专利名称：一种含头孢替唑钠化合物药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含头孢替唑钠化合物药物组合物及其制备方法。
背景技术：
头孢替唑钠,又名头孢去甲唑啉钠,英文名，ceftezole sodium,化学名称为(6R,7R)-3-[(l，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1Η-四唑-I-基)乙酰氨基]-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2.0]辛-2-烯-2甲酸钠，分子式C13H11N8NaO4S3，分子量462. 45。头孢替唑钠是第一代注射用头孢类抗生素，为半合成的头孢菌素衍生物，其作用 机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性，对革兰氏阳性菌，尤其是球菌，如产青霉素酶和不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉杆菌、炭疽杆菌皆比较敏感；对某些革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属以及奇异变形杆菌等呈中度敏感，该药物可被用于败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张症、慢性呼吸系统疾病的继发性感染、肺脓肿、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎的治疗。现有的头孢替唑钠的无菌粉针剂都不含有辅料，直接分装头孢替唑钠晶体即得。如CN200910015121公开了一种头孢替唑钠粉针剂，其为在在无菌室内100级洁净条件无菌分装头孢替唑钠晶体，压塞，轧盖，得注射用头孢替唑钠粉针剂。但这种类型的粉针剂存在稳定性差，温度和光的不稳定性等缺点，如因温度原因出现混浊，可加温使其澄清后使用。而且，由于并非真空状态，易被氧化。而且，久存后PH值会有较大的改变，因此存在一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中头孢替唑钠无菌粉针剂稳定性较差，提供一种稳定性更好的头孢替唑钠药物组合物。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种含头孢替唑钠化合物药物组合物，该药物组合物含有头孢替唑钠和助溶剂碳酸钠，所述的头孢替唑钠和碳酸钠的重量比为5-10 I。优选的，所述的头孢替唑钠和碳酸钠的重量比为8 I。本发明的药物组合物，其优选为冻干粉针剂。本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，其包括如下步骤I)制备药液称取处方量的头孢替唑钠和碳酸钠，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混勻；振摇静置30min,先粗滤,后用O. 45 μ m O. 22 μ m的微孔滤膜精滤；2)冷冻干燥用30 60min从室温降温到-45 _60°C后，保持120 180min ；
用60 90min，将温度升到_5°C后，保持180 240分钟，真空度控制在10 14Pa ；用120 180min，将温度调整到_5°C 10°C，保持120 180min ;然后，用30 60分钟，将温度调整到10°C 30°C，120 180min，真空度控制在小于20Pa ；3)封装。对于冻干粉而言，添加辅料以便实现其更好的溶解度及稳定性，是必要的。本发明在此方面作了较多的实验，通过不断筛选助溶剂，意外发现，头孢替唑钠药物组合物中，添加适量碳酸钠之后，不但不存在添加辅料所带来的安全性问题，而且增加了其稳定性。本发明通过二次冷冻干燥法制备的头孢替唑钠冻干粉针剂，成形好、复溶性好、稳定性好、安全性高。
具体实施例方式以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。实施例I配方本发明药物组合物包括以下比例的成分头孢替唑钠20mg、碳酸钠2mg。制备方法I)制备药液称取处方量的头孢替唑钠和碳酸钠，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混匀；振摇静置30min，先粗滤，后用O. 22 μ m的滤膜精滤；2)冷冻干燥用60min从室温降温到_60°C后，保持120min ；用60min，将温度升至_10°C后，保持240分钟，真空度控制在14Pa ；用120min，将温度升至10°C，保持180min ;然后，用60分钟，将温度升至30°C，保持120min，真空度控制在15Pa ；3)封装。实施例2配方本发明药物组合物包括以下比例的成分头孢替唑钠24mg、碳酸钠3mg。制备方法I)制备药液称取处方量的头孢替唑钠和碳酸钠，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混匀；振摇静置30min，先粗滤，后用O. 22 μ m的滤膜精滤；2)冷冻干燥用30min从室温降温到_45°C后，保持180min ；用90min，将温度升至_10°C后，保持240分钟，真空度控制在14Pa ；用180min，将温度升至10°C，保持180min ;然后，用30分钟，将温度升至20°C，保持180min，真空度控制在15Pa ；3)封装。实施例3配方本发明药物组合物包括以下比例的成分头孢替唑钠20mg、碳酸钠4mg。I)制备药液称取处方量的头孢替唑钠和碳酸钠，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混匀；振摇静置30min，先粗滤，后用O. 22 μ m的滤膜精滤；2)冷冻干燥用50min从室温降温到_45°C后，保持120min ；用60min，将温度升至_10°C后，保持180分钟，真空度控制在IOPa ；用180min，将温度升至10°C，保持180min ;然后，用60分钟，将温度升至30°C，保持120min，真空度控制在15Pa ；3)封装。实施例4配方本发明药物组合物包括以下比例的成分头孢替唑钠21mg、碳酸钠3mg。 制备方法I)制备药液称取处方量的头孢替唑钠和碳酸钠，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混匀；振摇静置30min，先粗滤，后用O. 22 μ m的滤膜精滤；2)冷冻干燥用60min从室温降温到_60°C后，保持120 180min ；用90min，将温度升至_10°C后，保持240分钟，真空度控制在12Pa ；用120min，将温度升至10°C，保持120min ;然后，用60分钟，将温度升至20°C，保持180min，真空度控制在15Pa ；3)封装。对比例I按照专利文献CN200910015121实施例公开的配方及配制方式制备，简述如下将IOOg头孢替唑钠粗品溶于IOOOml水，加入2mol/L盐酸溶液，调节pH值为3. 0，搅拌析出不溶物；过滤出该不溶物，经纯化水洗涤后得到固体，然后向所得固体中加入IOOOml乙醇使其溶解，经DlOl大孔吸附树脂吸附，用500ml三氯甲烷洗脱纯化，收集洗脱液；用10%氢氧化钠溶液调节该洗脱液的pH值为8.0，析出固体，离心30min后用300ml乙醇洗涤，在30°C真空干燥10小时，得头孢替唑钠精制品95. 5g，收率为95. 5%，采用HPLC测定纯度为99. 5%。头孢替唑钠晶体50g过60目筛粉碎，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用头孢替唑钠粉针，每瓶含头孢替唑钠以头孢替唑计O. 25g。实验例I :安全性对实施例1-4制备的冻干粉针剂和对比例I制备的无菌粉针剂进行安全性试验考察，试验方法及结果如下一、血管刺激性实验取体重为2. 0-2. 5kg的健康兔子36只，随机分为空白对照组、实验1_5组，每组6只，采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量为10ml/kg。其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验1-4组分别采用实施例1-4制备的头孢替唑钠冻干粉针剂，实验5组分别采用对比例I制备的头孢替唑钠粉针剂。两者均加注射用水溶解后注射。 每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪短兔耳，置于10%甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射初始部位开始向心端每隔Icm作一切片)。经兔耳缘静脉病理学检查，空白对照组和试验1-5组的耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润。二、溶血实验实验观察了氯化钠空白对照组、实验1-5组对家兔血的体外溶血作用，其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验1-4组分别采用实施例1-4制备的头孢替唑钠冻干粉针剂，实验5组分别采用对比例I制备的头孢替唑钠粉针剂。两者均加注射用水溶解后注射。结果表明37°C、3小时，空白对照组及试验1-5组均无溶血现象，未见红细胞聚集现象出现。三、过敏实验观察豚鼠静脉注射氯化钠空白对照组、实验1-5组的过敏反应，其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验1-4组分别采用实施例1-4制备的头孢替唑钠冻干粉针剂，实验5组分别采用对比例I制备的头孢替唑钠粉针剂。两者均加注射用水溶解后注射。 具体方法是实验动物间日给予腹腔注射对比例I制备的头孢替唑钠粉针剂致敏，连续三次，然后将实验动物分为空白对照组、实验1-5组，共6组，并于致敏开始的第14天及21天分别攻击给药，立即观察I小时。结果显示，实验I 5组均未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、咳嗽或罗音、抽搐、虚脱、死亡过敏反应。实验小结本发明的制备的头孢替唑钠冻干粉针剂虽然加入了助溶剂碳酸钠，但与未加入碳酸钠的粉针剂相比，安全性没有任何影响。结论本发明的实施例1-4制备的头孢替唑钠冻干粉针易成形、复溶性好、稳定性好、安全性高。实验例2 :稳定性试验实施例I 4所得的样品与对比例I的样品，在温度40°C ±2°C、湿度75% ±5%的条件下放置(0，6、12、24个月)进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期稳定性试验，结果如下表I样品各项指标检测结果
权利要求
1.一种含头孢替唑钠化合物药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有头孢替唑钠和助溶剂碳酸钠，所述的头孢替唑钠和碳酸钠的重量比为5-10 I。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述的头孢替唑钠和碳酸钠的重量比为8:1。
3.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为冻干粉针剂。
4.制备权利要求I 3任一项所述药物组合物的方法，其包括如下步骤 1)制备药液称取处方量的头孢替唑钠和碳酸钠，用注射用水溶解；加入O.1%活性炭，混勻；振摇静置30min,先粗滤,后用O. 45 μ m O. 22 μ m的滤膜精滤； 2)冷冻干燥 用30 60min从室温降温到-45 _60°C后，保持120 180min ； 用60 90min，将温度升至_10°C后，保持180 240分钟，真空度控制在10 14Pa ；用120 180min，将温度升至10°C，保持120 180min ;然后，用30 60分钟，将温度升至20°C 30°C，保持120 180min，真空度控制在小于20Pa ； 3)封装。
全文摘要
本发明提供了一种含头孢替唑钠化合物药物组合物及其制备方法，该药物组合物含有头孢替唑钠和助溶剂碳酸钠，所述的头孢替唑钠和碳酸钠的重量比为5-10∶1。本发明药物组合物通过合理配置各种成分，用较少的量的辅料即实现了增加储藏稳定性，保证用药安全的效果。本发明通过二次冷冻干燥法制备的头孢替唑钠冻干粉针剂，成形好、复溶性好、稳定性好、安全性高。
文档编号A61K31/546GK102872021SQ20121035789
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月25日 优先权日2012年9月25日
发明者罗诚 申请人:罗诚