专利名称：一种口腔速溶膜剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药制剂，具体涉及一种口腔速溶膜剂及其制备方法，尤其是用于治疗勃起功能障碍的口腔速溶膜剂。
背景技术：
口服固体速释制剂泛指口服给药后能快速崩解或快速溶解，通过口腔或胃肠黏膜迅速释放并吸收的固体制剂。因其具有服用方便、生物利用度高、吸收快、不良反应小等特点，一直备受药学工作者的关注及人们的青睐。口服固体速释制剂结合了口服固体制剂和液体制剂的优点，同时避免普通固体制剂服用后溶散时间长、溶出度低等缺陷及口服液体制剂携带保存不便等缺陷。口腔速溶膜(RDF)是把一定剂量的化学药品或中药提取物的有效成分分散在成膜 材料中制成的制剂。这种口服速释剂型在制药工业中非常重要。其能在一分钟内于唾液中崩解，释放药物活性成分，经口腔粘膜吸收。还可通过处方改进制成口服膜剂，吞咽后药物在胃肠道内快速溶出。RDF解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间；为某些喝水后恶心呕吐症状加重的患者提供适合的服药途径；为老年人、重病患者及婴幼儿提供了一种安全可靠的用药途径，提高了患者的顺应性。RDF与口腔崩解片、舌下片、分散片等其它速释剂型一样，都具有快速崩解、快速释药、无需饮水等优点。但口腔崩解片、舌下片、分散片存在一些不足之处，如采用冻干法生产需要特殊的冻干设备，制备工艺复杂；为了加快崩解，在制备时加入了大量的崩解剂，使得这些剂型具有脆碎性大的缺点，给片剂的包装、运输和患者服药带来不便。与上述剂型相t匕，RDF制备工艺简单，无脆碎性，携带方便，因此广受人们欢迎，在市场上有很强的竞争力。阴茎勃起功能障碍又称阳痿。在性交时，阴茎勃起硬度不足以插入阴道或不能维持至射精。美国曾在普通人群中调查，其发病率在成年男性中占8%。西地那非、他达那非和伐地那非都是5型磷酸二酯酶的特异抑制剂，可抑制cGMP转化为5GMP，使平滑肌舒张，使阴茎勃起功能障碍病人重新获得阴茎勃起的能力。这些药物服用后由肠胃吸收。现有技术中，有报道上述药物的口腔崩解片，但未见有口腔速溶膜的报道。由于口腔速溶膜相对于口腔崩解片具有上述优势，因而，需要研发该类药物的口腔速溶膜剂。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种口腔速溶膜剂及其制备方法，以实现快速崩解，快速释药，携带方便，提高患者的顺应性。为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是一种口腔速溶膜剂，各组分以重量百分比计为
药物活性成分20-40%
水溶性成膜材料 40-75%
增塑剂10-25%崩解剂0-25%
水O. 1-8%
其中，所述药物活性成分为西地那非、他达那非、伐地那非或者它们的盐中的一种。上述技术方案中，所述水溶性成膜材料选自聚乙烯吡咯烷酮、预交化淀粉、聚乙烯醇中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述水溶性成膜材料是聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的聚合度为500 1700，醇解度为78 99。更优选地，所述聚乙烯醇的聚合度为1700，醇解度为88，即聚乙烯醇1788。所述增塑剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇1000、聚乙二醇400、甘油中的一种或两种以上的混合物。 所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、交联聚维酮、微晶纤维素中的一种。优选海藻酸钠。上述的口腔速溶膜的制备方法，包括下列步骤
1)将水溶性成膜材料在搅拌状态下加入水中，缓慢升温，于60 80°C水浴条件下充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；
2)在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、崩解剂并搅拌均匀；
3)加入药物活性成分搅拌均匀得到含药溶液；
4)脱气，将药液均匀涂布于不锈钢板上；
5)加热干燥，加热干燥温度为40 60°C，切割，得到所述口腔速溶膜。优选的技术方案，步骤I)中，水浴的温度是80°C。由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点
I、本发明提供了一种口腔速溶膜，可显著加快膜剂的崩解时限，解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间，提高了患者的用药顺应性。2、本发明由聚乙烯醇1788与海藻酸钠制成的薄膜制剂可明显缩短制剂的崩解时间，解决了传统聚乙烯醇膜剂存在的崩解时间较长的问题。
图I为实施例4至7，10至15的厚度及崩解时间 图2为实施例4至7，10至15的机械性能图。
具体实施例方式下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述
实施例I:
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇 4000250mg
海藻酸钠IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇4000、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X 15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，呈白色，脱膜性能差，韧性差，易碎。实施例2
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇 1000250mg
海藻酸钠IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入 聚乙二醇1000、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X 15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，透明，脱膜性能差。实施例3:
聚乙烯醇1788IOOOmg
甘油250mg
海藻酸钠IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入甘油、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X 15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧，表面较黏。实施例4
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
海藻酸钠IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X 15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。实施例5
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇 4000150mg
甘油IOOmg
海藻酸钠IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇4000、甘油、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15 X 15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。实施例6
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇 4000150mg
聚乙二醇400IOOmg
海藻酸钠IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入 聚乙二醇4000、400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。实施例7
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400200mg
海藻酸钠IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。实施例8
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
微晶纤维素IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、微晶纤维素，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X 15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，表面有颗粒不光滑。实施例9
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
交联聚维酮IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、交联聚维酮，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X 15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，表面有颗粒不光滑。实施例10 聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
羧甲基淀粉钠IOOmg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、羧甲基淀粉钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。实施例11
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
海藻酸钠200mg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X 15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。实施例12
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
纯化水20mL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15X 15cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。实施例13
枸橼酸西地那非IOOmg
聚乙烯醇1788133mg
聚乙二醇40033mg
海藻酸钠13mg
纯化水IOmL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡，将处方量的枸橼酸西地那非加入上述溶液，搅拌，使枸橼酸西地那非均匀分散于溶液中。将溶液均匀涂布于3X 10cm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，按2X3cm2的尺寸进行切害I]，即得含药量为20mg/片的薄膜，该膜呈白色，脱膜性能好，柔韧。实施例14
枸橼酸西地那非75mg
聚乙烯醇1788133mg聚乙二醇40033mg
海藻酸钠13mg
纯化水IOmL
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡，将处方量的枸橼酸西地那非加入上述溶液，搅拌，使枸橼酸西地那非均匀分散于溶液中。将溶液均匀涂布于3X IOcm2的不锈钢板，40-60°C鼓风加热干燥2小时。脱膜，按2X3cm2的尺寸进行切割，即得含药量为15mg/片的薄膜，该膜呈白色，脱膜性能好，柔韧。实施例15
口腔速溶膜崩解时间测定法 将100 mL蒸懼水加入100 mL的烧杯中置于磁力搅拌器上，37°C恒温水浴,转速100 r/min，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，记录膜剂溶解的时间。每块膜剂均随机裁剪3块尺寸为1X1 cm2的小膜测定，三次测量结果的均值作为该膜的崩解时间。采用本方法对实施例4-7、10_14获得的膜的崩解时间进行测定，结果如附图I所示。从图中可以看出，改变空白膜中增塑剂、崩解剂的组成或用量，均对空白膜的崩解时间产生影响，结果表明，当聚乙烯醇1788、聚乙二醇400、海藻酸钠的比例为20:5:2时，崩解时限较短。以实施例4为基础制备加药膜，制得的膜剂崩解时间有所延长，但均小于I分钟，在可接受范围内。实施例16
口腔速溶膜机械性能测定法
使用型号3365万能材料试验机对膜的机械性能进行评价。将大小为2X0. 5 cm2的膜放于相距5 cm的两个夹子之间。拉钳以10 mm/min的速度拉膜。速溶膜的机械性能如弹性模量(EM)，抗拉强度(TS)，百分伸长率(E%)的计算如下所述。其中弹性模量是指在弹性变形阶段内，外加应力和应变力的比值，可以使用下面的公式进行计算
弹性模量=外加应力/应变力/横断面积 通过下式计算百分伸长率
百分伸长率=长度增加量/原来的长度X100。采用本方法对实施例4-7、10_14获得的膜的机械性能进行测定，结果如附图2所示。从图中可以看出，空白膜剂的弹性模量均小于15MPa，百分伸长率大于300%，机械性能较好。加入药物后，弹性模量及百分伸长率有所改变，但仍在可接受范围内。
权利要求
1.一种口腔速溶膜剂，其特征在于，各组分以重量百分比计为 药物活性成分 20-40% 水溶性成膜材料 40-75% 增塑剂10-25% 崩解剂0-25% 水O. 1-8% 其中，所述药物活性成分为西地那非、他达那非、伐地那非或者它们的盐中的一种。
2.根据权利要求I所述的口腔速溶膜剂，其特征在于所述水溶性成膜材料选自聚乙烯吡咯烷酮、预交化淀粉、聚乙烯醇中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的口腔速溶膜剂，其特征在于所述水溶性成膜材料是聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的聚合度为1700，醇解度为88。
4.根据权利要求I所述的口腔速溶膜剂，其特征在于所述增塑剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇1000、聚乙二醇400、甘油中的一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求I所述的口腔速溶膜剂，其特征在于所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、交联聚维酮、微晶纤维素中的一种。
6.根据权利要求5所述的口腔速溶膜剂，其特征在于所述崩解剂为海藻酸钠。
7.权利要求I所述的口腔速溶膜的制备方法，其特征在于，包括下列步骤 1)将水溶性成膜材料在搅拌状态下加入水中，缓慢升温，于60 80°C水浴条件下充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶； 2)在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、崩解剂并搅拌均匀； 3)加入药物活性成分搅拌均匀得到含药溶液； 4)脱气，将药液均匀涂布于不锈钢板上； 5)加热干燥，加热干燥温度为40 60°C，切割，得到所述口腔速溶膜。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤I)中，水浴的温度是80°C。
全文摘要
本发明公开了一种口腔速溶膜剂及其制备方法，该口腔速溶膜含有药物活性成分20-40%，水溶性成膜材料40-75%，增塑剂10-25%，崩解剂0-25%，水0.1-8%，其中，所述药物活性成分为西地那非、他达那非、伐地那非或者它们的盐中的一种。本发明的口腔速溶膜剂可显著加快膜剂的崩解时限，解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间，提高了患者的用药顺应性。
文档编号A61K47/38GK102824333SQ20121036330
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年9月26日
发明者曹青日, 施丽丽, 徐卫娟, 崔京浩 申请人:苏州大学