一种新型dpp-4抑制剂、其制备方法及医药用途
【专利摘要】本发明涉及药物领域，具体涉及式I化合物、其制备方法及其作为新型DPP-4抑制剂的医药用途，特别是在制备抗糖尿病药物的应用。体内外药效学实验结果表明，本发明式I化合物对DPP-4具有显著的抑制作用，显示了优越的降糖效果，而且较同类药物利拉利汀的作用效果更强。同时本发明化合物制备路线简短，原料易得，工艺简单，适合工业化大规模生产，具有极大的开发前景。
【专利说明】—种新型DPP-4抑制剂、其制备方法及医药用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药领域，具体涉及1-(2-丁炔-1-基)-6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3_[ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-(1Η，3Η)嘧啶二酮，本发明还公开了此化合物的制备方法和医药用途，特别是作为DPP-4抑制剂，用于制备抗糖尿病及其并发症药物方面的用途。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一种缓慢进展性疾病，据估计，目前全世界约有糖尿病患者2.4亿，其发病率迅猛增加，预计到2025年将达到3.8亿，另外，每年约有380万人死于糖尿病，与死于艾滋患者数目相当，已成为仅次于肿瘤、心血管病之后的第三大危害人类健康的疾病。糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病，因此目前主要的抗糖尿病药物研究都是针对2型糖尿病展开的。2型糖尿病是一种主要由于胰岛素抵抗伴随相对胰岛素不足，胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗而导致慢性高血糖的代谢疾病。传统的降糖药主要有胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂3大类。这些药物主要存在体重增加、低血糖以及药效逐渐降低等不良反应，因此迫切需要研发新型降血糖药物。
[0003]二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂属于最新一代的抗糖尿病药物，是基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的治疗药物，具有控制血糖而不增加体重，且不会引起低血糖等优点。目前，DPP-4抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DPP-4抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(Iinagliptin)、 阿格列汀(alogliptin)。
[0004]利拉利汀是由勃林格殷格翰公司设计合成的一个8-(3-氨基哌啶)_黄嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，为活性很强的 DPP-4 抑制剂(IC50= lnmol/L)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，已于2011年5月获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。
[0005]阿格列汀则是由武田公司开发的嘧啶二酮类DPP-4抑制剂(WO 2005095381/CN1926128)，其DPP-4抑制活性IC50为7nmol/L。已于2010年4月在日本上市，用于饮食控制加体育锻炼或饮食控制加a-糖苷酶抑制药治疗血糖控制仍不佳的成年2型糖尿病患者的单药治疗或者与噻唑烷二酮类联合治疗。由于其DPP-4抑制活性相对利拉利汀较差，临床用量也较大为每日12.5-25mg。另外，该药的安全性还有待证实，2009年6月，FDA曾以心血管安全性数据不充分为由拒绝武田公司关于阿格列汀的上市申请，该公司于2011年7月再次递交了阿格列汀以及其与吡格列酮联合制剂的上市申请。近日，FDA发布声明，暂时拒绝日本武田公司研发的阿格列汀以及其与吡格列酮联合制剂的上市申请，要求提供更多有效性和安全性证据。因而，阿格列汀的应用前景还有待观察。
[0006]
【权利要求】
1.式I所示的1-(2-丁炔-1-基)-6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-(1Η，3Η)嘧啶二酮及其药学上可接受的盐:
2.—种权利要求1所述式I化合物的制备方法，如下反应式:
3.如权利要求1所述式I化合物或其盐在制备治疗或预防收益于DPP-4抑制的疾病的药物中的用途，所述的收益于DPP-4抑制的疾病选自糖尿病、糖尿病性酯血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(IFG)症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节、肥胖症、各种癌症、神经系统疾病、免疫系统疾病。
4.如权利要求3所述，其中糖尿病是2型糖尿病。
5.一种药物组合物，其包括权利要求1所述式I化合物或其药学上可接受的盐，和一种或几种药学上可接受的辅料。
6.一种药物固体制剂，其包括权利要求1所述式I化合物或其药学上可接受的盐，和一种或几种药物制剂领域通常使用的添`加剂。
【文档编号】A61P35/00GK103664893SQ201210327012
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月7日 优先权日:2012年9月7日
【发明者】孙宏斌, 赖增伟, 柳军, 张陆勇 申请人:中国药科大学