氧剂O. 01 O. 05重量份的Vc，混合溶解。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，该方法为 (1)先用40°C_70°C的注射用水溶解甲硫氨酸，同时再加入抗氧剂O. 01 O. 05重量份的半胱氨酸，得到溶液a，该注射用水的量为溶液总量的80%以下； (2)将(I)得到的溶液a降至常温(30°C以下)，在溶液中加维生素B1混合溶解，得到甲硫氨酸维生素B1溶液； (3)将(2)得到的甲硫氨酸维生素B1溶液调节至pH4.0-4. 5，补充注射用水至溶液总量，加入针用活性炭过滤，该活性炭用量为溶液总量的O. 1-0.2% (g/ml)； (4)将(3)得到的过滤后的溶液装瓶后冷冻干燥；所述的冷冻干燥为A、预冻，将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-3°C -5 °C，保温1-2小时，再降温至_40°C，保温冷冻2-3小时； B、升华，再降温至-45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空10Pa，升温，在10 12小时升温至_8°C _5°C，保持-8°C -5°C 6小时； C、干燥，升温至(TC，保温I小时，用6-7小时逐级升温至40°C 45°C，保温3-5小时，冷冻干燥； D、真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至8-10Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，该方法为 (1)先用40°C_70°C的注射用水溶解甲硫氨酸,得到溶液a，该注射用水的量为溶液总量的80%以下； (2)将(I)得到的溶液a降至常温，在溶液中加维生素B1以及抗氧剂O.01 O. 05重量份的Vc混合溶解，得到甲硫氨酸维生素B1溶液； (3)将(2)得到的甲硫氨酸维生素B1溶液调节至pH4.O 4. 5，补充注射用水至溶液总量，加入针用活性炭，过滤，该活性炭用量为溶液总量的O. 1-0.2% (g/ml)； (4)将(3)得到的过滤后的溶液装瓶后冷冻干燥；所述的冷冻干燥为 A、预冻，将溶液装瓶后入冷冻机箱内，先降温至-3°C _5°C，保持1-2小时，再将温度降至_40°C，保温冷冻2-3小时； B、升华，再降温至_45°C，抽真空，真空到达IOPa时，保持真空10Pa，升温，在10 12小时升温至_8°C _5°C，保持-8°C -5°C 6小时； C、干燥，升温至(TC，保温I小时，用6-7小时逐级升温至40°C 45°C，保温3-5小时，冷冻干燥； D、真空压塞，冷冻干燥完毕之后，再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气，填充氮气的过程中至少两次抽真空至8-10Pa，保持冻干箱内真空度和氮气环境，然后在真空条件下自动压塞，得到所述甲硫氨酸维生素B1组合物的冻干粉针。全文摘要
本发明提供一种甲硫氨酸维生素B1组合物针剂，含有甲硫氨酸5-20重量份，维生素B11重量份；其还可含有抗氧剂Vc或半胱氨酸；本发明还提供上述针剂的制备方法，注射用水加热至40-70℃加入甲硫氨酸使溶解，溶液温度降到30℃，再加入维生素B1，搅拌使溶解，调节至pH，加活性炭，过滤，滤液装瓶冻干；本发明的甲硫氨酸和维生素B1组合物针剂产品质量优于同类产品，杂质含量低，产品稳定性好。
文档编号A61K9/19GK102743350SQ20121026506
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月30日 优先权日2012年7月30日
发明者李慧, 李静 申请人:刘时灵