专利名称：异槲皮苷及其结构类似物在二肽基肽酶Ⅳ抑制剂方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂 技术领域，具体涉及异槲皮苷及其结构类似物在二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂方面的应用，进而用于制备治疗及预防与二肽基肽酶IV(DPP- IV)活力异常相关疾病的食品、药物或食品及药物组合物。
背景技术：
糖尿病是由以高血糖为主要特征的一组疾病组成，主要分为两种类型1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病占发病总数的80% 90%，病因主要是组织对胰岛素抵抗和胰岛P细胞胰岛素分泌相对不足。胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官或靶组织如肝脏、肌肉、脂肪组织等对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计的正常水平。正常人餐后胰岛素分泌有两个时相。第一时相胰岛素分泌表现在P细胞受到葡萄糖刺激后Imin开始，3 5min时达峰值，持续约IOmin ;第二时相胰岛素分泌是在葡萄糖刺激后10 20min开始，持续约lh，使升高的血糖恢复正常。L细胞是肠道内分泌细胞，它分泌的胰高血糖素样肽-I (GLP-I)与胰岛素分泌的第一时相密切相关。正常人在进餐后，GLP-I开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的波动，第一时相中，胰岛素分泌量占总分泌量60%。研究表明，2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌量明显降低，推测可能是L细胞数量减少或GLP-I分泌水平降低。GLP-I的生理功能包括促进胰岛素分泌、减缓胃的排空、抑制餐后胰高血糖素的分泌、减少肝糖合成、增强胰岛素的敏感性以及抑制食欲等。另外，动物实验表明，GLP-I还可增强胰岛P细胞的功能。GLP-I作为一种更安全、有效的促胰岛素分泌物越来越受到关注，是最安全的降血糖物质。但是GLP-I在血液中降解速度过快、可以被体内的二肽基肽酶IV(DPP- IV)分解，其半哀期仅I 2min。DPP-IV也称⑶26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，DPP-IV是一类丝氨酸蛋白酶，它能够特异性地裂解GLP-I的N端二肽残基Xaa2Pro或Xaa2Ala (Xaa为任意氨基酸)，是体内、外主要促使GLP-I降解、失活的关键酶之一。DPP-IV在体内分布广泛，不仅存在于血浆，还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞，血管的内皮细胞等组织器官中，其中肾脏最多。DPP-IV是GLP-I的主要分解酶，在生理情况下GLP-I的半衰期只有1-2分钟，因此内源性GLP-I分泌量不足的情况下不能积累达到激动GLP-IR (GLP-1受体)的剂量。为使GLP-I应用于临床，有两种思路是可行的对GLP-I进行结构修饰，使其不易被DPP-IV降解；或是抑制DPP- IV活性，延缓内源性GLP-I的降解，使其水平升高。目前，GLP-I类似物(利拉鲁妝 Liraglutide Effect and Action in Diabetes, LEAD)和 DPP-IV抑制剂(西格列丁 sitagliptin phosphate)这两个类别均已有药物获得FDA审批用于治疗2型糖尿病，并显示出较好的降糖疗效。但是西格列汀是化学合成药物，存在着较大的副作用，如可能出现超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、鼻咽炎等。为了筛选DPP- IV低毒高效的特异性抑制剂，我们应用DPP- IV的催化结构域(分子量86. 4kD，包含746个氨基酸，为氨基酸全序列的第39 766位，购自PROSPEC公司)做为靶标，通过体外酶反应动力学实验，从毒副作用已知的中药单体中筛选对其有高效专一抑制作用的抑制剂，进而得到了对其体外活性有较高抑制效果的中药单体-异槲皮苷。异槲皮苷又叫陆地棉苷，别名槲皮素-3-0-葡萄糖苷，属于黄酮类化合物，以2-苯基色原酮为基本母核在黄酮基本母核的3位上连有一分子葡萄糖，化学名为槲皮素-3-0- ^ -D-卩比喃葡萄糖苷，英文名称quercetin-3-0- ^ -D-glucopyranosid异槲皮素，分子式为C21H2tlO12，相对分子量464. 38。异槲皮苷为黄色针状结晶(水)，熔点225 227°C，几乎不溶于冷水，微溶于沸水，溶于碱溶液显深黄色。异槲皮苷广泛存在于药用植物中，主要存在于存在于锦葵科植物草棉(Gossypi ii Mherbaceii M L.)的花，夹竹桃科植物红麻(Apocyn u M lanci-foli u M Rus.)的叶中，也可化学合成制得。异槲皮苷具有抗炎、抗氧化、降压、抗诱变等作用，受体竞争实验表明，该化合物还可能具有抗抑郁等多种作用。近年来，国内外的很多研究人员一直都在寻找高选择性低毒性的DPP- IV抑制剂，虽然特异的、有效的和安全的非肽类抑制剂尚未发现，但DPP-IV抑制剂的研究已经取得了 一定的进展。如中国专利200780050138. 0，所提到的一些新化合物、新组合物对DPP- IV有抑制作用。尚未发现异槲皮苷通过抑制DPP- IV活性，进而应用于2型糖尿病治疗方面的专利。
发明内容
本发明的目的是提供异槲皮苷、其结构类似物及在DPP- IV抑制剂方面的应用。异槲皮苷结构式如式(I )所示
权利要求
1.异槲皮苷(I)或其药学可接受的盐在二肽基肽酶抑制剂方面的应用，
2.如权利要求I所述的异槲皮苷(I)或其药学可接受的盐在二肽基肽酶抑制剂方面的应用，其特征在于用于制备治疗及预防与二肽基肽酶IV活力异常所导致的相关疾病的食品、药物或食品及药物组合物
3.异槲皮苷结构类似物(II)或其药学可接受的盐在二肽基肽酶抑制剂方面的应用， 其中，Rp R2、R3> R4、R5> R6> R7> R8> R9> R10 独立的选自 H、OH、NO2, NH2,卤素、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、酯基或酰胺基；烷基、烷氧基、芳基烷基、芳基烷氧基中碳原子数为I 20 ;芳基烷基或芳基烷氧基中的芳基基团任选被1、2、3、4或5个独立的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2,卤代烷基或卤代烷氧基取代。
4.如权利要求3所述的异槲皮苷结构类似物(II)或其药学可接受的盐在二肽基肽酶抑制剂方面的应用，其特征在于用于制备治疗及预防与二肽基肽酶IV活力异常所导致相关疾病的食品、药物或食品及药物组合物。
全文摘要
本发明属于二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂技术领域，具体涉及异槲皮苷及其结构类似物在二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂方面的应用。异槲皮苷类制剂，能在体外抑制二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)的活性，降低DPP-Ⅳ对体内GLP-1的分解，从而间接促进胰岛素分泌，而且无毒副作用。因此异槲皮苷及其结构类似物制剂可以在DPP-Ⅳ抑制剂方面得到应用，进而可以用于制备治疗及预防与DPP-Ⅳ活力异常相关疾病的食品、药物或食品及药物组合物。
文档编号A61K31/7048GK102793711SQ20121031625
公开日2012年11月28日 申请日期2012年8月30日 优先权日2012年8月30日
发明者李婉南, 付学奇, 邢述, 马俊锋, 张蕾, 孙婧, 王永森, 郭姣, 刘辰萱 申请人:吉林大学