一种吉法酯软胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种吉法酯软胶囊及其制备方法，该吉法酯软胶囊，由囊壳和药液组成，其中药液由吉法酯、油基质组成，按照重量比计算，所述的吉法酯:油基质=1:0.5~10。本发明提供的吉法酯软胶囊所用的辅料少，制备工艺简单、质量稳定、安全有效，适合临床使用和规模化生产。
【专利说明】一种吉法酯软胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，涉及一种吉法酯的药物制剂及其制备方法，具体涉及一种吉法酯软胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002]消化系统是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底根治的有效手段。研究表明，消化系统疾病是由胃黏膜侵袭因素(包括胃酸、胃蛋白酶、动力异常、胆酸、某些药物、酒精、烟碱)与黏膜保护因素(包括黏膜屏障、黏膜血流、前列腺素、碳酸氢盐分泌及上皮再生)之间失衡所致。在我国消化性溃疡治疗药物中，主要由质子泵抑制剂类、H2-受体拮抗剂和胃黏膜保护剂构成。随着质子泵抑制剂的问世，消化性溃疡愈合已不是难以解决的问题，但停药后极易复发，而胃粘膜保护剂能提高溃疡愈合质量，减少复发，因此，临床应用越来越多。 [0003]吉法酯属异戊间二烯化合物，是一种胃粘膜保护剂，常用于预防和治疗急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡。胃粘膜自身具有防御和修复机制，包括黏液-碳酸氢盐屏障、黏膜屏障、黏膜下血流量、细胞更新、前列腺素和生长因子保护等，能够抵御损伤因子的损害作用，维持胃黏膜的完整性。吉法酯能够保护胃粘膜，促进溃疡修复愈合，增加胃粘膜前列腺素，防止粘膜电位低下，促进可溶性粘液分泌，增加可视粘液厚度，增强胃粘膜屏障，扩张胃粘膜微循环，改善血流分布。
[0004]吉法酯最初由卷心菜分离所得，后由Adami等合成而得，结构如式I所示，最早上市的剂型为软胶囊，由日本住友制药株式会社开发，于1979年在日本被批准上市，规格为50mg和lOOmg，随后在日本上市的剂型有硬胶囊剂和颗粒剂。我国上市销售的仅有片剂，商品名惠加强-G，于2001年从日本进口，生产厂家为日本生晃荣养药品株式会社，规格为50mgo
[0005]IIIοIj 。
I
[0006]吉法酯为微黄色至黄色透明油状液体，非常适宜做成软胶囊剂型，关于吉法酯软胶囊，现有技术公开如下。
[0007]日本住友株式会社开发了吉法酯软胶囊(简称原研产品，下同)，规格为50mg、lOOmg，在其产品说明书中公布了产品的处方组成，由囊壳和药液组成，其中药液由吉法酯、花生油、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(简称RH60，下同)组成；该产品使用了 RH60，存在以下缺点:(I) RH60为非离子型表面活性剂，能通过溶解生物膜脂质、增加上皮细胞的通透性从而改善药物的吸收，但是研究发现长期的类脂质的损失可能会造成对肠胃粘膜的损害，而吉法酯作为一种胃粘膜保护剂，需要长期用药，此影响无疑对患者的康复产生不利的影响；(2)RH60的熔点为45°C，室温放置时为固体状态，因此RH60的加入容易导致吉法酯内容物性状改变，影响吉法酯软胶囊的质量。综上所述，RH60的加入会对胃肠道患者造成损害，同时也增加了生产成本。
[0008]日本东海胶囊株式会社和日本鹤原制药株式会社分别于1981年9月和1984年6月上市了仿制药吉法酯软胶囊，其处方与原研产品相似，均含有非离子表面活性剂RH60，并未改善原研产品存在的缺点。
[0009]鉴于以上吉法酯软胶囊，不适宜长期使用，我们仍需对吉法酯软胶囊处方进行进一步研究，开发出辅料少、质量稳定、安全有效、适宜长期服用的软胶囊制剂。
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于提供一种质量稳定、安全有效的吉法酯软胶囊及其制备方法。
[0011]本发明一方面提供了一种吉法酯软胶囊，由囊壳和药液组成，其中药液由吉法酯、油基质组成，按照重量比计算，所述的吉法酯:油基质=1:0.5~10。
[0012]优选的，上述吉法酯软胶囊，所述的吉法酯:油基质=1:0.8~8。
[0013]更优选的，上述吉法酯软胶囊，所述的吉法酯:油基质=1:1~4。
[0014]上述吉法酯软胶囊，所述的油基质选自是大豆油、花生油、橄榄油、椰子油、棕榈油、油酸中的一种或几种。
[0015]原研产品中使用的RH60为非离子型表面活性剂，主要用作增溶剂、乳化剂，即增加吉法酯的溶解性及促进吉法酯体内的吸收，但是本发明人在研究中惊奇的发现:(I)吉法酯为油状液体，能直接分`散于油基质中形成均一的澄清溶液，制剂中可以不加入增溶剂；
(2)乳化剂的目的主要是让吉法酯在水中自发形成均一的微乳溶液，促进吸收，本发明人考察了原研产品吉法酯软胶囊在多种溶出介质中的溶出度，包括水、0.3%SDS(十二烷基硫酸钠)、l%SDS、2%SDS、3%SDS、3%SDS+5%乙醇等，结果均无溶出，而原研产品吉法酯软胶囊破壳后药液形成大油滴漂浮于溶出介质表面，并没有形成均一的微乳溶液，说明RH60在处方中没有起到乳化剂的作用；(3)吉法酯为油状液体，直接分散于油基质中，进入体内后能在体内表面活性剂胆汁盐等的作用下乳化，经淋巴吸收，从而具有较高的生物利用度；综上所述，RH60的加入未起到促进增加溶解度和提高生物利用度的作用，同时长期使用含有RH60的吉法酯软胶囊，对胃肠道患者造成损害，不利于康复。
[0016]大豆油、花生油脂肪酸构成较好，含有丰富的人体必须脂肪酸亚油酸，人体消化吸收率达到90%以上；同时豆油在低温下仍呈澄清油状液体，价格便宜，产量大；橄榄油含有多酚抗氧化剂，稳定性较好，营养丰富，人体消化吸收率高；本发明人通过大量的实验发现:大豆油、花生油、橄榄油与活性成分吉法酯相容性好，制备得到的吉法酯胶囊质量稳定，因此，上述所述的油基优选大豆油、花生油、橄榄油，更优选大豆油。
[0017]本发明人通过了大量的实验，对吉法酯软胶囊中的活性成分、油基质及其处方比例进行了优化，所得的吉法酯软胶囊所用的辅料少，未使用影响胃肠道患者康复的辅料RH60，质量稳定，安全有效，适合长期使用。
[0018]软胶囊的囊壳是软胶囊制剂特有的组成部分，它有效的隔离药物与外部接触，保护囊壳内的药液，使其更稳定。但软胶囊产品中存在一个主要的问题，即随着保存时间的延长，囊壳老化，导致崩解时间延长，软胶囊中药液的释放是建立在囊壳崩解基础上的，故囊壳对软胶囊的药效有较大的影响，本发明人经过大量的实验，对囊壳中各个组成部分进行了优化配比，确保了在药物的有效期内，软胶囊能快速的释放药物，保证产品的疗效。
[0019]上述吉法酯软胶囊中，所述的囊壳主要由明胶、增塑剂、水组成，按照重量比计算，所述的明胶:增塑剂:水=1:031.6:0.8~1.2，所述的增塑剂为甘油、山梨醇中的一种或两种的组合物。
[0020]上述吉法酯软胶囊中，所述的囊壳中还可以加入防腐剂，所述的明胶:增塑剂:水:防腐剂=1:0.3、.6:0.8^1.2:0.0001-0.0025，所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或几种。
[0021]上述吉法酯软胶囊中，所述的囊壳中还可以加入着色剂和/或遮光剂，所述的着色剂、遮光剂可以为本领域一般技术人员的公知的任何一种或几种的组合物。[0022]本发明人将本发明提供的吉法酯软胶囊与原研产品进行了等效性试验，结果表明，本发明提供的吉法酯软胶囊与原研产品体内过程一致，进一步确证了本发明提供的吉法酯软胶囊与原研产品临床疗效一致，进一步保证了本发明提供的吉法酯软囊临床用药的安全、有效。
[0023]本发明另一方面还提供了上述吉法酯软胶囊的制备方法，包括如下步骤:
a、囊壳溶液的制备:将水、增塑剂加入到化胶罐中，升温至7(T80°C，加入明胶，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，55飞5 °C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、油基质混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0024]本发明提供的吉法酯软胶囊药液中未使用RH60，避免了长期服用含有RH60的吉法酯软胶囊引发的不良反应,同时也改善了软胶囊性状，提高了质量，降低生产成本，制备工艺简单、质量稳定、安全有效，适合临床长期使用和规模化生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0025]家兔口服一粒吉法酯软胶囊，分别于服用后的15min、30min、l.0h,2.0h,3.0h、
5.0h、8.0h静脉取血，测定血药浓度，绘制曲线。
[0026]图1:实施例1样品O月、实施例1样品加速6月与原研药品血药浓度曲线对比。
[0027]图2:实施例2样品O月、实施例2样品加速6月与原研药品血药浓度曲线对比。
[0028]图3:实施例3样品O月、实施例3样品加速6月与原研药品血药浓度曲线对比。
[0029]图4:实施例7样品O月、实施例7样品加速6月与原研药品血药浓度曲线对比。
[0030]图5:实施例10样品O月、实施例10样品加速6月与原研药品血药浓度曲线对比。
[0031]图6:实施例12样品O月、实施例12样品加速6月与原研药品血药浓度曲线对比。
【具体实施方式】
[0032]以下结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
[0033]实施例1:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、大豆油50g 囊壳组成:明胶1000g、甘油300g、水1000g 2)制备方法:a、囊壳溶液的制备:将水、甘油加入到化胶罐中，升温至70°C，加入明胶，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，60°C左右保温静置，备用； b、药液的制备:将吉法酯、大豆油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0034]实施例2:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、大豆油25g 囊壳组成:明胶1000g、山梨醇600g、水900g 2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、山梨醇加入到化胶罐中，升温至75°C，加入明胶，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，65°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、大豆油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0035]实施例3:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、花生油40g 囊壳组成:明胶1000g、山梨醇500g、水800g 2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、山梨醇加入到化胶罐中，升温至78°C，加入明胶，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，60°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、花生油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0036]实施例4:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、大豆油100g 囊壳组成:明胶1000g、甘油500g、水1200g 2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、甘油加入到化胶罐中，升温至80°C，加入明胶，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，55°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、大豆油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0037]实施例5:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、花生油150g
囊壳组成:明胶1000g、甘油300g、山梨醇300g、水900g、对羟基苯甲酸乙酯0.1g 2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、甘油、山梨醇加入到化胶罐中，升温至72°C，加入明胶，搅拌，加入对羟基苯甲酸乙酯，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，58°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、花生油混匀，备用；C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0038]实施例6:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、橄榄油250g
囊壳组成:明胶1000g、甘油400g、水1000g、对羟基苯甲酸乙酯 0.5g、对羟基苯甲酸丙酯0.2g2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、甘油加入到化胶罐中，升温至70°C，加入明胶，搅拌，加入对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，60°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、橄榄油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0039]实施例7:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、大豆油200g 囊壳组成:明胶1000g、甘油400g、水1000g 2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、甘油加入到化胶罐中，升温至75°C，加入明胶，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，60°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、大豆油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0040]实施例8:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、棕榈油300g
囊壳组成:明胶1000g、甘油400g、水1000g、对羟基苯甲酸甲酯2.0g、对羟基苯甲酸丁酯 0.5g
2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、甘油加入到化胶罐中，升温至75°C，加入明胶，搅拌，加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，60°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、棕榈油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0041 ] 实施例9:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、椰子油400g
囊壳组成:明胶1000g、甘油400g、水1000g、对羟基苯甲酸乙酯0.5g、对羟基苯甲酸丙酯0.2g、日落黄lg、二氧化钛IOg2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、甘油加入到化胶罐中，升温至75°C，加入明胶，搅拌，加入对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，搅拌，抽真空，过滤，加入日落黄、二氧化钛，搅拌均匀，65°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、椰子油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0042]实施例10:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、大豆油50g
囊壳组成:明胶1000g、甘油400g、水1000g、对羟基苯甲酸乙酯0.5g、对羟基苯甲酸丙酯0.2g
2)制备方法: a、囊壳溶液的制备:将水、甘油加入到化胶罐中，升温至75°C，加入明胶，搅拌，加入对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，65°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、大豆油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0043]实施例11:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、油酸450g
囊壳组成:明胶1000g、甘油400g、水1000g、对羟基苯甲酸丁酯lg、朽1檬黄Ig 2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、甘油加入到化胶罐中，升温至80°C，加入明胶，搅拌，加入对羟基苯甲酸丁酯，搅拌，抽真空，过滤，加入柠檬黄，搅拌均匀，60°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、油酸混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0044]实施例12:吉法酯软胶囊 O处方组成:
药液组成:吉法酯50g、花生油500g
囊壳组成:明胶1000g、甘油400g、水1000g、对羟基苯甲酸乙酯0.5g、对羟基苯甲酸丙酯0.2g
2)制备方法:
a、囊壳溶液的制备:将水、甘油加入到化胶罐中，升温至75°C，加入明胶，搅拌，加入对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，60°C左右保温静置，备用；
b、药液的制备:将吉法酯、花生油混匀，备用；
C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
[0045]实施例13:吉法酯软胶囊稳定性试验
取实施例广12样品适量，模拟上市包装，在温度40°C ±2°C、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样，对其性状、崩解时限、有关物质、含量进行了测定，结果见表1-1、表1-2。
【权利要求】
1.一种吉法酯软胶囊，由囊壳和药液组成，其中药液由吉法酯、油基质组成，按照重量比计算，所述的吉法酯:油基质=1:0.5~10。
2.如权利要求1所述的吉法酯软胶囊，其特征在于，吉法酯:油基质=1:0.81。
3.如权利要求1所述的吉法酯软胶囊，其特征在于，所述的吉法酯:油基质=1:1~4。
4.如权利要求1至3所述的任一吉法酯软胶囊，其特征在于，所述的油基质选自是大豆油、花生油、橄榄油、椰子油、棕榈油及油酸中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的吉法酯软胶囊，其特征在于，所述的油基质为大豆油、花生油、橄榄油，优选大豆油。
6.如权利要求1所述的吉法酯软胶囊，其特征在于，所述的囊壳主要由明胶、增塑剂、水组成，按照重量比计算，所述的明胶:增塑剂:水=1:0.31.6:0.8~1.2。
7.如权利要求6所述的吉法酯软胶囊，其特征在于，所述的增塑剂为甘油、山梨醇中的一种或两种的组合物。
8.如权利要求7所述的吉法酯软胶囊，其特征在于，所述的囊壳还加入防腐剂，所述的明胶:增塑剂:水:防腐剂=1:0.3、.6:0.8~1.2:0.0001、.0025，所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或几种。
9.如权利要求1至3所述的任一吉法酯软胶囊，其特征在于，所述的囊壳还加入着色剂和/或遮光剂。
10.权利要求1至6所述的任一吉法酯软胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: a、囊壳溶液的制备:将水、增塑剂加入到化胶罐中，升温至70~80°C，加入明胶，搅拌，抽真空，过滤，搅拌均匀，55~65 °C左右保温静置，备用； b、药液的制备:将吉法酯、油基质混匀，备用； C、压制软胶囊:用上述药液和囊壳溶液压制软胶囊，干燥，包装。
【文档编号】A61K31/232GK103655511SQ201210366204
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月26日 优先权日:2012年9月26日
【发明者】牛锋, 付书群, 李影, 齐军彩, 刘晓辉 申请人:石药集团恩必普药业有限公司