眼科冲洗液及方法

专利名称：眼科冲洗液及方法
技术领域：
本发明涉及外科的冲洗液及方法，尤其是在眼科操作中所应用的冲洗液。
背景技术：
眼科手术通常需要应用生理性冲洗液以保护和维持眼内组织的生理完整性。通常需要冲洗液的眼科手术操作的实例有白内障手术、角膜移植手术、玻璃体视网膜的手术以及青光眼的小梁切除手术。用于眼科手术冲洗的溶液包括生理盐水、乳酸盐林格氏溶液和Hartman’ s乳酸盐林格氏溶液，但是由于存在不利于角膜和内皮作用的潜在因素，这些溶液不是最佳的。其它的水性溶液包括试剂如电解质、用于PH调节的缓冲剂、谷胱甘肽和/或能源如右旋糖，可较好地保护眼组织，但不能处理其它与手术相关的生理过程。一种经常用于眼科冲洗的溶液是Garabedian等在美国专利4，550, 022号公开的缓冲电解质和谷胱甘肽溶液两个部分,所述公开书特别通过引用结合到本发明中。仅在使用前将所述溶液的两个部分混合以确保稳定性。配制这些溶液的目的是为了在手术期间保持眼组织的健康。已经计划通过添加治疗药物改良常规的水性冲洗液。例如，Gan等在美国专利5，523，316号公开的添加一种 或多种控制眼内压的药物的冲洗液。在Gan等人公开的专利(所有的公开内容均通过引用结合到本发明中)中用于控制眼内压的药物的特别的实例是
阻滞剂(例如，^肾上腺素能受体拮抗剂)和a-2肾上腺素能受体激动剂。还将毒覃碱激动剂、碳酸酐酶抑制剂、血管生长抑制的(angiostatic)留族化合物和前列腺素作为控制眼内压的药物种类列入参考中。设计只用于控制眼内压的药物。另一个改良溶液的实例公开于国际PCT申请W094/08602中，发明者的名字是Gan等，其通过引用结合到本发明中。这一申请书公开了在眼科冲洗液中包含散瞳剂，如肾上腺素。由国际PCT申请W095/16435(发明者的名字是Cagle等)提供另一个实例，该实例公开了在眼科冲洗液中包含非甾体抗炎药(NSAIDs)。Thomas于美国专利5，811，446号中公开局部眼科溶液，该溶液可包含组氨酸，并且该溶液可包含至少一种其它的活性药物如抗-青光眼的药物(例如噻吗洛尔或去氧肾上腺素)、留族化合物或NSAID。这一参考文献讲授了抑制眼科操作引起的炎症的组合物的应用。通过滴入眼睛的盲管给予所述溶液。Yanni的美国专利5，624，893包括含有一种修复损伤的药物(如留族化合物或生长因子)，和/或一种疼痛介质(如NSAID、缓激肽拮抗剂、或神经激肽-1拮抗剂)的组合物。计划将所述组合物用于治疗和预防与激光福射和光切除(photoablation)有关的角膜云翳。尽管许多局部应用的药物是可获得的或已经计划用于治疗眼睛的炎症、散瞳(进行多种类型的眼科手术的典型需要)，或用于控制眼内压，但过去没有尝试将这些药物的组合在围手术期的眼科冲洗液中应用，将所述冲洗液以能使其对多种治疗药物提供持续的、可控的传递这样一种传递方式在操作的全过程中应用于眼组织，所述治疗药物可作用于多分子靶点，以发挥多种生理功能。按照惯例应用各种眼科药物传递的方法，这些方法的每一种都有局限性。这些局限性可能包括角膜和结膜中毒、组织损伤、眼球穿孔、视神经损伤、视网膜中动脉和/或中静脉闭塞、直接的视网膜药物中毒以及全身性的副作用。例如，滴眼用的局部药物由于眼睛的天然防护外表而经常被阻止到达靶器官眼睛的部位。许多情况下，只有很少百分比的应用于眼睛外表的药物可准确地达到所期望治疗的作用部位。在外科操作中，眼科药物传递的一个困难是用合适的短暂控制达到期望的治疗浓度水平。最期望的药动学效果是能够快速地达到治疗浓度的范围并且以后能够将所述药物浓度维持在恒定的水平。通过眼科药物传递的常规方法是无法达到所述期望的。当期望同时传递多于一种药物时，达到相同的药动学效应的挑战在很大程度上被混合。一组独特的可发挥渗透角膜上皮的药物的效应的因素，包括所述分子的大小、它的化学结构和它的溶解特性。为使药物的有效传递浓度到达眼睛的后部，经常将药物以非常高的剂量全身给予。这些水平是克服血-视网膜屏障所必需的，当来自于血流的所选择药物分子作用时，所述血-视网膜屏障保护眼睛的后部。对于外科操作，有时将注射用药物溶液直接注射到眼睛的后部。当需要较高的局部浓度时以及当渗透性差的药物需要传递时，采用结膜下和眼球周围的眼周注射。白内障手术中采用房室内的注射将药液直接注射到房室前。当房室内的注射提供达到浓度的快速方法的同时，可能引起有关的角膜中毒。然而，这种方法却面临着这样的事实，即由于眼睛的天然循环过程，所述药物可被快速地除去。因此，可注射性溶液快速地丧失了它们的治疗的益处，经常被迫需要频繁地、能引起中毒危险的大剂量注射的应用。可将持续释放的制剂，如含有微胶囊的粘性凝胶注射到眼内以持续较长的作用时间。然而，在达到局部的药物治疗浓度方面可能会有某些拖延。因此，在眼科操作中存在着对传递眼科药物的可控方法的需要。`

发明内容
本发明提供在眼睛局部传递多种活性药物的溶液，所述活性药物在多种不同的分子靶上发挥作用，可以在围手术期内抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳(瞳孔扩大)和/或降低眼内压。本发明所述的溶液和方法应用至少第一种和第二种治疗药物，所述治疗药物从抗炎药、止痛剂、散瞳药和降低眼内压的药物(降“10P”药)的生理功能的分类中选择，所述第二种药物提供至少一种不同于由第一种药物提供的一种功能或多种功能的生理功能。优选在大部分的手术过程中应用所述溶液在手术部位持续冲洗眼组织。本发明的这一方面的溶液可包含:(a) —种或多种抗炎药结合一种或多种止痛药，并且还可任选包含一种或多种降IOP药和/或散瞳药；(b) 一种或多种抗炎药结合一种或多种降IOP药，并且任选一种或多种止痛药和/或散瞳药；(C) 一种或多种抗炎药结合一种或多种散瞳药，并且任选一种或多种止痛药和/或降IOP药；(d) —种或多种止痛药结合一种或多种降IOP药，并且任选一种或多种抗炎药和/或散瞳药；(e) 一种或多种止痛药结合一种或多种散瞳药，并且任选一种或多种抗炎药和/或降IOP药；或者(f) 一种或多种散瞳药结合一种或多种降IOP药，并且任选一种或多种抗炎药和/或止痛药。本发明提供一种溶液，所述溶液在生理性电解质载体液体中构成多种药物的低浓度的混合物，可直接抑制局部的疼痛介质、炎症介质、降低眼内压和/或引起散瞳。本发明也提供了含有这些药物的冲洗液在围手术期的传递方法，即直接作用在手术部位，在这一部位，所述冲洗液在局部的受体和酶的水平预先发挥限制疼痛和炎症、降低眼内压和/或散瞳的作用。由于本发明的局部围手术期的传递方法，可期望立即达到用比全身给药传递方法(例如静脉内、肌肉内、皮下和口服)或注射所需药物更低的剂量即可达到的治疗效果。当在大部分的手术过程中采用持续冲洗，依照本发明的优选方面，所用的药物浓度可能比采用单独应用滴入法或眼内注射的药物浓度低。本发明与其它用于眼内手术期间传递的活性药物的其它类型的组合物和方法相比有几个优点。用于局部的滴入灌注的液体组合物滴入眼睛的药物在传递限定剂量时，不是总能提供精确的方法，因为在应用中药滴的一部分可被眨眼排出也可被引流排出。此外，在眼内或局部眼科操作中在手术操作开始之前滴入法传递到眼睛的传递剂量可将随后应用的正常的冲洗液提前有效稀释和排出，因此降低了所述药物的治疗效果。另外，依照本发明在眼内或局部眼科操作中通过冲洗可传递的药物的超时增加使得所述药物较低的浓度可作为冲洗液应用，这样可降低眼睛中毒的危险。由于药动学的原因，仅在手术前传递的药物剂量将以多种浓度给药并表现出作为时间函数的效应，在开始应用后达到效能的峰值一段时间，然后紧接着由于浓度的逐渐下降效应递减。局部滴注药物后独特的药动学参数将依赖于每一种药物的溶解特性、所述媒介组合物以及pH、等渗重量摩尔浓度、所述制剂的张力和粘性而各有不同。本发明的一个优点是所述冲洗液在眼的手术部位可提供维持恒定的活性药物的浓度，因此维持了恒定的治疗效果。本发明提供了传递到眼睛的可控的、部位-特异性药物，所述药物具有增加眼科治疗的效果和降低副作用的双重目的。在冲洗期间可快速达到治疗浓度的范围，并随后维持在有效的恒定浓度。

本发明也提供了用于手术过程中用于持续冲洗手术部位或伤口的稀释冲洗液的药剂化合物的制备方法。所述方法限定溶于生理性电解质载体液体中的止痛药、抗炎药、散瞳药和/或降低眼内压的药物(降“10P”药)的大部分，除了对局部麻醉剂外，优选包含的每种药物浓度不高于100,000纳摩尔，并更优选不高于10,000纳摩尔，在局部麻醉中可应用到不高于100，000, 000纳摩尔的浓度，优选不高于10，000, 000纳摩尔，更优选不高于I, 000, 000纳摩尔，并且仍更加优选不高于100，000纳摩尔。本发明提供在手术期间，将多种受体拮抗剂和激动剂以及酶抑制剂和酶激活剂的稀释的组合直接传递到眼睛的伤口或手术或操作部位，用于抑制疼痛和炎症、降低或控制眼内压，和/或促进散瞳的治疗性或诊断性操作的方法。由于在操作中以一种持续的方式(in a continuous fashion)将所述溶液中的活性成份局部直接应用于眼内的组织,所以所述药物可在极低的剂量下有效地应用，这些剂量是相对于当同样药物全身应用(例如，口服、肌肉内、皮下或静脉内)、或单独应用例如滴入或通过眼内注射时达到治疗效果所需要的那些剂量而言的。 本文使用的术语“局部”包括药物在伤口或其它手术或操作部位内以及周围应用，并包括口服、皮下、静脉内和肌肉内给药。如在本文中始终应用的，术语“冲洗”主要表示伤口或解剖结构用液体流冲洗。本文使用的术语“持续”包括不间断的应用、以频繁的间隔的重复的应用，应用频率足以基本维持所用药物在局部的预定治疗浓度，而且除了短暂的中断如允许应用其它药物或操作设备或由于手术技术外，这些应用都是连续的，使得在所述伤口或手术部位局部维持基本恒定的预定的局部治疗浓度。除非另外指明，本文使用的术语“伤口 ”意思是包括外科伤口、手术/插入性部位以及创伤性伤口。除非另外指明，本文使用的术语“手术”和“操作”的每一种意思是包括外科的、治疗的和诊断的操作。将含有选择的治疗药物的冲洗液在手术部位的眼组织局部和围手术期应用，如眼内应用于眼内操作和眼睛外部的应用于外表操作。本文使用的术语“围手术期的”包括操作中的应用、操作前和操作中的应用、操作中和操作后的应用、以及操作前、操作中和操作后的应用。优选地，在操作前和/或操作后以及在操作中应用所述溶液。最优选在操作开始之前、或明显的组织创伤之前在伤口或外科手术部位应用所述冲洗液，并且在操作期间持续不断应用，以预先阻断疼痛和炎症、抑制眼内压增高，和/或引起散瞳。在本发明的一个优选的方面，在手术创伤前和手术创伤的大部分时间内，和/或在可能需要散瞳时和/或可能需要控制眼内压时的期间内，在所述操作的主要部分自始至终地持续冲洗。用本发明的方法和溶液进行冲洗的药物的低剂量应用的优点有三重。避免了全身性的副作用，所述副作用经常限制这些药物的应用。此外，本发明的溶液中所选择的用于特殊应用的药物与相关的介质具有高度的特异性，这些药物依靠介质发挥作用。通过低剂量应用就可保持这种特异性。最后，这些活性药物在每个手术操作中的费用低。更特别地:⑴局部应用保证了靶向位点的已知浓度，而不用担心病人间在代谢、血流等方面的变异性；(2)由于直接传递的模式，几乎在瞬间获得了治疗浓度并且由此提供了改良的剂量控制；和(3)活性药物局部直接应用到伤口或手术部位还基本减少了药物在穿过细胞外的过程中的降解，例如首次通过(first-pass)代谢和第二次通过代谢，如果所述药物是全身给予(如口服、静脉内、皮下或肌肉内)，则将会发生降解。这对于那些代谢极快的活性肽类药物尤其如此。因此，局部应用允许采用那些以别的方式不能进行治疗应用的化合物或药物。局部、持续传递到伤口或手术部位将药物的降解或代谢减低到最小化，而同时还提供可能已降解的药物部分的持续补充，以保证在手术操作过程中始终维持局部的治疗浓度，以足以维持受体占有量。根据本发明，在手术过程中始终在围手术期的局部应用所述溶液可产生预先止痛、抗炎和/或控制眼内压(如果应用降IOP药)的效果，以及维持散瞳(如果应用散瞳药)。为使预先抗炎、止痛(对于某些应用)、眼内压下降(对于某些应用)和散瞳(对于某些应用)的效果达到最大化，最优选将本发明的溶液在手术前、手术中和手术后应用。通过在局部很大的手术创伤开始之前，占有靶向受体或未激活的靶器官的酶或激活的靶器官的酶，本发明溶液的药物可调整特殊的通道以预先抑制靶器官的病理性过程。在炎症介质和过程可以产生组织损害之前，如果依照本发明预先抑制了炎症介质和过程，并且同样预先抑制了增加眼内压的介质，那么所述益处比这些过程开始之后再给予更充分。本发明的冲洗液包括药物的联合应用，每一种溶液在多种受体或酶上发挥作用。因此所述药物可同时发挥抗病理性过程的效果，所述病理性过程包括疼痛和炎症，和/或增加眼内压的调节过程。期望这些药物的作用是协同的，这样本发明的多种受体拮抗剂和抑制激动剂在联合应用时可提供与单独药物的效果不成比例地(disproportionately)增加效果。对围手术期的应用，所述溶液应该产生与目前的冲洗液应用有关的手术部位疼痛和炎症的临床上的显著减低，由此减少了病人手术后的止痛需要，并且合适时，可允许病人更早康复。也期望预先控制眼内压可减少手术后眼内压升高过程的治疗需要。
具体实施例方式本发明提供围手术期在眼组织局部应用的冲洗液，包括眼内的和局部的应用，所述溶液包括多种发挥抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳(瞳孔扩张)，和/或降低或控制眼内压作用的药物，其中所述多种药物被选择作用于多种、不同的靶分子以达到多种不同的生理功能。本发明的冲洗液是在生理性液体冲洗载体中的多种疼痛/炎症抑制剂、降IOP药，和/或散瞳药的稀释液。适宜的所述载体为可包括生理性电解质的水性溶液，如生理盐水或乳酸盐林格氏溶液。更优选地，所述载体包括足够的能提供生理性平衡盐溶液的电解质、细胞能源、缓冲剂和自由基清除剂。依据本发明的溶液可包括(a) —种或多种抗炎药与一种或多种止痛剂联合，并且还可任选包括一种或多种降低眼内压(降“10P”药)的药物和/或散瞳药；(b) —种或多种抗炎药与一种或多种降IOP药联合,并且还可任选包括一种或多种止痛剂和/或散瞳药；(C) 一种或多种抗炎药与一种或多种散瞳药联合,并且还可任选包括一种或多种止痛剂和/或降IOP药；(d) —种或多种止痛剂与一种或多种降IOP药联合,并且还可任选包括一种或多种抗炎药和/或散瞳药；(e) 一种或多种止痛剂与一种或多种散瞳药联合，并且还可任选包括一种或多种抗炎药和/或降IOP药；或(f) 一种或多种散瞳药与一种或多种降IOP药联合，并且还可任选包括一种或多种抗炎药和/或止痛剂。

本发明的这些溶液的任何一种也可包括一种或多种抗生素。适于本发明应用的抗生素包括卷须霉素、庆大霉素、托普霉素和吡啶羧酶。其它适于围手术期的眼内应用的抗生素也被本发明包括在内。适合本发明的冲洗液含有的一种抗生素(卷须霉素)的合适的浓度是0.0ImM到10mM，优选0.05mM到3mM，最优选0.1mM到ImM。不同的抗生素将按不同的，如可被容易地限定的浓度应用。在本发明的每一种外科溶液中，所述药物以低浓度被包含于其中并且以低剂量在局部传递，所述低浓度和低剂量是相对于常规给药方法为达到所期望的治疗效果所需要的浓度和剂量而言的。通过全身(例如静脉内、皮下、肌肉内或口服)给药的途径传递相同剂量的药物是不可能获得相等的治疗效果的，因为全身给药需经历首次通过和第二次通过代谢。可部分地以每种药物的解离常数Kd为基础来测定其浓度。本文使用的术语“解离常数”意欲包括其各自的激动剂受体或拮抗剂受体相互作用的平衡解离常数和其各自的酶激活剂或酶抑制剂相互作用的平衡抑制常数两者。优选包含的每种药物的低浓度为0.1到10，000乘以Kd，但环加氧酶抑制剂除外，它依赖于所选择的具体抑制剂而可能需要更大的浓度。优选地，包含的每种药物的浓度为1.0到1，000乘以Kd，而最优选约100乘以Kd。将这些浓度在没有代谢的转换的局部传递部位按照稀释量的需要而调节。选择用于所述溶液的准确的药物和药物的浓度，依据具体的应用而各有不同。通过将多种作用于不同受体和酶分子靶的药剂混合使外科手术用的溶液构成了一个新的治疗方法。迄今为止，药理学策略已集中于开发可选择性针对个体的受体亚型和酶同工型的高特异性的药物，从而介导对个体神经递质和激素信号的反应。这一标准的药理学策略尽管被广泛接受但却并非完美，因为许多其他的药物可同时对启动和维持生理学功效起作用。此外，尽管单个受体亚型或酶的失活，其他受体亚型或酶的活化以及导致的信号传递常可触发一系列的作用。这就说明用单一的受体特异性的药物来阻断由多种递质起作用的病理生理过程是相当困难的。因此，仅以特异性的个体受体亚型为靶向可能是无效的。相对于标准的药理学治疗方法，所述外科手术用溶液的治疗方法是基于这一原理，即需要同时作用于不同分子靶的联合药物来抑制导致病理生理状态发展的全部事件。此外，取代单独以特异性受体亚型为靶向，所述外科手术用溶液是由以在不同的细胞生理过程中起作用的普通分子机理为靶向的药物组成，该细胞生理过程涉及疼痛和炎症的发展、眼内压的减低和瞳孔散大的促进。以这种方式，在感受伤害、炎症和眼内压增加的途径中另外的受体和酶的级联作用可由所述外科手术用溶液减至最小。在这些病理生理途径中，所述外科手术用溶液能抑制“上游”和“下游”两者的级联作用(即在病理生理途径的分散和会聚的两个点处)。在眼科手术过程中使用的本发明的优选溶液包含一种或多种抗炎剂与一种或多种散瞳剂的联合。根据所给予的手术操作或所治疗的疾病是否伴有较高的疼痛或眼内压增高的发生率，这样的优选溶液也可分别包含一种或多种止痛剂和/或一种或多种IOP降压剂。这些药剂以稀释的浓度被包含于如前面所述任一载体的生理的水性载体中，如，平衡盐溶液。该溶液也可包含增粘剂，如，生物可相容的和生物可降解的多聚物，以延长在眼内的停留时间。根据本发明的指导来决定所述药剂的浓度，在外科手术过程中直接局部用于眼组织。所述溶液的 应用在围手术期进行，即:手术中；手术前和手术中；手术中和手术后；或手术前、手术中和手术后。所述药物可以稳定的一个部分或二个部分的溶液提供，或可以冻干的形式提供，在使用前向其中加入一个部分或二个部分的载体液体。现在进一步描述眼科药物的功能分类，它将有益于本发明的眼科冲洗液在围手术期的应用。A.杭炎剂用于本发明的眼科溶液中的优选抗炎剂包括局部甾体类、局部非甾体类抗炎剂(NSADs)和适于眼内使用的特别类型的抗炎剂，如局部抗组胺剂、肥大细胞抑制剂和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂。本发明也打算包括以下作为疼痛/炎症抑制剂描述的其他抗炎剂，以及此处未公开的适于眼用的其他抗炎剂。认为适用于本发明的留体化合物的实例包括地塞米松、氟米龙和强的松龙。认为合适的NSAIDS的实例包括氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸。NSAID的选择部分取决于不会导致过多的出血的测定。认为合适的抗组胺剂的实例包括左卡巴斯汀、依美斯汀和奥洛他定。认为合适的肥大细胞抑制剂的实例包括色甘酸钠、洛度沙胺和奈多罗米。适用于本发明的用作抗组胺剂和肥大细胞抑制剂的药物的实例包括酮替芬和氮箪斯汀。认为合适的iNOS抑制剂包括Ng-—甲基-L-精氨酸、1400W、二亚苯基碘输(diphenyleneiodium)、S-甲基异硫脲、S-(氨基乙基)异硫脲、L-N6-Q-亚氨基乙基)赖氨酸、1，3_PBITU 和 2_ 乙基-2-硫假脲(thiopseudourea)。B.1h痛剂本文使用的关于眼科用的溶液和方法的术语“止痛剂”打算包括提供止痛的药物和提供局部麻醉的药物两者。用于本发明的眼科用溶液的优选止痛剂包括局部用的麻醉剂和局部用的类阿片。本发明也意欲包括下述作为疼痛/炎症抑制剂的其它止痛剂、以及其它未在本文公开、但适宜于眼科应用的止痛剂。被认为适于本发明应用的局部麻醉的实例包括利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙症卡因。被认为适于本发明应用的类阿片的实例包括吗啡、芬太尼和氢吗啡酮。C.散瞳剂用于本发明的眼科用溶液的优选散瞳剂(在手术期间扩张瞳孔)包括拟交感神经药(包括a-1肾上腺素受体激动剂)和抗胆碱能药物(包括抗毒覃碱)。当期望较长的作用时可选择抗胆碱能药物，因为它们既可提供睫状肌麻痹(眼睫毛的肌肉麻痹)也可提供散瞳，例如，托吡卡胺显示有将近4-6小时的半衰期。然而，对于许多操作，将优选a-1肾上腺素受体激动剂，因为它们只提供散瞳而不提供睫状肌麻痹。因此a-1肾上腺素受体激动剂的作用较短，在手术操作期间引起散瞳而在操作完成后短时间内可使瞳孔恢复到它的正常状态。合适的作用于a-1受体的肾上腺素受体激动剂的实例包括新福林、肾上腺素和羟甲唑啉。合适的抗胆碱能药物的实例包括托吡卡胺、环戊通、阿托品和后马托品。本发明也意欲包括其它引起散瞳的药物，特别是短期作用的散瞳药。D.降低眼内压的药物用于本发明的眼科溶液的优选的降低眼内压的药物包括P肾上腺素受体拮抗齐U、碳酸酐酶抑制剂、a-2肾上腺素受体激动剂和前列腺素激动剂。被认为合适的3肾上腺素受体拮抗剂的实例包括噻吗洛尔、美替洛尔和左布诺洛尔。被认为合适的碳酸酐酶抑制剂的实例包括布林唑胺和多佐胺。被认为合适的a-2肾上腺素受体激动剂的实例包括阿可乐定、溴莫尼定和羟甲唑啉。其它适于眼科应用的a-2肾上腺素受体激动剂和下述的炎症/疼痛抑制剂也可在本发明的溶液中合适地发挥降IOP药的作用。被认为合适的前列腺素激动剂包括拉坦前列素、曲伏前列素和比马前列素。当抑制炎症是溶液期望的首要效果并需要控制IOP时，可选择非前列腺素激动剂的合适的降IOP药；以避免前列腺素可增强手术后炎症的可能性。本发明也意欲包括其它减少眼内压的药物。E.疼痛/炎症抑制剂下述药物(本文称为疼痛/炎症抑制剂)可适于在本发明的眼科用溶液和方法中作为止痛剂和/或抗炎药应用。本领域技术人员依照本发明可以容易地确定用于特定的眼科应用的具体的药物种类，以及在一类药物中的个别的药物。例如，已经通过比较由几种冲洗液,特别是角叉菜胶、Freund’ s佐剂、碱和巴豆油的局部应用而引起的炎症反应，研究了兔 的眼科炎症模型。所述方法包括在给白色、新西兰雌兔的眼睛应用各种刺激物后测量下述可检测的参数:角膜水肿和延德耳氏效应(裂隙灯活体显微镜检法)、角膜厚度(生物测厚计)和眼房水的前列腺素E2的水平(R.1.A)、总蛋白(Weichselbaum技术)、白蛋白、白蛋白/球蛋白比例(Doumas技术)和白细胞(库尔特粒度仪)。验证研究发现1-4%巴豆油(40iU)可产生水肿和延德耳氏效应，并显示所述水肿和延德耳氏效应的比例随巴豆油浓度而增加。超声测厚计在角膜厚度变化(3-168小时)的测量中显示从第8小时到第168小时呈剂量依赖性反应(p < 0.01)。在局部应用3%巴豆油(40 iU) 24小时后，发现葡萄膜炎以及在眼房水中发现前列腺素E2的水平(4.50 ±0.40pg/0.1ml 对比 260.03 ±2.03pg/0.1ml)、总蛋白(0.25 ±0.05g/l 对比
2.10±0.08g/l)、白蛋白、白蛋白/球蛋白比例和白细胞都有相当的增力口。所有获得的数据均有统计学的显著意义(P < 0.01)。局部应用3%巴豆油(40 U I)对评估前房的炎症过程和检测眼内的穿透效应是最合适的。认为在这种模型中的炎症机制包括花生四烯酸的途径的激活，伴随出现血-眼房水屏障的击穿从而使得高分子量的蛋白质进入房水。可采用上述模型测定局部应用药物，例如通过冲洗，在抑制炎症过程中和发挥其它眼科功能上的效应。每种刺激物在兔的眼睛中使用后，将待评估的一个给定的药物或药物的联合应用到该家兔的眼睛。所述溶液可适宜地包括从下述各类受体拮抗剂和激动剂以及酶激活剂和酶抑制剂中选择的药物，每类药物通过不同的分子作用机制发挥抑制疼痛和炎症的作用:
(I)5-羟色胺受体拮抗剂；(2) 5-羟色胺受体激动剂；(3)组胺受体拮抗剂；(4)缓激肽受体拮抗剂；(5)血管舒缓素抑制剂；(6)速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽I和神经激肽2亚型受体拮抗剂；(7)降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂；(8)白细胞介素受体拮抗剂；(9)在花生四烯酸代谢的合成途径的活性酶的抑制剂，包括(a)磷脂酶抑制剂，包括PLA2同工型抑制剂和PLCy同工型 抑制剂，(b)环加氧酶抑制剂，和(c)脂加氧酶抑制剂；(10)类前列腺素受体拮抗剂，包括类花生酸EP-1和EP-4亚型受体拮抗剂和血栓烷亚型受体拮抗剂；
(II)白三烯受体拮抗剂包括白三烯B4亚型受体拮抗剂和白三烯D4亚型受体拮抗剂；(12)类阿片受体激动剂，包括类阿片、S-类阿片和K-类阿片亚型受体激动剂；(13)嘌啉受体激动剂和拮抗剂，包括P2x受体拮抗剂和P2y受体激动剂；(14)三磷酸腺苷(ATP)-敏感型钾通道开放剂；(15)局部麻醉剂；和(16) a -2肾上腺素受体激动剂。上述药物的每一种具有作为抗炎药的功能和/或作为止痛剂，例如镇痛药的功能。从这些化合物的种类中选择的药物对于具体应用是特别适用的。1.5-羟色胺受体拮抗剂5-羟色胺(5-HT)被认为是通过刺激末梢的感受伤害的神经元上的5_羟色胺2(5-HT2)和/或5-羟色胺3(5-HT3)受体而产生疼痛。大多数研究者赞同在末梢的感受伤害的神经元上的5-HT3受体介导由5-HT产生的直接的疼痛感觉。除了抑制5-HT引起的疼痛外，5-HT3受体拮抗剂，通过抑制感受伤害的神经元受体的激活，也可抑制神经原性炎症。5-HT2受体的活化也可在末梢疼痛和神经性原的炎症中发挥作用。本发明的溶液的一个目标是阻断疼痛和炎症过程的大部分。因此，5-HT2和5-HT3受体拮抗剂二者均可被合适地应用，在本发明的溶液中既可以单独应用也可以一起应用。认为阿米替林(Elavil )是可用于本发明的潜在的、合适的5-HT2受体拮抗剂。胃复安(Reglan )在临床上是用作止吐药的，但却表现出与5-HT3受体的适度的亲和性并能在这一受体上抑制5-HT的作用，可能抑制从血小板释放出的5-HT引起的疼痛。因此，它也可合适地在本发明中应用。其它潜在的、合适的5_HT2受体拮抗剂包括丙咪嗪、曲唑酮、去郁敏、酮色林。其它合适的5-HT3拮抗剂包括西沙必利和昂丹司琼。将本发明的溶液中应用的这些药物的治疗和优选的浓度列于表I。表I疼痛/炎症抑制剂的治疗和优选的浓度
权利要求
1.一种在眼科手术中用于在围手术期抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳和/或降低眼内压的方法，该方法包括在眼科操作中用在液体冲洗载体中含有至少第一种和第二种药物的溶液持续冲洗眼组织，所选择的第一种和第二种药物作用于多种不同的分子靶，每种药物选自多种生理功能类别的抗炎药、止痛剂、散瞳药和降低眼内压的药物(降“IOP”药)，所述第二种药物提供至少一种不同于由第一种药物提供的一种或多种功能的生理功能。
2.权利要求1的方法，其中所述溶液含有选自留族化合物、非留体抗炎药(NSAIDS)、抗组胺药、肥大细胞抑制剂和诱导型一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)的抗炎药。
3.权利要求2的方法，其中:如果选择甾族化合物，则它选自地塞米松、氟米龙和泼尼松龙；如果选择NSAID，它选自氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸；如果选择抗组胺药，它选自左卡巴斯汀、依美斯汀、奥洛他定、酮替芬和氮:(斯汀；如果选择肥大细胞抑制剂，它选自色甘酸 二钠、洛度沙胺、奈多罗米、酮替芬和氮革斯汀；而如果选择iNOS的抑制剂，它选自NG —甲基-L-精氨酸、1400W、二亚苯基碘钂、S-甲基异硫脲、S-(氨基乙基)异硫脲、L-N6-(l-亚氨基乙基)赖氨酸、1，3-PBITU和2-乙基_2_硫假脲。
4.权利要求1的方法，其中所述溶液含有选自局部麻醉剂和类阿片的止痛剂。
5.权利要求4的方法，其中:如果选择局部麻醉剂，则它选自利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因；如果选择类阿片，它选自吗啡、芬太尼和氢吗啡酮。
6.权利要求1的方法，其中所述溶液含有选自a-1肾上腺素能受体激动剂和抗胆碱能药的散瞳药。
7.权利要求6的方法，其中:如果选择a-l肾上腺素能受体激动剂，则它选自去氧肾上腺素、肾上腺素和羟甲唑啉；而如果选择抗胆碱能药，它选自托吡卡胺、环戊通、阿托品和后马托品。
8.权利要求1的方法，其中所述溶液含有选自3肾上腺素能受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、a -2肾上腺素能受体激动剂和前列腺素激动剂的降IOP药。
9.权利要求8的方法，其中:如果选择P肾上腺素能受体拮抗剂，则它选自噻吗洛尔、美替洛尔和左布诺洛尔；如果选择碳酸酐酶抑制剂，它选自布林唑胺和多佐胺；如果选择a-2肾上腺素能受体激动剂，它选自阿可乐定、溴莫尼定和羟甲唑啉；如果选择前列腺素激动剂，它选自拉坦前列素、曲伏前列素和比马前列素。
10.权利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一种和第二种药物的每一种的浓度不大于 100，OOOnM。
11.权利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一种和第二种药物的每一种的浓度不大于10，OOOnM。
12.权利要求1的方法，其中所述液体冲洗载体还含有佐剂，所述佐剂选自足以提供生理平衡的盐溶液的电解质、细胞能源、缓冲剂、自由基清除剂及其混合物。
13.权利要求1的方法，其中所述液体冲洗载体还含有足以提供生理平衡的盐溶液的电解质、细胞能源、缓冲剂和自由基清除剂。
14.权利要求12或13的方法，其中:如果选择电解质，它含有50到500mM的钠离子、.0.1到50mM的钾离子、0.1到5mM的钙离子、0.1到5mM的镁离子、50到500mM的氯离子以及0.1到IOmM的磷酸盐；如果选择缓冲剂，它含有浓度在10到50mM的碳酸氢盐；如果选择细胞能源，它选自右旋糖和葡萄糖且其存在的浓度在I到25mM ;而如果选择自由基清除剂，它含有浓度在0.05到5mM的谷胱甘肽。
15.权利要求1的方法，其中所述第一种和第二种药物包括:(a)—种或多种抗炎药联合一种或多种止痛药，并且还可任选包括一种或多种降IOP药和/或散瞳药；(b) 一种或多种抗炎药联合一种或多种降IOP药，以及任选一种或多种止痛药和/或散瞳药；(C) 一种或多种抗炎药联合一种或多种散瞳药，以及任选一种或多种止痛药和/或降IOP药；(d) —种或多种止痛药联合一种或多种降IOP药，以及任选一种或多种抗炎药和/或散瞳药；(e) 一种或多种止痛药联合一种或多种散瞳药，以及任选一种或多种抗炎药和/或降IOP药；或者(f) 一种或多种散瞳药联合一种或多种降IOP药，以及任选一种或多种抗炎药和/或止痛药。
16.权利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻吗洛尔和去氧肾上腺素。
17.权利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻吗洛尔和托吡卡胺。
18.权利要求1的溶液，其中所述溶液含有羟甲唑啉和NSAID。
19.权利要求1的溶液，其中所述溶液含有留族化合物、NSAID、噻吗洛尔和去氧肾上腺素。
20.权利要求1的溶液，其中所述溶液含有噻吗洛尔、NSAID、托吡卡胺和局部麻醉剂。
21.一种用于在眼科操作中抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳和/或在操作期间降低眼内压的围手术期的冲洗液，它包括在液体冲洗载体中的至少第一种和第二种药物，所选择的第一种和第二种药 物在多个不同的分子靶上发挥作用，每种药物从抗炎药、止痛剂、散瞳药和降低眼内压的药物(降“10P”药)的生理功能类别中选择，所述第二种药物提供至少一种不同于由第一种药物提供的一种或多种功能的生理功能，每一种药物包含的浓度不大于100，OOOnM。
22.权利要求21的溶液，其中所述溶液含有选自以下的抗炎药:留族化合物、非留体抗炎药(NSAIDS)、抗组胺药、肥大细胞抑制剂和诱导型一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)。
23.权利要求22的溶液，其中:如果选择甾族化合物，则它选自地塞米松、氟米龙和泼尼松龙；如果选择NSAID，它选自氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸；如果选择抗组胺药，它选自左卡巴斯汀、依美斯汀、奥洛他定、酮替芬和氮箪 斯汀；如果选择肥大细胞抑制剂，它选自色甘酸二钠、洛度沙胺、奈多罗米、酮替芬和氮蕈斯汀；而如果选择iNOS的抑制剂，它选自NG-—甲基-L-精氨酸、1400W、二亚苯基碘信、S-甲基异硫脲、S-(氨基乙基)异硫脲、L-N6-(l-亚氨基乙基)赖氨酸、1，3-PBITU和2-乙基_2_硫假脲。
24.权利要求21的溶液，其中所述溶液含有选自局部麻醉剂和类阿片的止痛剂。
25.权利要求24的溶液，其中:如果选择局部麻醉剂，则它选自利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因；如果选择类阿片，它选自吗啡、芬太尼和氢吗啡酮。
26.权利要求21的溶液，其中所述溶液含有选自a-1肾上腺素能受体激动剂和抗胆碱能药的散瞳药。
27.权利要求26的溶液，其中:如果选择a-1肾上腺素能受体激动剂，则它选自去氧肾上腺素、肾上腺素和羟甲唑啉；如果选择抗胆碱能药，它选自托吡卡胺、环戊通、阿托品和后马托品。
28.权利要求21的溶液，其中所述溶液含有选自以下的降IOP药:P肾上腺素能受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、a-2肾上腺素能受体激动剂和前列腺素激动剂。
29.权利要求28的溶液，其中:如果选择P肾上腺素能受体拮抗剂，则它选自噻吗洛尔、美替洛尔和左布诺洛尔；如果选择碳酸酐酶抑制剂，它选自布林唑胺和多佐胺；如果选择a -2肾上腺素能受体激动剂，它选自阿可乐定、溴莫尼定和羟甲唑啉；而如果选择前列腺素激动剂，它选自拉坦前列素、曲伏前列素和比马前列素。
30.权利要求21的溶液，其中所述溶液包含的第一种和第二种药物中的每一种的浓度不大于10，OOOnM。
31.权利要求21的溶液，其中所述液体冲洗载体还含有佐剂，所述佐剂选自足以提供生理平衡的盐溶液的电解质、细胞能源、缓冲剂、自由基清除剂及其混合物。
32.权利要求21的溶液，其中所述液体冲洗载体还含有足以提供生理平衡的盐溶液的电解质、细胞能源、缓冲剂和自由基清除剂。
33.权利要求31或32的溶液，其中:如果选择电解质，它含有50到500mM钠离子、0.1到50mM的钾离子、0.1到5mM的I丐离子、0.1到5mM的镁离子、50到500mM的氯离子以及0.1到IOmM的磷酸盐；如果选择缓冲剂，它含有浓度在10到50mM的碳酸氢盐；如果选择细胞能源，它选自右旋糖和葡萄糖且其存在的浓度在I到25mM ;而如果选择自由基清除剂，它含有浓度在0.05到5mM的谷胱甘肽。
34.权利要求21的溶液，其中所述第一种和第二种药物包括:(a)—种或多种抗炎药联合一种或多种止痛药，并且还可任选包括一种或多种降IOP药和/或散瞳药；(b) 一种或多种抗炎药联合一种或多种降IOP药，以及任选一种或多种止痛药和/或散瞳药；(C) 一种或多种抗炎药联合一种或多种散瞳药，以及任选一种或多种止痛药和/或降IOP药；(d) —种或多种止痛药联合一种或多种降IOP药，以及任选一种或多种抗炎药和/或散瞳药；(e) 一种或多种止痛药联合一种或多种散瞳药，以及任选一种或多种抗炎药和/或降IOP药；或者(f) 一种或多种散瞳药联合一种`或多种降IOP药，并且任选一种或多种抗炎药和/或止痛药。
35.权利要求21的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻吗洛尔和去氧肾上腺素。
36.权利要求21的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻吗洛尔和托吡卡胺。
37.权利要求21的溶液，其中所述溶液含有羟甲唑啉和NSAID。
38.权利要求21的溶液，其中所述溶液含有留族化合物、NSAID、噻吗洛尔和去氧肾上腺素。
39.权利要求21的溶液，其中所述溶液含有噻吗洛尔、NSAID托吡卡胺和局部麻醉剂。
全文摘要
本申请涉及一种在眼科操作中通过持续冲洗围手术的眼科应用的溶液。这些溶液包括发挥抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳(扩大瞳孔)和/或降低眼内压作用的多种药物，其中所选择的多种药物靶向多分子靶，以达到多种不同的生理功能，并且所述多种药物以稀释浓度包含于平衡盐溶液载体中。
文档编号A61FGK103143022SQ20121032063
公开日2013年6月12日 申请日期2003年7月30日 优先权日2002年7月30日
发明者G.A.德莫普洛斯, P.P.帕尔默, J.M.赫尔茨 申请人:奥默罗斯公司