专利名称：一种丙泊酚脂肪乳注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种脂肪乳制剂。具体而言，本发明涉及一种丙泊酚脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术：
丙泊酹(propofol)是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、I⑶危重病人镇静的一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善，术后恶心呕吐发生率低等优点。丙泊酚的化学名为2，6-双异丙基苯酚，极难溶于水。因此，目前丙泊酚的给药剂型为脂肪乳剂。CN102366404A公开了一种丙泊酚中/长链脂肪乳剂，由下述重量份的组分 构成10-20份丙泊酚、50-100份大豆油、50-100份中链甘油三酸酯、20-25份甘油、6_12份卵磷脂、O. 02-0. 05份氢氧化钠、O. 3-0. 6份油酸、余量的注射用水。该技术虽然稳定性较好，但是脂肪乳粒径太大，易于破乳。CN101032468A公开了一种长循环脂肪乳丙泊酚制剂，有效组分的原料为(I)丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物，⑵作为药物溶剂的植物油，(3)作为乳剂表面活性剂的卵磷脂，(4)作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物，(5)作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂的油酸或油酸盐，(6)作为抗氧化剂的维生素E，(7)作为控制金属离子的络合物。该技术通过在处方中引入聚乙二醇磷脂衍生物对脂肪乳表面的修饰解决了普通脂肪乳稳定性差的问题，然而处方成分复杂，脂肪乳粒径较大，制备成本高。综上所述，目前文献披露的丙泊酚脂肪乳剂的粒径均在300nm左右，易于破乳，同时容易造成注射时的疼痛感。另外，普通脂肪乳剂为非均相液体制剂，属于热力学和动力学不稳定体系，长期放置过程中乳滴粒子易于合并，出现粒径增大等现象，限制了丙泊酚脂肪乳剂的稳定性和安全性。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明通过对丙泊酚脂肪乳剂的处方及工艺进行研究，提供了一种丙泊酚脂肪乳注射液及其制备方法。本发明制备的丙泊酚脂肪乳粒径一般在110-150nm，有利于提高制剂的稳定性，同时降低注射时的疼痛感，增加了患者用药的依存性。本发明的目的是这样实现的—种丙泊酚脂肪乳注射液，由如下质量体积百分比的组分制备而成丙泊酚1%、大豆油6-8%、大豆卵磷脂I. 5-2. 0%、甘油3-5%、吐温-800. 1-0. 8%、磷酸O. 05-0. 1%，ρΗ调节剂适量，余量为注射用水；所述PH调节剂的用量为使所述注射液pH=7. 5-8. O。优选地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，由如下质量体积百分比的组分制备而成丙泊酚1%、大豆油7%、大豆卵磷脂I. 8%、甘油4%、吐温-800. 3-0. 5%、磷酸O. 05-0. 1%，ρΗ调节剂适量，余量为注射用水。
优选地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，由如下质量体积百分比的组分制备而成丙泊酚1%、大豆油8%、大豆卵磷脂I. 6%、甘油4%、吐温-800. 4%、磷酸O. 08%, pH调节剂适量，余量为注射用水。优选地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，由如下质量体积百分比的组分制备而成丙泊酚1%、大豆油6%、大豆卵磷脂2. 0%、甘油5%、吐温-800. 5%、磷酸O. 1%，pH调节剂适量，余量为注射用水。 进一步优选地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其中的pH调节剂为O. lmol/L氢氧化钠溶液或O. lmol/L氢氧化钠溶液和O. lm ol/L盐酸溶液。一种根据上述丙泊酚脂肪乳注射液的制备方法，包括如下步骤(I)将大豆油与大豆卵磷脂在氮气保护下，加热至78_80°C，边搅拌边加入丙泊酚溶解，然后加入吐温-80混匀，得油相；(2)在部分注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相；(3)在氮气保护下，同时1500-2000rpm高速搅拌，将步骤(I)的油相加入步骤(2)的水相中，维持搅拌3-5min，用pH调节剂调节pH=7. 5-8. 0，补加注射用水定容，搅拌，得较为均匀的初乳；(4)在氮气保护下，将初乳加入高压均质机中，设定压力为880bar，温度45±2°C的条件下，高压循环3次，得乳剂；(5)将乳剂过5 μ m滤膜过滤，充氮气，灌封，121°C旋转水浴灭菌15min，得丙泊酚
脂肪乳注射液。所述丙泊酚脂肪乳注射液的制备方法，其中的pH调节剂为O. lmol/L氢氧化钠溶液或O. lmol/L氢氧化钠溶液和0. lmol/L盐酸溶液。需要说明的是，油相对于丙泊酚脂肪乳制剂是必不可少的组分之一。油相可促进药物在体内的转运，增强人体的吸收，提高药物的生物利用度。一定范围内，油相分子体积越大，对药物的溶解力越强，但油相分子体积过大不能形成脂肪乳。为了增加药物溶解度，增大脂肪乳形成区域，应选择与药物相适应的油相。大豆卵磷脂和吐温-80作为乳化剂，是本发明丙泊酚脂肪乳制剂必不可少的组分之一。乳化剂一般为具有表面活性的物质及它们的混合物，可以是离子的、非离子的或两性离子的表面活性剂，其具有降低界面张力形成界面膜，促使脂肪乳形成。并不是所有的表面活性剂都适合作为本发明脂肪乳的组分。由于自然形成，热力学稳定，丙泊酚的脂肪乳制剂制备过程简单，为水包油型(0/W型)脂肪乳制剂。与现有技术相比，本发明涉及的丙泊酚脂肪乳注射液具有如下优点和显著的进
I K
少(I)将本发明制备的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3离心机中离心30min，脂肪乳仍为澄清透明，未产生沉淀，不出现分层、混浊现象。这说明其物理稳定性良好，可间接说明自然静置较长时间后仍可保持较好的稳定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液适量，用激光粒度测定仪测定其粒径和粒度分布。结果为丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒径124nm，多分散系数为0. 139 ;可见制备的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀释液的粒径较小，分布范围窄且均匀。(2)将本发明实制备的丙泊酚脂肪乳注射液置于40°C、75%RH条件下进行加速试验，并于第1、2、3、6月取样，用激光粒度测定仪进行粒径检测，结果发现本发明制备的丙泊酚脂肪乳注射液具有很好的稳定性，尤其实施例I制备的丙泊酚脂肪乳注射液的稳定性更好，同时粒径更小。总之，本发明的丙泊酚脂肪乳注射液改善了药物的传递，降低了粒径大小，增强了粒径均匀度，从而提高了制剂的稳定性，同时降低了注射时的疼痛感，增加了患者用药的依存性。
具体实施例方式以下是本发明的具体制备例和效果例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。实施例I处方丙泊酚500g、大豆油3500g、大豆卵磷脂900g、甘油2000g、吐温_80220g、磷酸40g，pH调节剂适量，余量为注射用水，全量为50L。 制备工艺(I)将大豆油与大豆卵磷脂在氮气保护下，加热至78_80°C，边搅拌边加入丙泊酚溶解，然后加入吐温-80混匀，得油相；(2)在40L注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相；(3)在氮气保护下，同时1800rpm高速搅拌，将步骤(I)的油相加入步骤(2)的水相中，维持搅拌3-5min，用O. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH=7. 5-8. 0，补加注射用水定容，搅拌，得较为均匀的初乳；(4)在氮气保护下，将初乳加入高压均质机中，设定压力为880bar，温度45±2°C的条件下，高压循环3次，得乳剂；(5)将乳剂过5 μ m滤膜过滤，充氮气，灌封，121°C旋转水浴灭菌15min，得丙泊酚
脂肪乳注射液。将制备的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3离心机中离心30min，脂肪乳仍为澄清透明，未产生沉淀，不出现分层、混浊现象。这说明其物理稳定性良好，可间接说明自然静置较长时间后仍可保持较好的稳定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液适量，用激光粒度测定仪测定其粒径和粒度分布。结果为丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒径112nm，多分散系数为O. 127 ；可见制备的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀释液的粒径较小，分布范围窄且均匀。实施例2处方丙泊酚500g、大豆油4000g、大豆卵磷脂800g、甘油2000g、吐温_80200g、磷酸40g，pH调节剂适量，余量为注射用水，全量为50L。制备工艺同实施例I。将制备的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3离心机中离心30min，脂肪乳仍为澄清透明，未产生沉淀，不出现分层、混浊现象。这说明其物理稳定性良好，可间接说明自然静置较长时间后仍可保持较好的稳定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液适量，用激光粒度测定仪测定其粒径和粒度分布。结果为丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒径135nm，多分散系数为O. 142 ；可见制备的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀释液的粒径较小，分布范围窄且均匀。实施例3
处方丙泊酚200g、大豆油1200g、大豆卵磷脂400g、甘油1000g、吐温_80100g、磷酸20g，pH调节剂适量，余量为注射用水，全量为20L。(I)将大豆油与大豆卵磷脂在氮气保护下，加热至78_80°C，边搅拌边加入丙泊酚溶解，然后加入吐温-80混匀，得油相；(2)在16L注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相；(3)在氮气保护下，同时1800rpm高速搅拌，将步骤(I)的油相加入步骤(2)的水相中，维持搅拌3-5min，用O. lmol/L氢氧化钠溶液和O. lmol/L盐酸溶液调节pH=7. 5-8. 0，补加注射用水定容，搅拌，得较为均匀的初乳；(4)在氮气保护下，将初乳加入高压均质机中，设定压力为880bar，温度45±2°C的条件下，高压循环3次，得乳剂；(5)将乳剂过5 μ m滤膜过滤，充氮气，灌封，121°C旋转水浴灭菌15min，得丙泊酚
脂肪乳注射液。将制备的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3离心机中离心30min，脂肪乳仍为澄清透明，未产生沉淀，不出现分层、混浊现象。这说明其物理稳定性良好，可间接说明自然静置较长时间后仍可保持较好的稳定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液适量，用激光粒度测定仪测定其粒径和粒度分布。结果为丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒径124nm，多分散系数为0. 139 ；可见制备的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀释液的粒径较小，分布范围窄且均匀。实施例4丙泊酚脂肪乳注射液的稳定性考察试验将实施例1-3制备的丙泊酚脂肪乳注射液置于40°C 75%RH条件下进行加速试验，并于第1、2、3、6月取样，用激光粒度测定仪进行粒径检测，结果见表I。由表I可以看出，本发明制备的丙泊酚脂肪乳注射液具有很好的稳定性，尤其实施例I制备的丙泊酚脂肪脂肪乳注射液的稳定性更好，同时粒径更小。表I丙泊酚脂肪乳注射液粒径变化结果(单位nm)
权利要求
1.一种丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下质量体积百分比的组分制备而成丙泊酚1%、大豆油6-8%、大豆卵磷脂I. 5-2. 0%、甘油3-5%、吐温-800. 1-0. 8%、磷酸O. 05-0. 1%，pH调节剂适量，余量为注射用水；所述pH调节剂的用量为使所述注射液pH=7. 5-8. O。
2.根据权利要求I所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下质量体积百分比的组分制备而成丙泊酚1%、大豆油7%、大豆卵磷脂I. 8%、甘油4%、吐温-800. 3-0. 5%、磷酸O.05-0. 1%，pH调节剂适量，余量为注射用水。
3.根据权利要求I所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下质量体积百分比的组分制备而成丙泊酚1%、大豆油8%、大豆卵磷脂I. 6%、甘油4%、吐温-800. 4%、磷酸O.08%，pH调节剂适量，余量为注射用水。
4.根据权利要求I所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下质量体积百分比的组分制备而成丙泊酚1%、大豆油6%、大豆卵磷脂2. 0%、甘油5%、吐温-800. 5%、磷酸O.1%，pH调节剂适量，余量为注射用水。
5.根据权利要求1-4任一项所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于所述pH调节剂为O. lmol/L氢氧化钠溶液或O. lmol/L氢氧化钠溶液和O. lmol/L盐酸溶液。
6.一种根据权利要求1-4任一项所述丙泊酚脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (1)将大豆油与大豆卵磷脂在氮气保护下，加热至78-80°C，边搅拌边加入丙泊酚溶解，然后加入吐温-80混匀，得油相； (2)在部分注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相； (3)在氮气保护下，同时1500-2000rpm高速搅拌，将步骤(I)的油相加入步骤(2)的水相中，维持搅拌3-5min，用pH调节剂调节pH=7. 5-8. O,补加注射用水定容，搅拌，得较为均匀的初乳； (4)在氮气保护下，将初乳加入高压均质机中，设定压力为880bar，温度45±2°C的条件下，高压循环3次，得乳剂； (5)将乳剂过5μ m滤膜过滤，充氮气，灌封，121°C旋转水浴灭菌15min，得丙泊酚脂肪乳注射液。
7.根据权利要求6所述丙泊酚脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于所述pH调节剂为O. lmol/L氢氧化钠溶液或O. lmol/L氢氧化钠溶液和0. lmol/L盐酸溶液。
全文摘要
本发明公开了一种丙泊酚脂肪乳注射液及其制备方法，该注射液由如下质量体积百分比的组分制备而成丙泊酚1%、大豆油6-8%、大豆卵磷脂1.5-2.0%、甘油3-5%、吐温-80 0.1-0.8%、磷酸0.05-0.1%，pH调节剂适量，余量为注射用水；所述pH调节剂的用量为使所述注射液pH=7.5-8.0。本发明的丙泊酚脂肪乳注射液改善了药物的传递，降低了粒径大小，增强了粒径均匀度，从而提高了制剂的稳定性，同时降低了注射时的疼痛感，增加了患者用药的依存性。
文档编号A61K47/24GK102805728SQ20121029896
公开日2012年12月5日 申请日期2012年8月22日 优先权日2012年8月22日
发明者张振乾, 冯艳 申请人:南京正大天晴制药有限公司