一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于高分子材料及药物制剂【技术领域】，涉及一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用。该纳米递药系统将具有脑靶向功能材料、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料与两亲性聚合物材料和抗肿瘤药物组成纳米递药系统，在跨越血-脑屏障入脑后，可对脑部肿瘤微酸环境响应而发生肿瘤细胞靶向功能材料分子向外伸展，进一步对脑部肿瘤细胞进行靶向。经体内外活性评价结果表明，本系统可特异地递送抗肿瘤药物至脑部肿瘤部位，能显著提高药物在脑部肿瘤组织的蓄积，具有明显的抗脑部肿瘤效果；本系统还具有对病理环境智能响应而实现特异靶向药物递送的特点，应用前景广阔。
【专利说明】一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于高分子材料及药物制剂【技术领域】，涉及一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用，尤其涉及一种新型的集脑靶向和PH敏感的肿瘤细胞靶向于一体的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]脑部肿瘤包括脑部原发肿瘤和脑部转移肿瘤，是中枢神经系统常见的恶性疾病；由于肿瘤部位接近患者中枢神经系统，一般手术难以完全清除而易导致肿瘤复发，因此，临床上通常采用手术切除脑部肿瘤结合化疗用于肿瘤复发的防治。
[0003]迄今为止，针对脑部肿瘤治疗的靶向递药系统多采用脑靶向或肿瘤靶向(一级靶向)纳米递药系统；该类靶向纳米递药系统是利用脑毛细血管内皮细胞特异表达的受体，或脑部肿瘤组织新生血管内皮细胞或肿瘤细胞特异表达的受体与纳米递药系统的特异识别与结合，以实现抗肿瘤药物的靶向递送；然而，一级靶向纳米递药系统不能同时跨越脑部存在的血 _ 脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)和血-脑肿瘤屏障(Blood-Brain TumorBarrier, BBTB)，特异地将抗肿瘤药物递送到脑部肿瘤区域，加之抗肿瘤药物自身存在的毒副作用，因而该类靶向递药系统的安全性和有效性都有待进一步提高。
[0004]近年来有研究表明，肿瘤部位存在的缺氧微环境导致了该部位的pH较正常组织偏低的现象，通常为6.5-7.2左右，因而利用正常组织与肿瘤组织之间的pH差异，有助于进一步提高靶向递药系统靶向肿瘤组织的效率，避免抗肿瘤药物对正常组织的损伤；其中，具有PH敏感的组氨酸类衍生物在生理环境下(pH 7.4)呈疏水性而在偏酸环境下呈亲水性，可实现随PH变化链段在空间位置上的伸展或收缩。当前已有研究利用该类聚合物亲水性和疏水性互相转变的特性，调节药物在肿瘤组织的释放(Chang G.，et al.MacromolBiosc1.2010，10 (10): 1248-56)`，或实现外周肿瘤组织(如乳腺癌等)的靶向递药(ZhaoBX, et al.Biomaterials.2012, 33(8):2508-20)。
[0005]迄今为止，尚无关于pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的制备方法和应用的相关文献报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种新型的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统，尤其涉及一类集脑靶向和PH感应肿瘤细胞靶向的双级靶向功能于一体的抗肿瘤化疗药物或基因蛋白药物的聚合物胶束递药系统。
[0007]本发明采用两种祀向功能材料(I)和(II),将所述两种祀向功能材料按一定比例与两亲性聚合物材料(III )、抗肿瘤药物一起组装制成纳米递药系统。
[0008]具体而言，本发明的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统，其特征在于，由脑靶向功能材料(I)、PH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料(II)、两亲性聚合物材料(III)和抗肿瘤药物构建成所述纳米递药系统，
[0009]
【权利要求】
1.一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统，其特征在于，由具有脑靶向功能材料(I)、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料(II)、两亲性聚合物材料(III)和抗肿瘤药物组成纳米递药系统，
2.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述脑靶向功能材料(I)由两亲性聚合物材料AB和脑祀向分子Rl以共价键连接而成。
3.根据权利要求2所述的纳米递药系统，其特征在于，所述脑靶向分子Rl为小分子配体、多肽配体或核酸适体；其中，小分子配体为脂肪酸类化合物，多肽配体为源自于Kunitz序列的angiopep多肽家族,核酸适体为AlOPSMAApt。
4.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述PH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料(II)由两亲性聚合物材料AC、pH敏感分子E和肿瘤细胞靶向分子R2以共价键连接rfu 。
5.根据权利要求4所述的纳米递药系统，其特征在于，所述pH敏感分子E为聚组氨酸类衍生物，由10-50个重复的组氨酸基团以肽键连接而成，其pH响应范围介于5.5-7.4之间。
6.根据权利要求4所述的纳米递药系统，其特征在于，所述肿瘤细胞靶向分子R2为多肽配体或小分子配体；其中，多肽配体为整合素受体的配基RGD或iRGD类多肽，小分子配体为叶酸。
7.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述脑靶向功能材料(I)和PH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料(II)中，两亲性聚合物材料AB或AC的疏水片段A为聚酯类聚合物或磷脂类化合物，亲水片段B或C为聚乙二醇。
8.根据权利要求7所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的两亲性聚合物材料AB或AC中聚乙二醇B或C分子量可相同也可不同，其分子量在1000-8000之间。
9.根据权利要求1所述纳米递药系统，其特征在于，所述两亲性聚合物材料(III)中的聚合物疏水片段A为聚酯类或磷脂类聚合物，亲水片段D为甲氧基封端的聚乙二醇，其分子量在1000-5000之间。
10.根据权利要求7或权利要求9所述的纳米递药系统，其特征在于，所述两亲性聚合物材料的疏水片段A为聚DL-丙交酯类、聚e -己内酯、聚丙烯酸酯、磷脂酰乙醇胺中的任一聚合物。
11.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为化疗药物、基因药物或蛋白药物。
12.根据权利要求11所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的化疗药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇，喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱，阿霉素，顺钼，长春新碱，醋酸奥曲多肽中的一种或两种及以上药物。
13.根据权利要求11所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的基因药物或蛋白药物选自肿瘤特异性凋亡因子TRAIL基因或引起肿瘤凋亡的小干扰SiRNA或发卡shRNA。
14.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的纳米递药系统为聚合物胶束。
15.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述纳米递药系统中脑靶向功能材料(I)和PH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料(II)占两亲性聚合物材料(III)的2%-20%。
16.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，脑祀向功能材料(I)和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料(II)的比例相同或不同。
17.根据权利要求14所述的纳米递药系统，其特征在于，所述聚合物胶束采用薄膜水化法制备:分别将脑靶向功能材料(I)、PH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料(II)、两亲性聚合物材料(III)和抗肿瘤药物共溶于有机溶剂，旋转蒸发成膜后，再加入水化介质水化制备得到。
18.权利要求1所述的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统的制备方法，其特征在于，其包括步骤: (1)制备祀向功能材料 ①制备脑祀向功能材料(I) 采用固相合成法合成脑靶向多肽，在多肽端基部位连接半胱氨酸，得到巯基化的脑靶向多肽分子Rl ;将上述脑靶向分子Rl与马来酰亚胺-AB两亲性聚合物混合，调节反应液的PH至碱性，反应过夜后，透析除去未反应的杂质，将所得产物冷冻干燥后，得到脑靶向功能材料(I); ②制备PH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料(II) 采用固相合成法合成肿瘤细胞靶向多肽，在肿瘤细胞靶向多肽R2端基连接pH敏感分子E,即巯基化的聚组氨酸类衍生物poly (histidine)n,其中η为10、15、20或30 ;将得到巯基化E-R2序列与马来酰亚胺-CA两亲性聚合物混合，调节反应液的pH至碱性，反应过夜后，透析除去未反应的杂质，所得产物冷冻干燥后，得到PH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料(II)； (2)制备pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统 将步骤(1)制得的靶向功能材料(I)和(II)与两亲性聚合物材料(III)和抗肿瘤药物按一定比例，溶于有机溶剂，37°C旋转蒸发成膜，除去有机溶剂后，加入水化介质水化10-40min,制得粒径为20_200nm的pH敏感的脑部肿瘤双级祀向纳米递药系统。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙睛或二氯甲烷；所述水化介质选自生理盐水、磷酸盐缓冲液或5%葡萄糖溶液。
20.权利要求1所述的pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统在制备治疗脑部肿瘤疾病药物中的用途。`
【文档编号】A61K47/32GK103656650SQ201210320417
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月2日 优先权日:2012年9月2日
【发明者】陆伟跃, 沈洁, 谢操, 魏晓丽, 占昌友, 李翀 申请人:复旦大学