专利名称：抗微生物的装置和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗微生物的装置和组合物，其包含金属化合物诸如银。具体而言，可以将所述方法和装置用在其中抗微生物的环境是有用的应用中。
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背景技术：
已知银具有广谱的抗微生物的活性并且被结合在广泛种类的医用护理产品诸如敷料，水凝胶，水状胶体，泡沫，乳膏剂，凝胶，洗剂，导管，缝线，绷带和定位装置中。即使没有特别指出，从古地中海和亚洲文化时代已经了解并应用银的抗微生物性质。可参考应用银容器来在贮存过程中防止水的腐败，和将银箔或板用在创伤和骨折的处理中。Von Nageli首次系统研究了金属包括银对细菌和其它生命形式的致死作用，并为该现象创造了术语“微量作用”(C. Von Nageli, Denkschriften der Schweiz Naturforsch.Ges.，Vol. 33，pp 1(1893))。一般而言,将微量作用限制于其中金属离子浓度的量级低于将对患者组织有害的量级数个量级等级的溶液。对银而言，该值是约10_6到10_9摩尔。可将银离子浓度维持在至少10_9摩尔的银化合物可以发挥作为抗菌剂的功能。大部分已知的银盐是难溶的，即具有非常低的溶解度积Ksp，因此溶液中的银离子浓度通常非常低。硝酸银是例外，其在所有的浓度都彻底离子化，但是易于通过表面接触溶液的钝化损失银离子。尽管由于银盐的低溶解度其在水中缓慢溶解，因为银的不利的性质，不是所有的银化合物都可以用作抗菌剂。这些包括短的半衰期，银被蛋白质或具有硫醇基团的化合物迅速失活，和光或热介导的变色。银的抗微生物活性和作用在Russell和Hugo (Prog. MedicinalChemistry, Vol. 31，pp 351(1994))中进行了综述。认为银对微生物的致死活性是由于银对微生物细胞的多位点攻击。银离子对硫醇、氨基和羧基基团和寡核苷酸基质具有高亲和性并且不可逆地结合于这些基团，破坏细胞正常的生长周期并杀死它们。因为银靶向细胞上的多位点的能力，因此微生物几乎不可能发展对于银的抗性。因此，发现银被广泛用作杀菌齐U。随着近年来抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和抗万古霉素的粪肠球菌(Enterococcus faecium)的出现,越来越多的注意被转移到将银用作更有效和可靠的抗菌剂上。已经发现许多银化合物是有用的。将硝酸银用在滴眼剂中以治疗新生儿眼感染。将以棒状物形式存在的硝酸银用于治疗疣，并将洗剂形式的硝酸银用于治疗病变。将硝酸银和氨组合用作抗微生物的牙齿保护剂。已经发现一些其它的银盐诸如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苦味酸盐和亚甲基二萘磺酸盐在不同治疗性组合物-用于创伤的洗眼剂、撒粉中的应用，在收敛剂和杀菌剂中的应用，在治疗阴道毛滴虫病和念珠菌病中的应用，和在治疗烧伤，曲张溃疡和压痛中的应用。还将银蛋白复合物广泛用在制剂诸如乳膏剂、洗剂和软膏剂中。以乳膏剂和洗剂的形式，已经成功将磺胺类衍生物，磺胺嘧啶银用在烧伤和急性和慢性创伤的治疗中。但是，有报道在医院环境中的微生物发展了对磺胺嘧啶的抗性，因此限制了其广泛应用。要想在商业上成功，含银的医用装置必须符合与其它的抗微生物医用装置相同的要求。含银的装置必须维持相同的美学外观和感觉并在更长的时期内提供抗微生物的功能。不幸的是，大多数目前可获得的结合银化合物的装置仅能满足一定程度的要求，即它们能在持续基础上提供抗微生物的活性但是它们随时间流逝发生变色。一些装置能够满足这两个要求但是在有效浓度上不是生物兼容的。含银的医用装置易于由光和热诱导变色。接触身体部分或皮肤的这些产物经常导致不需要的染色。最糟的是，重复的染色会导致永久性的变色，一种已知为银质沉着病的疾病。这些产物的光和热不稳定性还可以导致在制备和保存限期储存中的可靠性问题。已经作出各种努力尝试克服这些问题，但是由于毒性，持续的光敏感性或其它问题，它们都不成·功。尽管存在各种方法可以成功地在一定程度上将光稳定性赋予一些产物，但是大多数方法不能广泛应用。具有良好光稳定性的银化合物不一定具有良好的热稳定性，而因为在制备、干燥步骤或无菌操作中可能包括高温，这一点经常是有用的。目前的银稳定方法在制备医用装置，诸如具有抗微生物性质的传统敷料诸如棉花或混合棉纱布或海绵的聚酯，或其它装置中都不实用。例如，在处理棉纱布中，中等量的盐(氯化物)可以被耐受，但是过量的盐会使纱布材料变硬，而使其具有松脆的感觉。但是，如果仅使用中等量的盐，光保护作用可能不是那样有效。用聚乙二醇闭塞可能不合适，因为它比较昂贵并且铜盐的存在会将纱布染黄。作为备选方法，可以用抗生素或其它化学剂(双缩胍和chlorohexidine衍生物)使棉纱布抗微生物，但是它们的效果也不好。因此，存在对于抗微生物产品的需要，包括传统的敷料，诸如纱布产品，其因为银的存在而提供抗微生物的性质并且提供持续释放，但是在光、热和灭菌条件下不变色，并且其相对廉价，可直接进行制备。发明概述本发明包括含金属的方法和组合物，所述金属诸如锌、铜和银。具体而言，发现金属诸如银、锌或铜与阴离子缔合或以复合物形式存在，在本文被称为配体，其中金属与配体的比率少于1:1 (即金属(Ag):配体，其中在摩尔浓度的基础上配体彡金属(Ag)。为简便，将本文公开的化合物称为银化合物，但是要理解的是银、铜或锌化合物都是公开的化合物、组合物和装置所考虑的。本发明预期的银化合物在本文进行公开。在本文教导的银化合物可以用在抗微生物的组合物和装置中，包括但不限于医用产品诸如创伤护理产品或患者护理产品。具体化合物包括糖精衍生物的铜、锌和银的金属盐，其中在二酰亚胺氮上的取代基是氢，本发明还意欲银复合化合物诸如银苯二氮杂类复合物和苯二氮杂衍生物，和聚合的银化合物。本文教导将化合物作为抗菌剂用在组合物中和用在处理表面和医用装置中以及用在创伤护理产品中的方法，和制备及使用抗微生物组合物和装置的方法。
本发明的抗微生物装置对抗由光或热暴露诱导的变色。本发明的银化合物通常在水中难溶并且这种低溶解度和对光和热的惰性使结合这些组合物的装置在较长时间内维持抗微生物活性，并且不会变色。抗光或热引起的变色的能力将本发明与现有的基于银的抗菌剂区分开。本发明的银化合物对热和光的稳定性排除了稳定性化学处理的需求，并且节约了制备抗微生物组合物和装置的费用。发明详述本发明包括用于制备和使用抗微生物装置的方法和组合物和包含金属化合物的组合物。由金属包括银、铜和锌提供装置和组合物的抗微生物特征。本发明的组合物和装置是有用的因为它们对抗由暴露于热或光而引起的变色，并且不会对它们接触的皮肤、组织或其它表面染色。用于制备本发明的许多金属化合物的方法是本领域技术人员已知的或可以使用化学技术衍生。一般而言，本发明的银化合物可以通过将化学计量的银盐诸如硝酸银或乙酸银的溶液与相应的有机阴离子化合物的碱或碱土金属盐混合而制备。本发明还意欲稍稍·超过化学计量的碱或碱土金属化合物。可溶性银盐的溶液可以直接与相应的有机化合物混合而不是与它们的碱或碱土金属盐形式混合，尤其是作为酸性-NH化合物的那些有机化合物。当制备分散在载体支持物上的银化合物时，混合步骤可以在存在不可溶的载体物质的情况下进行。本发明的银化合物可以混合或组合成许多不同的组合物以使这些组合物抗微生物。这些组合物包括，但不限于，混悬液，洗剂和乳膏剂，软膏剂，胶冻，凝胶，阴道栓，基于无机载体诸如多孔玻璃、氧化物、硅酸盐、滑石、云母、硅石、二氧化钛、氧化锆、不可溶的聚合性微球体、羟基磷灰石、纤维素粉末、甲壳质、脱乙酰壳多糖和交联的聚合物的组合物。例如，组合物可以包括具有或不具有表面活性剂、分散剂或稳定剂的银化合物的微细混悬液。在另一个实例中，组合物可以是在较长时期内提供湿润、镇静和生物负载减少的作用的局部凝胶并且可以被最少或完全不被染色。本发明的组合物可以包括一种或多种银化合物，或可以包括一种或多种活性剂诸如其它的抗生素。例如，除了本文教导的银化合物之外，还可以将现有技术中已知的其它活性剂诸如抗生素或银化合物包括在抗微生物的组合物中。其它活性剂包括，但不限于，抗菌齐U，抗真菌剂，抗病毒剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈合蛋白。所述组合物还可以包含添加剂诸如香料，着色剂，乳化剂，表面活性剂，分散剂，增湿剂，粘度改性剂，调节pH的酸或碱，胶凝剂，遮光剂，填充剂，保湿剂，聚合物，寡聚物，蜡，矿物油，矿脂基质或其它成分，赋形剂，稀释剂或改善或赋予特定的制剂性质所需要的成分。可以将添加剂诸如已知在制剂中使用的那些用在组合物中，条件是它们的包含应该对组合物关于由光或热引起的变色具有最小的影响并且在制备、贮存和应用过程中不会对所述抗微生物性质造成不利影响。本领域那些技术人员将认识到包含本发明的银化合物的银稳定组合物可以用普通量的实验进行配制。本发明的组合物可以包含有效增加组合物体积的载体或支持物。载体或支持物可以用于精细分散本发明的银化合物并通常在生理上是惰性的，在水性环境中是稳定的。适合的载体或支持物材料包括钛、镁、铝、硅、铈、锆、铪、铌、钽的氧化物，羟基磷灰石钙和硫酸钡。本文所列出的实例是为举例说明，而决不是限制或穷尽性的。
本发明的组合物可以用在治疗外皮系统，皮肤，器官覆盖物，黏膜，和身体表面的其它覆盖物的损伤，包括，但不限于，创伤、糖尿病溃疡、烧伤、烧伤创伤和溃疡、皮肤病变和皮肤以及黏膜感染中。本发明的组合物和装置可以用在活体和非活体表面上来提供抗微生物环境，并且可以用于人、动物和植物。本发明提供具有持续时间不同的抗微生物活性的抗微生物组合物和装置。活性可以从数小时持续到数天。当被包含在抗微生物的组合物中时，银化合物的量由几个因素所决定。如果意欲长期应用，那么银化合物的量增加到这样的水平，其在预期的应用延续时间的最后一天仍能提供有效量的银。但是，银化合物的量不能任意增加以避免超过将会对哺乳动物细胞造成细胞毒性的水平。本发明意欲这样的抗微生物组合物，其结合治疗治疗量的银化合物，而不会造成不理想的细胞毒性和不需要的变色或染色。本发明包括含银化合物的抗微生物的医用装置和创伤护理产品，这样的装置和产物的应用和制备方法。光和热稳定性的银化合物与医学和创伤护理装置组合从而使这样的医学和创伤护理装置抗微生物，同时维持光和热稳定性。使用本发明的银化合物抗微生物的医用装置的实例包括，但不限于，干或湿的基质，疏水或亲水性基质诸如纤维素醚衍生·物，羟基烷基纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素衍生物或其混合物，棉花，人造纤维，丙烯酸类，醋酸纤维，海藻酸盐和其它合成的和天然的聚合物和它们的混合物，水性胶体敷料，用在湿疗法中的敷料，高吸收性泡沫，亲水性聚氨酯泡沫，活性炭敷料，敷布，三溴酚铋矿脂敷料，静脉、泌尿和疼痛处理系统导管，斯滕特固定模，金属丝，分流器，管，导管接合体和其它固体和中空的管状装置，缝线，失禁衬垫，造口术囊和塞，止血器，尿收集袋，和其它废物收集容器。此外，通过使用本发明的抗微生物组合物，可以使许多具有除抗微生物或提供抗微生物环境之外的性质的装置和组合物能够抗微生物。例如，将本发明的抗微生物组合物添加到涂料或墨水中将使它们对抗微生物生长和气味，而不会影响它们作为涂料或墨水的应用。本发明的银化合物和组合物还可以用在其它的装置和组合物中来控制气味或微生物生长，或其它来自创伤流出物的不理想的微生物副产物，用在牙齿组合物中，用在用于肠或血管外科手术的产物、口腔卫生产品、浴室产品、纺织产品、涂层、天然或合成的聚合物粘合齐U，涂料产品、聚合物薄膜、纸、皮革制品、橡胶和塑料制品中。还可以使未加工的和加工的制品诸如纱、线或布匹或地毯也抗微生物。本发明的化合物本发明包括应用金属化合物，包括银、锌和铜。为容易参考，本文使用银，但要理解的是本文意欲的是所述三种金属中的任一种。本发明的化合物包括，但不限于，在组合物和医用装置和产品中作为抗菌剂的银二氮杂草复合物，聚合性银化合物，糖精的重金属化合物，诸如糖精的银化合物。本发明的医用装置和组合物包括本文教导的银化合物，其包括但不限于，硫氰酸银，氧化银，硫酸银，氯化银，溴化银，碘化银，烷基羧酸银(Cl到C12)，芳基磺酸银(C1-C4烧基苯基)，碳酸银,硫化银,磷苯胺银(silver phosphoranilide),磷酸银，氢氧化银，透明质酸银，苯甲酸银，酒石酸银，硫代硫酸银复合物，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银，藻酸银，抗坏血酸银，叶酸银，葡萄糖酸银，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基水杨酸银，乙酰基水杨酸银，EDTA银，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银，藻酸银，抗坏血酸银，叶酸银，碘酸银，草酸银，棕榈酸银，过硼酸银，硬脂酸银，琥珀酸银，巯基乙酸银，银乙内酰脲复合物，巴比妥酸银，尿囊酸银，银胺复合物(伯胺，叔胺)，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基水杨酸银，乙酰基水杨酸银，EDTA银，葡萄糖酸银。在本发明的一个实施方案中，抗微生物的化合物包括如下所示的银化合物M+X(n)，其中M是银、锌或铜，n是I或更多X选自A，B或C，其中R1 和 R2 是-P 或-WP;并且W是1-27个碳原子的支链烷基链，1-27个碳原子的直链烷基链，包含2_20个碳原·子的单醚和包含2-20个碳原子的聚醚接头；和P是氢、卤素原子、卤烷基、酰胺，硫酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，季铵，羟基，羟甲基，膦酸盐(酯)，氨基，羧基，羧甲基，羰基，乙酰基，琥珀酰亚胺酯，异硫氰酸盐(酯)，异氰酸盐(酯)，碘乙酰胺，顺丁烯二酰亚胺，磺酰卤，亚磷酰胺，烷基亚胺酯，芳基亚胺酯，酰基卤，取代的肼，取代的羟基胺，碳二亚胺，氰基，硝基，氟甲基，硝基苯基，磺酰胺，烯烃或炔基；和R3和R4是氢，任选地在芳基或取代的芳基基团终止的具有C1-C8碳原子的直链烷基，具有C1-C8碳原子的支链烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基和氟甲基；和A是下列之一
o,-、/ RiX^V^iR2
WKh TTSh VV
0^kNA,0
o0H
OO_Op
NHHNNHNH
OOOOB是下列之一
-A-
I O
R4R1和R2是如上所述的-P和-WP，和W是如上所述的接头，R3和R4如上所述。
C是二十二碳烷酸盐(酯)或二(2-乙基已基)磺基琥珀酸盐(酯)本发明的另一个实施方案包括银的复合物M+[Yln其中M是银，锌或铜，n是I或更多；且Y是下列
权利要求
1.一种抗微生物医用装置，所述抗微生物医用装置包含至少一个表面，所述至少一个表面接触包含微溶的糖精银化合物的组合物，其中所述化合物通过混合银盐和糖精钠的溶液来制备，其中使用与银盐相比摩尔过量的糖精钠，其中所述至少一个表面抗由热和光引起的变色。
2.权利要求I的装置，其中所述装置包括包含纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素衍生物或其混合物的亲水性基质装置，或棉花、人造纤维、丙烯酸类、醋酸纤维、藻酸盐和其它合成的和天然的聚合物或掺合物的基质装置；含水分的伤口敷料，监测器导联，创伤敷料，含水的塑料植入物，水状胶体敷料，用在湿疗法中的敷料，高吸收的泡沫，亲水性聚氨酯泡沫，活性炭敷料，敷布，三溴酚铋矿脂敷料，静脉、泌尿和疼痛处理系统导管，支架，导丝，分流器，插管，导管接合体或其它固体或中空的管状装置，气管的管，接触透镜盒，喷雾器，缝线，失禁产品；妇女卫生产品，造口术囊；造口术塞，呼吸用具，给食用具，隐形眼镜，助听器，止血器或尿或废物收集袋。
3.权利要求I的装置，其中所述装置包括纺织棉纱布和其它纺织和无纺材料。
4.权利要求3的装置，其中所述无纺材料是聚酯，人造纤维，乙酸盐(酯)，尼龙或尼龙与I 一 10层棉花的掺合物。
5.权利要求I的装置，其中所述组合物还包括至少一种活性剂或添加剂。
6.权利要求5的装置，其中所述活性剂包括抗菌剂，抗真菌剂，抗病毒剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈合蛋白。
7.权利要求6的装置，其中所述抗菌剂包括异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，链霉素，氯法齐明，利福布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕沙星，rifamin,阿奇霉素，克拉霉素，氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙星，多西环素，氨苄青霉素，两性霉素B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶，磺胺嘧啶，克林霉素，林可霉素，喷他脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil，阿昔洛韦，三氟尿苷，膦甲酸，青霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole,咪康唑,卩比硫鐵锌,包括但不限于钼或金的重金属，和包括盐和与载体的复合物的它们的组合形式，或银、锌和铜的纳米颗粒。
8.权利要求7的装置，其中所述盐是卤化物或糖精盐。
9.一种抗微生物组合物，其包含微溶的糖精银化合物，其中所述化合物通过混合银盐和糖精钠的溶液来制备，其中使用与银盐相比摩尔过量的糖精钠，其中所述组合物抗由热和光引起的变色。
10.权利要求9的组合物，其中所述组合物还包括混悬液，洗剂和乳膏剂，软膏剂，胶冻，凝胶，阴道栓，无机载体，不可溶的聚合性微球体，纤维素粉末，甲壳质，脱乙酰壳多糖，交联的聚合物或局部凝胶。
11.权利要求9的组合物，其中所述组合物还包括氧化物，硅酸盐或羟基磷灰石。
12.权利要求9的组合物，其中所述组合物还包括滑石，云母，硅石，二氧化钛或氧化错。
13.权利要求9的组合物，其中所述组合物还包括多孔玻璃。
14.权利要求9的组合物，其中所述组合物还包括至少一种活性剂或添加剂。
15.权利要求14的组合物，其中所述活性剂包括抗菌剂，抗真菌剂，抗病毒剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈合蛋白。
16.权利要求15的组合物，其中所述抗菌剂包括异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，链霉素，氯法齐明，利福布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕沙星，rifamin，阿奇霉素，克拉霉素，氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙星，多西环素，氨苄青霉素，两性霉素B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶，磺胺嘧啶，克林霉素，林可霉素，喷他脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil，阿昔洛韦，三氟尿苷，膦甲酸，青霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole,咪康唑,批硫鐵锌，包括但不限于钼或金的重金属，和包括盐和与载体的复合物的它们的组合形式，或银、锌和铜的纳米颗粒。
17.权利要求16的组合物，其中所述盐是卤化物或糖精盐。
18.包括微溶的糖精银化合物的抗微生物组合物在药剂制备中的用途，所述药剂用于治疗具有由微生物有机体引起的病症的动物，其中所述化合物通过混合银盐和糖精钠的溶液来制备，其中使用与银盐相比摩尔过量的糖精钠，其中所述组合物抗由热和光引起的变色。
19.权利要求18的用途，其中将所述组合物施用到医用装置的至少一个表面。
20.权利要求I的装置，其中糖精钠与银盐的摩尔比率为I至I.5。
21.权利要求9的组合物，其中糖精钠与银盐的摩尔比率为I至I.5。
22.权利要求18的用途，其中糖精钠与银盐的摩尔比率为I至I.5。
全文摘要
本发明包括用于抗微生物装置的方法和组合物，所述抗微生物装置包含含金属的组合物，其抗光和热引起的变色。含金属的组合物可以包括银、铜或锌的盐或复合物。在一个方面，所述组合物包括银盐。在其它的方面，所述组合物包括银复合物。在一个方面，金属盐可以包括糖精、丁磺氨、长链脂肪酸和烷基二羧酸的金属盐。所述组合物还包括与银、铜或锌形成盐或复合物的聚合物。本发明的方法包括用包含金属的组合物处理装置，包括但不限于，这样的装置诸如纺织伤口护理材料，导管，患者护理装置，和胶原蛋白基质。本发明还包括用本文所述的抗微生物装置治疗人和动物。
文档编号A61L17/00GK102783499SQ20121028747
公开日2012年11月21日 申请日期2005年8月1日 优先权日2004年7月30日
发明者B·L·吉宾斯, B·M·考兰迪卡, K·A·康奈尔 申请人:金伯利-克拉克环球有限公司