专利名称：苯并六元含氮杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及并环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF- α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF- α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
背景技术：
激素是一类以不同方式影响细胞活性的化合物。在许多情况下，激素作为触发特异性细胞反应和活性的信使。然而，由激素产生的许多效应并不仅由激素的特殊效应所引起。相反，激素首先与受体结合，从而触发释放第二化合物，该化合物进而影响细胞活性。在 这种情况下，激素称为第一信使，而第二化合物则称为第二信使。环腺苷酸(腺苷3’，5’-环一磷酸，cAMP或环AMP)被认为是肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂解素、促黄体素、降肾上腺素、甲状旁腺素、促甲状腺素及后叶加压素等激素的第二信使。因此，cAMP介导细胞对激素的反应，cAMP也介导细胞对各种神经递质的反应。磷酸二酯酶(phosphodiesterases, F1DEs)具有水解细胞内第二信使的功能，降解细胞内cAMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。TOEs家族有11种酶，其中TOE4酶是特异性的cAMP水解酶，主要分布于气道平滑肌细胞以及淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、上皮细胞等炎症细胞和免疫细胞中，调节这些细胞内cAMP的水平。TOE4抑制剂可以抑制这些免疫细胞和炎症细胞的活性，可以用于治疗由炎症引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、阿尔兹海默病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经兀受损伤造成的中枢神经系统疾病。罗氟司特(roflumilast)是第一个上市的TOE4抑制剂。CCffD患者口服罗氟司特4周以上可明显减少痰内中性粒细胞数量，服用6-12个月以上可轻度改善肺功能，但不能显著减少病情急性加重或改善生活质量，原因可能是药物副作用限制了其使用剂量。使用TOE4抑制剂的一个值得关心的问题是其导致呕吐的副作用，研究表明，PDE4有4种亚型PDE4A、PDE4B, PDE4C, PDE4D ;其中，PDE4B与抗炎有关，PDE4D也有抗炎作用，但与中枢的呕吐反应有关，因此，高选择性的PDE4B抑制剂将大大降低呕吐的不良反应，提高药物治疗窗口，从而达到更好的治疗效果。
发明内容
本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的TOE4抑制剂，具有通式(I )所示的
结构
权利要求
1.通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物
2.如权利要求I所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物 其中， R1为氢、未被取代或被3个取代基取代的CV8烷基、未被取代或被Γ3个取代基取代的Cw环烧基； R2为氢；· R3为氢、未被取代或被3个取代基取代的Cm烷基、-OR8、未被取代或被3个取代基取代的C3_8环烷基、-NR4R5, 其中R4和R5分别独立地为氢、未被取代或被f 3个取代基取代的Ci_8烷基、未被取代或被广3个取代基取代的C3_8环烷基、氰基、-C(O) -R\ -C(O) 0-R\ -C (O) NRaRa\ -S(O)q-Ra> -S (O) q-NRaRa’、或为苄氧羰基和叔丁氧基羰基的保护基，或R4和R5相互连接与其相连的氮原子形成3 7元杂环基，所述3 7元杂环基可任选地包含最多2个可以相同或不同的选自O、NRa或S的杂原子， R8选自氢、未被取代或被3个取代基取代的CV8烷基、未被取代或被Γ3个取代基取代的C3_12环烷基、未被取代或被Γ3个取代基取代的C6_14芳基或未被取代或被Γ3个取代基取代的3 15元杂环基；q表示0、1或2 ; Ra、Ra’分别独立地选自氢、未被取代或被广3个取代基取代的Ci_8烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物 其中， X为N或CR6，其中R6选自氢、未被取代或被Γ3个取代基取代的Ci_8烷基、未被取代或被f 3个取代基取代的C3_8环烷基、卤素原子或_0Ra。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物 其中， Y选自-C(O)NR7-或-C(0)Ra-，其中R7选自氢、未被取代或被广3个取代基取代的C^8烧基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物 其中Y 为-C(O)NR7-。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物 其中， Ar选自未被取代或被Γ3个取代基取代的3 15元杂环基，未被取代或被3个取代基取代的3 15元杂环基Cu烷基，或其N-氧化物， 其中取代基是指一个或多个独立地选自轻基、竣基、齒素原子、Ci_8烧基、Cu烧氧基、齒代 C1^8 烷基、卤代 C1^8 烷氧基、-NRbRb，、-C (O) -Rb、-C (O) NRbRb，或-NRbC (O) Rb’ 的基团，其中Rb、Rb’分别独立地是氢或Ci_8烷基。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物 其中， Ar选自未被取代或被Γ3个取代基取代的4-吡啶基或3-吡啶基，或其N-氧化物，其中取代基是指一个或多个独立地选自羟基、羧基、卤素原子、卤代Cu烷基、卤代CV8烧氧基、CV8烧基或Cp8烧氧基的基团。
8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物 其中，R1 为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2 或-CF3 ； R2为氢;R3 为氢、-CH3、-CH2CH3' -CF3、-OCH3、-OCH2CH3'氰基、-NH2、-NHCH3> _NHC0CH3、-NHS (O) 2_CH3 或-NHS (O) 2-CH2CH3 ； Ar 为
9.如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物
10.如权利要求I 9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
11.如权利要求I 9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物在用于制备治疗以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF- α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF- α和TOE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的并环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Ar如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
文档编号A61P11/02GK102898417SQ201210265889
公开日2013年1月30日 申请日期2012年7月30日 优先权日2011年7月29日
发明者孙亮, 吴永谦 申请人:山东轩竹医药科技有限公司