专利名称：Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。
背景技术：
PIM激酶是三个同系丝氨酸/苏氨酸激酶，同属钙调蛋白依赖型蛋白激酶(CAMK)一族。研究证明，PM激酶在造血组织中有着广泛的表达(J. Biol. Chem.，280，14168-14176，2005;Blood, 105，4477-4483，2005)，并且对细胞生存和扩散有着重要的作用，在人体癌症肿瘤中以及炎症状态下有过度表达(J. Exp. Med. , 201, 259-266，2005; Biochem.Soc. Trans.，32，315-319，2004)。因此，PIM激酶被越来越多的用于研究治疗肿瘤和免疫调节药物的祀标。PIM-I (Provirus Integration of Maloney I)基因是莫洛尼鼠 白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中原病毒频繁插入的部位，PIM-I激酶也因此而得名(Cell, 37，141—150，1984)。此后发现，编码 PIM-2(Provirus Integration of Maloney 2)的基因也有同样的弱点(J. Clin. Invest.，115，2679-2688，2005)。PIM-3 最初名为 KID-1(Kinase Induced by Depolarization 1)，后因其蛋白序列与 PIM-1 高度一致(71% 氨基酸重复度)而更名(Nature, 428，332-337，2005;Cell, 56，673-682，1989XPM-1，2，3在很多血液肿瘤中有过度表达(PNAS USA，86，8857-8861，1989)。PM-I被发现在前列腺癌发展过程中会有更多表达(J. Clin. Pathol.，59，285-288，2006)，PIM-2在人体慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表达会有增加(Leuk. Lymph.，45，951-955，2004)，而PM-3的异常表达则被认为对肝纤维瘤(Int. J. Cancer, 114，209-218，2005)和胰腺癌(CancerRes.，66，6741-6747，2006)的发展和扩散起了重要的作用。PM-1，2，3通常对生长因子和细胞因子的刺激产生反应，因而对造血细胞的生存和扩散产生作用。剔除PM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但个子较小，而且在造血细胞扩散过程中对生长因子的反应也有所减弱。如果只剔除三种PM中的一种，对小鼠没有明显的影响，可见三种P頂的功能有所重叠(Cel 1，56，673-682，1989)。PM激酶的作用底物包括调节细胞凋亡的Bcl-2族成员BAD (FEBS Letters, 571，43-49，2004)，调节细胞周期的 p21 (Biochim. Biophys. Acta, 1593,45-55,2002)，CDC25A，C-TA, (J. Biol. Chem. , 279, 48319-48328, 2004),以及调节蛋白质合成的 4EBP1(Blood, 105，4477-4483，2005)。PM激酶的这些作用显示其有防止细胞凋亡和促进细胞生长和扩散的功能。因此，P頂激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活与扩散起了作用。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗癌症的有效方法。除了治疗癌症以外，PM激酶抑制剂也可用于治疗自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应(Immunology, 116, 82-88，2005)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究PIM激酶抑制剂新化合物，设计制备治疗癌症，自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应的药物。本发明提供了一种PIM激酶抑制剂，其结构式为以下通式I化合物
权利要求
1. PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂的结构式为以下式I :Y
2.根据权利要求I所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂为式I化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐。
3.根据权利要求I所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物 5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑_4_]-噻唑甲酰胺化合物I ; 2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)_异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物2 ; 2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)_异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物3 ； 6-2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物4 ; 2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑4-甲酰胺化合物5 ;·2- (2，6- 二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物6 ； · 5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物7; · 6-(2,6- 二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物8 ； {I-(4-[2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-4-}氨甲酸叔丁酯化合物9 · 2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-氨基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·10 ； · 5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-氨基-哌啶_1_)-异噻唑_4_]-噻唑-4-甲酰胺化合物11 · 6-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-氨基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物·12 {I- (4-[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯化合物13 ；· · 2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (3-氨基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·14； {I-(4-[5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯化合物15 ； · 6- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (3-胺基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物·16 ； · 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-哌啶_1_)-异噻唑_4_]-噻唑-4-甲酰胺化合物17 ； ·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-哌啶-I-)-异噻唑-4-] -4-噻唑-甲酰胺化合物·18 ； · 2-(吡啶-4-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物19 ； · 2-(吡啶-3-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物20 ； ·2-(吡啶-2-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物21 ； · 2-异丙基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物22 ； · 2-(1-哌啶基)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物23 ；· ·2-吗啉基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物24 ； · 4-[4- (5-吗啉-4-异噻唑-4-胺甲酰基)-噻唑-2-]-哌啶-I-甲酸叔丁酯化合物25 ； · 2-哌啶-4-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物26 ； · 2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物27 ； · 2-苯并[d] [I, 4] 二氧己环-2-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物28 ； · 1-(2-氟苯基)-5-甲基-IH-吡唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑_4_) -3-甲酰胺化合物29 ； · 2-苯基-恶唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物30 ； · 2-吡啶-4-噻唑-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物31 ； · 2-吡啶-3-噻唑-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物32 ； · 2-吡啶-2-噻唑-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物33 ；·2-异丙基-噻唑-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物34 ； ·2-哌啶基-I-噻唑-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物35 ； ·2-吗啉基-4-噻唑-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物36 ； ·4-(4- {[2- (I-叔丁氧羰基-哌啶-4-)-噻唑-4-甲酰]-氨基}-异噻唑-5-)-哌嗪-I-甲酸叔丁酯化合物37 ； ·2-哌啶基-4-噻唑-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物38 ； ·2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-哌嗪-I-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物39 ； ·2-苯并[d] [I, 4] 二氧己环-噻唑-N-(5-哌嗪-I-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物40 ； ·1-(2-氟苯基)-5-甲基-IH-吡唑-N-(5-哌嗪-I-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物41； ·5-(2-氟苯基)-2H-吡唑-N-(5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -3-甲酰胺化合物42 ； ·2-苯基-恶唑-4-噻唑-N-(5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物43 ； ·2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-N- {5- [4-(1-羟乙基)-哌啶_1_]-异噻唑_4_}-甲酰胺化合物44 ·2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3，8-二氮杂双环[3. 2. I]辛烷基_3_)异噻唑-4-]-甲酰胺化合物45 ； · 2- (2，6- 二氟-苯基)-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物46 ； ·6-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物·47 ； ·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-氮杂环庚烷-I-)-异噻唑-4-] -4-噻唑-甲酰胺化合物48 ； ·5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-氮杂环庚烷_1_)-异噻唑_4_] -4-噻唑-甲酰胺化合物49 ； ·6-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-氮杂环庚烷-I-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物50 ； ·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑_4-]-4_噻唑-甲酰胺化合物51 ； · 6-(2, 6- 二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物52 ； · 2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (2- (S)-羟甲基-吗啉-I-)-异噻唑_4_] -4-噻唑-甲酰胺化合物53 ； ·2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物54 ； N- (5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物55 ； ·3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-) -6- (2，6- 二氟苯基)_2_吡啶甲酰胺化合物56 ； N- (5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑4-甲酰胺化合物 ·57 ；·6- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-) -2-吡啶甲酰胺化合物58 ；5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物59 ； 2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- ((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物60 ； 3-氨基-N-(5- (3-氨基哌啶-I-)异噻唑-4-) -6- (2，6- 二氟苯基)_2_吡啶甲酰胺化合物61 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物62 ； 3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑_4_) -2-吡啶甲酰胺化合物63 ； (S) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(吡咯皖-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物64 ； (R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(吡咯皖-3-氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物65 ； 5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物66 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶-I-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物67 ； 5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶_1_)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物68 ； (S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-吡咯皖-3-氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物69 ； (R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-吡咯皖-3-氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物70 ； 3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶_1_)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物71 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶-I-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺化合物72 ； .5-氨基-N- (4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物73 ； 3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟丙氧基)异噻唑_4_)吡啶-2-甲酰胺化合物74 ； 5_氨基-N-(5-((Ir, 4r)-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物75 ； 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑_4_)噻唑4-甲酰胺化合物76 ； 5-氨基-N- (5- (-4-胺丁氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物77 ； 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物78 ； 5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(5-(2-羟乙氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物79 ；.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟丙氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物80 ； .5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ； .5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑_4_)噻唑_4_甲酰胺化合物82 ； .2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑_4_甲酰胺化合物83 ； .5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(4-羟戊氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物84 ； .2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物85 ； .5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ； .2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ； .5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (2- (2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环_4_)乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物88 ； .5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环_4_)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物89 ； .5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (2，3- 二羟基丙氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物90 ； .5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3，4- 二羟基丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物91 ； .2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3，4- 二羟基丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物.92 ； .5-氨基-N- (5- (3-氨丙氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物93 ； .5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑_4_)噻唑_4_甲酰胺化合物94 ； .5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物95 ； .2-(2,6-二氟苯基)一5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑_4_甲酰胺化合物96。
4.根据权利要求3所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑_4_]-噻唑甲酰胺化合物 I ; . 2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)_异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物2 ;制备2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物3 ; .6-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物4 ; . 2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑4-甲酰胺化合物5 ; .2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-I-) -异噻唑-4-]-噻唑4-甲酰胺化合物.10 ； .5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-氨基-哌啶_1_)-异噻唑_4_]-噻唑-4-甲酰胺化合物11 ; .6-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-氨基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物.12 ； . 2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (3-氨基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物.14 ； .6-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (3-胺基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物.16 ； .5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-哌啶_1_)-异噻唑_4_]-噻唑-4-甲酰胺化合物17 . 2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-哌啶-I-)-异噻唑-4-] -4-噻唑-甲酰胺化合物.18 ； .2-(吡啶-2-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物21 ； .2-吡啶-2-噻唑-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物33 ； . 2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3，8-二氮杂双环[3. 2. I]辛烷基_3_)异噻唑-4-]-甲酰胺化合物45 ； . 2-(2，6- 二氟-苯基)-N- (5-哌嗪-I-异噻唑-4-) -4-甲酰胺化合物46 ； . 2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-氮杂环庚烷-I-)-异噻唑-4-] -4-噻唑-甲酰胺化合物48 ； . 5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-氮杂环庚烷_1_)-异噻唑_4_] -4-噻唑-甲酰胺化合物49 ； .6-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-氮杂环庚烷-I-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物50 ； . 2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物54 ； N- (5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物55 ； . 3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-) -6- (2，6- 二氟苯基)_2_吡啶甲酰胺化合物56 ； N- (5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物57 ；制备6- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-) -2-吡啶甲酰胺化合物.58 ； .5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物59 ； .2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- ((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物60 ； . 3-氨基-N-(5- (3-氨基哌啶-I-)异噻唑-4-) -6- (2，6- 二氟苯基)_2_吡啶甲酰胺化合物61 ； .2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物62 ； 制备3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑_4_) -2-吡啶甲酰胺化合物63; (S) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(吡咯皖-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物64 ； (R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(吡咯皖-3-氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物65 ； .5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物66 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶-I-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物67 ； .5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶_1_)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物68 ； (S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-吡咯皖-3-氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物69 (R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-吡咯皖-3-氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物70 .3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶_1_)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物71 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶-I-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺化合物72 ； .5-氨基-N- (4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物73 .3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟丙氧基)异噻唑_4_)吡啶-2-甲酰胺化合物74 ； .5_氨基-N-(5-((Ir, 4r)-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物75 ； .5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物76 ； .5-氨基-N- (5- (-4-胺丁氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物77 ； .5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物78 ；.5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(5-(2-羟乙氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物79 ； ` 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟丙氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物80 ； ` 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；` ` 5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑_4_)噻唑_4_甲酰胺化合物82 ； ` 2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑_4_甲酰胺化合物83 ； ` 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟戊氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物84 ；· 2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物85 ；· 5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ； · 2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ； · 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环_4_)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物89 ；· 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3，4- 二羟基丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物91;· · 2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(5-(3，4- 二羟基丁氧基)异噻唑_4_)噻唑4-甲酰胺化合物·92 ；· 5-氨基-N- (5- (3-氨丙氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物93 ； · 5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑_4_)噻唑_4_甲酰胺化合物94; · 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物95; · 2-(2,6-二氟苯基)一5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑_4_甲酰胺化合物96。
5.根据权利要求4所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物·5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑_4_]-噻唑甲酰胺化合物I ;· ·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)_异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物2 ; 制备2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物3 ;·6-2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物4 ; 2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (2-吗啉-4-噻唑_4_)-异噻唑_4_]-噻唑-4-甲酰胺化合物5 ; 2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-氨基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物.10 ； 5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-氨基-哌啶_1_)-异噻唑_4_]-噻唑-4-甲酰胺化合物11 ; 6-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-氨基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物.12 ； 2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (3-氨基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物14； 6-(2，6- 二氟苯基)-N- [5- (3-胺基-哌啶-I-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物.16 ； 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-哌啶_1_)-异噻唑_4_]-噻唑-4-甲酰胺化合物17; 2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-哌啶-I-)-异噻唑-4-] -4-噻唑-甲酰胺化合物.18 ； 2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3，8-二氮杂双环[3. 2. I]辛烷基_3_)异噻唑.4-]_甲酰胺化合物45; 5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [5- (4-羟基-氮杂环庚烷_1_)-异噻唑_4_] -4-噻唑-甲酰胺化合物49 ； 2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物54 ； N-(5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物55 ； 3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-) -6- (2，6- 二氟苯基)_2_吡啶甲酰胺化合物56 ； N- (5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物57 ； 制备6- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-) -2-吡啶甲酰胺化合物.58 ； .5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物59 ； .2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- ((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物60 ； .3-氨基-N-(5- (3-氨基哌啶-I-)异噻唑-4-) -6- (2，6- 二氟苯基)_2_吡啶甲酰胺化合物61 ； .2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物62 ； .3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- (5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑_4_) -2-吡啶甲酰胺化合物63 ；(S) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(吡咯皖-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物64 ；(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-(吡咯皖-3-氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物65 ；5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物66 ；2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶-I-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物67 ；5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- (5-(3-羟基哌啶_1_)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物68 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-吡咯皖-3-氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物69;(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-吡咯皖-3-氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物703-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶_1_)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物71 ；6-(2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基哌啶-I-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺化合物72 ；5-氨基-N- (4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物73;3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟丙氧基)异噻唑_4_)吡啶-2-甲酰胺化合物74 ；5_氨基-N-(5-((Ir, 4r)-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物75 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物76 ；5-氨基-N- (5- (-4-胺丁氧基)异噻唑-4-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物77 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物78 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟丙氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物80 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑4_)噻唑4-甲酰胺化合物82 ；2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑_4_甲酰胺化合物83 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟戊氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物84 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物85 ；12.5_氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲 酰胺化合物86;.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化 合物87 ；.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环_4_)甲氧基)异噻 唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物89 ；.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3，4- 二羟基丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰 胺化合物91;.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3，4- 二羟基丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰胺化合物.92 ；.5-氨基-N- (5- (3-氨丙氧基)异噻唑_4_) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合 物93 ；.5_氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰 胺化合物94;.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑_4_)噻唑-4-甲酰 胺化合物95;.2-(2，6_ 二氟苯基)一5_甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑_4_)噻 唑_4_甲酰胺化合物96。
6.如权利要求1所述PIM激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤:(一)制备式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物
7.如权利要求I所述PM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
8.如权利要求2所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
9.如权利要求3所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
10.如权利要求4所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
11.如权利要求5所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
12.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
13.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
14.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中的应用。
15.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂 在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
16.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
17.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了一种PIM激酶抑制剂，其结构式为以下通式I化合物I本发明还提供了式I化合物的异构体，非对映异构体，对映异构体，互变异构体和盐。上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m如权利要求1所述定义。经PIM激酶生物化学活性测试法测试，本发明化合物(1-96)对PIM-1激酶的活性有明显的抑制作用。在化合物浓度为3微摩尔时，对PIM-2激酶的活性抑制率最高达到100%。因此，本发明的PIM激酶抑制剂可以用于制备治疗或预防癌症、自身免疫性疾病、过敏性反应疾病或抗器官移植排斥反应药物中的应用。有较大的临床应用价值。本发明提供了制备方法。
文档编号A61K31/427GK102924444SQ20121027144
公开日2013年2月13日 申请日期2012年8月1日 优先权日2011年8月11日
发明者葛羽 申请人:上海吉铠医药科技有限公司