专利名称：一种注射用氯解磷定粉针剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种注射用氯解磷定的制备エ艺，具体涉及注射用氯解磷定粉针的制备エ艺，属于医用药品领域。
背景技术：
I、氯解磷定注射液属于国家基本药物，性状为无色或微黄色的澄明液体，对急性有机磷杀虫剂抑制的胆碱酯酶活力有不同程度的复活作用，用于解救多种有机磷酸酯类杀虫剂的中毒。但对马拉硫磷、敌百虫、敌敌畏、乐果、甲氟磷(dimefox)、丙胺氟磷(mipafox)和八甲磷(schradan)等的中毒效果较差；对氨基甲酸酯杀虫剂所抑制的胆碱酯酶无复活作用。2、氯解磷定注射液原有执行标准为中华人民共和国部颁标准二部第五册，标准中 没有收栽有关物质和细菌内毒素检查项目。3,2012年9月30日国家食品药品监瞀管理局下发通知，为保证临床应用安全有效、质量可控，国家食品药品监瞀管理局对氯解磷定注射液标准进行了修订，新的质量标准编号WS-10001 (HD-1031)-2002-2011，修订标准自2011年12月30日执行，同时品种原标准
停止使用。4、对新旧质量标准进行了对比，发现，氯解磷定注射液的含量控制变更为95%-105%，增加了细菌内毒素和有关物质检测项目，其中有关物质项目规定供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(I. 0%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2. 0%)。5、通过多年生产经验和新质量标准出台后的试验，我们发现，氯解磷定注射液在高温灭菌或在有效期内存放后，会存在PH、含量下降和有关物质显著升高超出国家标准的情況，导致产品质量不符合国家质量标准。6、为此，我们通过对氯解磷定注射液成品贮存条件进行筛选，发现氯解磷定注射液对温度特别敏感，选用冷藏的贮存条件效果最好，但是冷藏贮存只能够延缓氯解磷定注射液成品有关物质上升的速度，氯解磷定注射液在冷藏贮存10个月后也会出现成品有关物质升闻超出国家标准。7、我们还通过试验，对氯解磷定注射液生产エ艺进行优化，通过无菌灌装エ艺、降低配液注射用水温度、处方中添加抗氧剂、灌装后充氮气以及处方中増加化学稳定剂，发现都不能解决氯解磷定注射液贮存过程中有关物质升高的情況。8、而氯解磷定原料在长期贮存中产品质量比较稳定，通过检测，发现氯解磷定原料在长期常温贮存中有关物质变化不大，其它理化指标也完全符合标准，说明氯解磷定作为固体形态贮存很稳定，而溶解在水溶液中不稳定，配制成的氯解磷定注射液容易出现氯解磷定分解和破坏的现象，导致产品有关物质不合格。9、粉针剂是现在比较成熟的剂型，由于药品以固体形态存在，降低了药物分子间的碰触机会，从而降低了不稳定药物的反应速度，使其更加稳定。
10、冷冻干燥法是生产粉针剂常规途径之一，生产设备众多，性能优越，适合于大生产。但是不同的品种其生产エ艺參数均不相同，需要摸索其生产条件。11、为了解决上述制剂不稳定的问题，我们检索发现还没有単位或个人对注射用氯解磷定粉针剂进行相关研究，现在氯解磷定制剂取得国家批文的和在市场上销售都是注射液。因此我们进行了研究，发现制成注射用氯解磷定可使产品更稳定，其PH值、有关物质和含量均在较长时间内保持稳定。因此发明了注射用氯解磷定的冷冻干燥法制备エ艺。
发明内容
本发明g在解决现有氯解磷定注射液经高温灭菌或长期存放后，其pH值和有关物质升高、含量下降的问题。提供ー种注射用氯解磷定的制备エ艺。由该エ艺方法得到的注射用氯解磷定产品在pH、含量和有关物质方面更为稳定，产品质量更容易得到保证。本发明的具体技术方案如下
称取氯解磷定和甘露醇(甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮等)，加注射用水溶解，再加注射用水至全量，测PH，含量。药液经0. 22 y m滤膜过滤后分装于灭菌的西林瓶中，冷冻干燥，盖紧丁基胶塞，轧铝盖，即得。ー种注射用氯解磷定粉针剂的制备エ艺，包括下列步骤
I、注射用氯解磷定的处方
本冻干制剂的处方包括氯解磷定和甘露醇(甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮等)。2、氯解磷定无菌溶液的制备
称取氯解磷定和甘露醇(甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮、乳糖)，加注射用水适量溶解，加水至全量，加针用活性碳适量，搅拌均匀，先粗滤脱碳，再用0. 22pm的微孔滤膜过滤至澄明，即得。3、氯解磷定无菌溶液的冷冻干燥
玻璃瓶处理将玻璃瓶用超声波清洗，纯水冲洗，再用0. 22 iim过滤后的注射用水冲洗，4小时内干燥和灭菌(常见灭菌条件180°C I. 5h，隧道式干热灭菌320°C5min)，得洁净、无菌、干燥、无热原的玻璃瓶。胶塞处理稀盐酸煮洗，纯化水冲洗，注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热原，处理后胶塞8h内灭菌(可用纯蒸汽灭菌，121 °C 40min)，120°C烘干，备用。将步骤2所制无菌溶液采用容积定量，通过分装机定量地将药液分装在玻璃瓶内，并在同一洁净等级环境下处理的胶塞盖在瓶口上，转至冻干机准备冷冻干燥。在无菌环境下，先将冻干机的冷阱温度开至-50°C以下，进行预冻，再在共晶点温度以下进行一次干燥，待绝大部分水分带走后，进行二次干燥，干燥结束后，盖紧胶塞，轧铝盖。灯检，贴签，抽样进行成品检验，即得。所述的赋形剂为甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮、乳糖中的ー种或几种的任意混合物。所述的赋形剂比例为1% 25%。所述的预冻温度为-60°C _20°C。所述的一次干燥温度为-40°C -10°C。所述的二次干燥温度为10°C 50°C。
本发明的有益技术效果表现在
相对于现有技术氯解磷定注射剂生产必须达到无菌的保证，要么通过高温灭菌，要么通过除菌过滤。所得到的产品均因高温灭菌或长期放置后其PH值、有关物质和含量不稳定，而使产品质量得不到有效保证。本注射用氯解磷定避免了高温灭菌，以固体形态进行长期放置，降低了物质接触的机会，从而降低了反应的速度，保证了其PH值、有关物质和含量的稳定。通过药效表明本制剂和原制剂药效的一致性，其毒理试验证明本制剂急性毒性优于原制剂。以下结合实验对本发明作出进ー步说明
试验I :氯解磷定注射液灭菌前后含量、有关物质和PH值的对比 处方(规格2ml 0. 5g)
氯解磷定125g
注射用水加至500ml
试验样品的配制称取氯解磷定50g，加400ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=3. 35，含量=99. 4%，检测有关物中单杂质为0. 28%，总杂质为0. 35%。药液经0. 22 u m滤膜过滤后装于洗净干燥的500ml容量瓶中,封ロ胶封ロ，备用。按以下三个条件进行灭菌 ①IOO0C, 30分钟。②115°C,20 分钟。③121で，15 分钟。表2高温灭菌对氯解磷定注射液质量的影响
权利要求
1.一种注射用氯解磷定粉针剂的制备工艺，其步骤是 A注射用氯解磷定的处方 本冻干制剂的处方包括主药氯解磷定和赋形剂； B氯解磷定无菌溶液的制备 称取氯解磷定和赋形剂，加注射用水适量溶解，加水至全量，加针用活性碳适量，搅拌均匀，先粗滤脱碳，再用0. 22 的微孔滤膜过滤至澄明，即得； C氯解磷定无菌溶液的冷冻干燥 a玻璃瓶处理将玻璃瓶用超声波清洗，纯水冲洗，再用0. 22 ii m过滤后的注射用水冲洗，4小时内干燥和灭菌，灭菌条件180°C 1.5h，隧道式干热灭菌320°C 5min，得洁净、无菌、干燥、无热原的玻璃瓶； b胶塞处理稀盐酸煮洗，纯化水冲洗，注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热原，处理后胶塞8h内灭菌(可用纯蒸汽灭菌，121 °C 40min)，120°C烘干，备用； 将步骤B所制无菌溶液采用容积定量，通过分装机定量地将粉剂分装在玻璃瓶内，并在同一洁净等级环境下处理的胶塞盖在瓶口上，转至冻干机准备冷冻干燥； 在无菌环境下，先将冻干机的冷井温度开至-50°C以下，进行预冻，再在共晶点温度以下进行一次干燥，待绝大部分水分带走后，进行二次干燥，干燥结束后，盖紧胶塞，轧铝盖；灯检，贴签，抽样进行成品检验，即得； 所述的赋形剂为甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮或乳糖中的一种，或者是几种的任意混合物。
2.根据权利要求I所述注射用氯解磷定粉针剂的制备工艺，其特征在于所述赋形剂比例为1% 25%。
3.根据权利要求I所述注射用氯解磷定粉针剂的制备工艺，其特征在于所述的预冻温度为_60°C _20°C。
4.根据权利要求I所述注射用氯解磷定粉针剂的制备工艺，其特征在于所述的一次干燥温度为_40°C -10°C。
5.根据权利要求I所述注射用氯解磷定粉针剂的制备工艺，其特征在于所述的二次干燥温度为10°C 50°C。
全文摘要
本发明公开了注射用氯解磷定无菌粉针剂的制备工艺，属于医药用品领域。经研究发现氯解磷定注射液经高温灭菌后，含量降低，有关物质升高，因此对氯解磷定制剂制备进行研究，发明了冷冻干燥法制备无菌粉末的制备工艺。这种工艺方法得到的制剂在pH值、有关物质和含量方面更稳定，毒性方面更低。保证了氯解磷定的安全、有效，产品质量更容易得到保证。
文档编号A61P39/02GK102755299SQ20121028378
公开日2012年10月31日 申请日期2012年8月10日 优先权日2012年8月10日
发明者刘新春, 张 浩 申请人:成都力思特制药股份有限公司