抑制组成型活性磷酸化flt3激酶的方法
【专利摘要】本发明包括降低或抑制细胞或对象中正常和突变FLT3激酶活性的方法，以及与利用本发明化合物或其药学上可接受的盐相关的此类化合物在预防或治疗对象中细胞增殖性疾病中的应用。
【专利说明】抑制组成型活性磷酸化FLT3激酶的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及降低或抑制细胞或对象中正常和突变FLT3的激酶活性的方法，以及此类方法对于预防或治疗FLT3相关的细胞增殖性疾病的应用。
【背景技术】
[0002]结合蛋白质激酶描述本发明的背景，但并不限制本发明的范围。
[0003]蛋白质激酶是这样一种酶，其通过催化Y磷酸根从三磷酸核苷酸，通常是三磷酸腺苷(ATP)的转移，并将磷酸根共价结合于氨基酸残基丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的游离羟基来化学修饰其它蛋白质。
[0004]激酶活性可修饰全部人蛋白质中的约30%。蛋白质激酶指导酶活性、底物蛋白的细胞定位和基础功能/结合，并调节细胞信号转导和细胞功能协调。
[0005]研究显示正常或突变蛋白激酶的异常表达常与许多疾病的形成和蔓延相关。研究显示蛋白激酶的过表达或不适当表达与癌症、心血管疾病、类风湿性关节炎、糖尿病、眼科疾病、神经疾病和自身免疫疾相关。因此，研究强效抑制蛋白激酶活性和功能的化合物能更深入地了解蛋白激酶的生理学作用。
[0006]FMS-样酪氨酸激酶3 (FLT3)基因编码影响造血作用进而导致血液学疾病和恶性肿瘤的膜结合受体酪氨酸激酶。参见Drexler, HG等.“白血病细胞的FLT3受体表达和对 FLT3 配体的反应”(Expression of FLT3 receptor and response to FLT3 ligand byleukemic cells).Leukemia.1996; 10:588-599; Gilliland, DG 和 JD Griffin.“FLT3 在造血作用和白血病中的 作用”(The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia).Blood? 2002; 100:1532-1542; Stirewalt, DL 和 JP Radich.“FLT3 在造血恶性肿瘤中的作用”(Therole of FLT3 in hematopoietic malignancies).Nat Rev Cancer.2003;3:650-665。FLT3配体(FLT3L)与FLT3受体结合启动FLT3受体酪氨酸激酶(也称为干细胞酪氨酸激酶-1 (STK-1)和胎儿肝脏激酶-2(flk-2))的激活，所述受体在造血祖细胞和干细胞上表达。
[0007]FLT3是造血恶性肿瘤中最常突变的基因之一，在约30%成人急性髓性白血病(AML)中存在。参见Nakao M, S Yokota和T Iwa1.“在急性髓性白血病中发现FLT3 基因的内部串联重复”(Internal tandem duplication of the FLT3gene foundin acute myeloid leukemia).Leukemia.1996;10:1911-1918;H Kiyoi, M Towatari和S Yokota.“FLT3基因的内部串联重复是导致产物的组成型激活的延伸突变新形态” (Internal Tandem duplication of the FLT3 gene is a novel modality ofelongation mutation, which causes constitutive activation of the product).Leukemia.1998; 12:1333-1337;PD Kottaridis, RE Gale 等，“急性髓性白血病(AML)患者中存在FLT3内部串联重复增加了细胞遗传风险组的重要预后信息和对第一轮化疗的反应:英国医学研究理事会AML 10和12次试验中854位患者的分析”(The presence of aFLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia(AML)adds important prognostic information to cytogenetic risk group and responseto the first cycle of chemotherapy:analysis of 854 patients from the UnitedKingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials).Blood.2001;98:1742-1759; Yamamoto Y，Kiyoi H，Nakano Y.“人血液恶性肿瘤中FLT3的激活环内D835的激活突变，，(Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in humanhematologic malignancies).Blood.2001;97:2434-2439;Thiede Cj C SteudeI，MohrB.“979位急性髓性白血病患者中FLT3-激活突变的分析:结合FAB亚型和预后较差的亚组的鉴定，，(Analysis of FLT3_activating mutations in 979 patients with acutemyelogenous leukemia:association with FAB subtypes and identification ofsubgroups with poor prognosis).Blood.2002; 99:4326-4335。FLT3 突变已在约 2% 诊断为中等和高风险骨髓增生异常综合征(MDS)的患者中检测到。参见，S Bains, LuthraR, Medeiros LJ和Zuo Z.“骨髓增生异常综合征中的FLT3和NPMl突变:预测发展为急性髓性白血病的频率和潜能值”(FLT3 and NPMl mutations in myelodysplasticsyndromes: Frequency and potential value for predicting progression toacute myeloid leukemia).American Journal of Clinical Pathology.2011 年 I月;135:62-69; PK BhamidipatijDaver NGj Kantarjian H 等，“骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性骨髓单细胞性白血病(CMML)中的FLT3突变”(FLT3 mutations in myelodysplasticsyndromes (MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML)).2012.Journal ofClinical Oncology.增刊;摘要6597。与MDS类似，急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者中FLT3突变数量较少。最常见的FLT3突变是导致FLT3受体的近膜结构域(juxtamembranedomain)内的框内插入的内部串联重复(ITD)。FLT3-1TD突变已在15-35%的成人AML患者中有报道。参见Nakao MjS Yokota和T Iwa1.“急性髓性白血病中发现的FLT3基因内部串联重复” (Internal tandem duplication of the FLT3 gene found in acute myeloidleukemia).Leukemia.1996;10:1911_1918;H Kiyoi, M Towatari 和 S Yokota “FLT3 基因的内部串联重复是导致产物的组成型激活的延伸突变新形`态”(Internal Tandemduplication of the FLT3 gene is a novel modality of elongation mutation, whichcauses constitutive activation of the product).Leukemia.1998;12:1333-1337;HKiyoijT Naoe和S Yokota.“急性早幼粒细胞性白血病中与白细胞增多相关的FLT3内部串联重复，，(Internal tandem duplication of FLT3associated with leukocytosisin acute promyelocytic leukemia).厚生省白血病石开究组(Leukemia Study Group ofthe Ministry of Health and Welfare).Leukemia.1997;11:1447-1452;S Schnittgerj CSchoch和M Duga.“ 1003位急性髓性白血病患者中的FLT3长度突变分析:根据细胞遗传学、FAB亚型以及在AMLCG研究中的预后和用作检测轻微后遗症的标记”(Analysis ofFLT3 length mutations in 1003patients with acute myeloid leukemia:correlationto cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness asa marker for the detection of minimal residual disease).Blood.2002;100:59-66。FLT3-1TD突变是患者预后不佳的独立预测？？，其与升高的标准化疗后复发风险及降低的无疾病和总存活率相关。参见FM Abu-Duhier, Goodeve AC, Wilson GA等，“成人急性髓性白血病中的FLT3内部串联重复突变确定高风险组”(FLT3internal tandem duplicationmutations in adult acute myeloid leukemia define a high risk group).BritishJournal of Haematology.2000; 111: 190-195 ;H Kiyoi, T Naoe，Y Nakano 等，“急性髓性白血病中FLT3和N-RAS基因突变的预后含义” (Prognostic implication of FLT3and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia).Blood.1999;93:3074-3080。FLT3受体的激活环中产生的FLT3点突变较少见。最常受影响的密码子是天冬氨酸835(D835)。约5-10%的成人急性髓性白血病患者中发生D835残基的核苷酸取代。参见 DL Stirewalt 和 JP Radi ch.“FLT3 在造血恶性肿瘤中的作用 ”(The role of FLT3in haematopoietic malignancies).Nature Reviews Cancer.2003;3:650-665;YYamamoto, H Kiyoi和Y Nakano等，“人血液恶性肿瘤中FLT3激活环内的D835激活突变，，(Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in humanhematologic malignancies).Blood.2001;97:2434-2439;C Thiede，Steudal C，Mohr B等，“979位急性髓性白血病患者中FLT3-激活突变的分析:结合FAB亚型和预后较差的亚组的鉴定，，(Analysis of FLT3_activating mutations in 979patients with acutemyelogenous leukemia:association with FAB subtypes and identification ofsubgroups with poor prognosis).Blood.2002;99:4326-4335;U Bacher, Haferlach C, WKem等，“AML中FLT3-TKD突变的预后相关性:组合问题-3082位患者的分析”(PiOgnosticrelevance of FLT3—TKD mutations in AML:the combination matters—an analysis of3082patients).Blood.2008;111:2527-2537。
[0008]成人AML中组成型激活突变FLT3的频率增高使得FLT3基因成为该肿瘤类型中极有吸引力的药物靶标。已经或正在AML患者中研究和检测对该靶标的效力和选择性程度不同的几种FLT3抑制剂。参见T Kindler，Lipka DB和Fischer T.“FLT3作为AML中的治疗革巴标:这些年后仍是难点”(FLT3 as a therapeutic target in AML:still challengingafter all these years).Blood.2010;116:5089-102。
[0009]本领域已知的FLT3激酶抑制剂包括来他替尼(Lestaurtinib，也称为CEP 701，以前称为KT-555，协和发酵公 司Kyowa Hakko，许可给瑟法隆Cephalon) ; CHIR-258 (凯龙公司(Chiron Corp.)) ; EB10 和 IMC_EB10(免疫克隆系统公司 ImClone SystemsInc.);米哚妥林Midostaurin(也称为PKC412，诺华公司(Novartis AG));坦度替尼Tandutinib(也称为 MLN-518，以前称为 CT53518，C0R 治疗公司 COR Therapeutics Inc.,许可给千年制药公司Millennium Pharmaceuticals Inc.);苏尼替尼(Sunitinib，也称为SU11248，辉瑞公司(Pfizer)美国)；奎扎替尼(Quizartinib，也称为AC220，AMBIT生物科技Ambit Biosciences) ;XL 999 (Exelixis，美国，许可给和谐演化公司SymphonyEvolution, Inc.);GTP14564(默克生命科学 Merck Biosciences 英国);AG1295 和AG1296; CEP-5214和CEP-7055 (Cephalon)。以下PCT国际申请和美国专利申请公开了其它激酶调节剂，包括 FLT3 的调节剂:W0 2002032861, W0 2002092599, W0 2003035009, W02003024931,W0 2003037347,W0 2003057690,W0 2003099771,W02004005281,W02004016597,W0 2004018419,W0 2004039782, W02004043389,W0 2004046120,W02004058749，W0 2004058749，W02003024969 和美国专利申请号 20040049032。还可参见Levis M，KF Tse等，2001 “FLT3酪氨酸激酶抑制剂对具有FLT3内部串联重复突变的急性髓性白血病母细胞具有选择性细胞毒性”(A FLT3 tyrosine kinase inhibitor isselectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internaltandem duplication mutations).Blood 98 (3): 885-887; Tse K F 等.，“利用酪氨酸激酶抑制剂抑制 FLT3-介导的转化”(Inhibition of FLT3_mediated transformation by useof a tyrosine kinase inhibitor).Leukemia.2001 年 7 月；15 (7):1001-1010;Smith，Β.Douglas等.，“单纯试剂CEP-701，一种新型FLT3抑制剂在复发或难治急性髓性白血病患者中显不生物学和临床活性”(Singlet agent CEP-701, a novel FLT3inhibitor, showsbiologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acutemyeloid leukemia) Blood，2004 年 5 月;103:3669-3676; Griswold, Ian J 等.，“MLN518，一种双重FLT3和KIT抑制剂对正常和恶性造血作用的影响”(Effects of MLN518，A DualFLT3 and KIT Inhibitor,on Normal and Malignant Hematopoiesis).Blood，2004 年 11月:104(9):2912-2918[印刷前在 7 月 8 日电子出版];Yee，Kevin W.H.等.，“SU5416和SU5614抑制野生型和突变型FLT3受体酪氨酸激酶的激酶活性”(SU5416 and SU5614inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase).Blood, 2002 年 10 月;100(8):2941-2949 ;0’Farrel 1，Anne-Marie 等.，“SU11248 是具有强效体外和体内活性的新型FLT3酪氨酸激酶抑制剂”(SU11248 is a novel FLT3 tyrosinekinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo).Blood，2003 年 5月;101 (9): 3597-3605; Stone，R.M 等.，“AML 中的 PKC-412FLT3 抑制剂治疗:II 期实验的结果，，(PKC-412 FLT3 inhibitor therapy in AML:results of a phase II trials).Ann.Hematol.2004; 83 增刊 1: S89-90;和 Murataj K.等.，“GTP-14564，一种新型酪氨酸激酶抑制剂在表达组成型活性Fms-样酪氨酸激酶3 (FLT3)的白血病细胞中的选择性细胞毒性机制”(Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564，a novel tyrosinekinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-1iketyrosine kinase 3(FLT3)).J Biol Chem.2003年 8 月 29 日;278(35):32892-32898 [2003年6月18日电子出版];LevisiMark等.，“小分子FLT3酪氨酸激酶抑制剂”(SmallMolecule FLT3 Tyrosine Kinase Inhibitors).Current PharmaceuticalDesign,2004， 10， 1183-1193。
`[0010]FLT3抑制剂分为I型或II型抑制剂。这两种分类的区别在于它们的相对亲和力和结合磷酸化及非磷酸化受体位点的机制。I型抑制剂识别激酶的活性构象。该构象有利于磷酸转移。I型抑制剂通常由杂环系统构成。参见Liu，Y和N Gray.“结合无活性激酶构象的抑制剂的理性设计” (Rational design of inhibitors that bind to inactivekinase conformations).Nature Chem.Biol.2006; 2:358-354。I 型 FLT3 抑制剂的例子包括克莱拉尼(Crenolanib)和米哚妥林(Midostaurin)。参见 ARamachandran，MarshallH和Jain V “克莱拉尼，III类受体酪氨酸激酶的新I型突变体特异性抑制剂，优先结合憐酸化激酶，，(Crenolanib，a novel type I，mutant specific inhibitor of class IIIreceptor tyrosine kinases,preferentially binds to phosphorylated kinases).Cancer Res.2012:72(8增刊):368; J Cools等，“对小分子FLT3抑制剂耐受性的预测:急性白血病的分子革巴向治疗的含义” (Prediction of resistance to small molecule FLT3inhibitors:1mplications for molecularly targeted therapy of acute leukemia).Cancer Res.2004;64:6385-6389。使得受体酪氨酸激酶的激酶成为组成型磷酸化的耐药突变可能对磷酸化激酶的亲和力较高的I型抑制剂敏感。
[0011]相比之下，II型抑制剂优先结合激酶的无活性构象。该构象通常因基序的重排而称为“DFG-out”。参见J Zhang, Yang PL和Gray NS.“用小分子激酶抑制剂靶向癌症，，(Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors).Nature ReviewsCancer.2009;9:28-39。抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)和尼罗替尼(nilotinib)结合 II 型构象。参见 PW Manley, Cowan-Jacob Sff, Mestan J.“用于治疗慢性髓性白血病的Bcr-Abl激酶抑制剂的结构生物学、设计和临床开发中的进展，，(Advances in the structural biology, design and clinical development ofBcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia).Biochim.Biophis.Acta.2005; 1754:3-13 ;PT Wan 等，“B-RAF 的致癌突变激活 RAF-ERK 信号传导途径的机制” (Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway byoncogenic mutations of B-RAF).Cell.2004;116:855-867。
[0012]对II型抑制剂的耐药突变是使得受体酪氨酸激酶的激酶结构域组成型磷酸化的突变。靶向磷酸化激酶的I型抑制剂能克服使用II型抑制剂治疗所致的耐药性，因此可能用于治疗具有这些耐药性突变的疾病。
【发明内容】
[0013]本发明包括抑制或降低失调FLT3酪氨酸激酶活性或其在患有增殖性疾病的对象中表达的方法，包括给予具有或怀疑具有增殖性疾病的对象治疗或预防有效量的式I所示化合物:
[0014]
【权利要求】
1.一种抑制或降低患有增殖性疾病的对象中失调的FLT3酪氨酸激酶活性或表达的方法，所述方法包括给予患有或怀疑患有所述增殖性疾病的所述对象治疗或预防有效量的式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述增殖性疾病选自以下的至少一种:白血病、骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌症、结肠癌、食道癌、头颈癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌症、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌症、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌症和血液学恶性肿瘤。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗和预防有效量是每天约50-500毫克。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物的给药是连续、间歇、全身性或局部给药中的至少一种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，失调的FLT3进一步限定为组成型活性的突变 FLT3。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物通过口服、静脉内或腹膜内给药。`
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，克莱拉尼是以下的至少一种:苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼和琥珀酸克莱拉尼。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述FLT3是以下的至少一种:FLT-1TD、FLT-TKD、FLT3-D835Y、FLT3-D835H、FLT3-K663Q 和 FLT-R834Q。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗或预防有效量的化合物每天最多给予三次或更多次，只要所述对象需要治疗增殖性疾病。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给新诊断的增殖性疾病患者或复发/难治的增殖性疾病患者以维持现有患者的消退。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物作为单一药剂或与另一药剂组合提供给新诊断的增殖性疾病患者或复发/难治的增殖性疾病患者以维持消退。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物作为单一药剂或与另一药剂组合提供给新诊断的增殖性疾病儿科患者或复发/难治的增殖性疾病儿科患者以维持消退。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者是复发患者/11型酪氨酸激酶抑制剂难治的患者。
14.一种治疗患有增殖性疾病的患者的方法，所述方法包括: 给予需要此类治疗的患者治疗有效量的治疗有效量的克莱拉尼或其盐，其中所述细胞增殖性疾病的特征在于失调的FLT3受体酪氨酸激酶活性，增殖性疾病选自以下的至少一种:白血病、骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌症、结肠癌、食道癌、头颈癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌症、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌症、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌症和血液学恶性肿瘤。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述化合物经口服、静脉内或腹膜内给药。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，克莱拉尼是以下的至少一种:苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼和琥珀酸克莱拉尼。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述FLT3是以下的至少一种:FLT-1TD、FLT-TKD, FLT3-D835Y、FLT3-D835H、FLT3-K663Q 或 FLT-R834Q。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述克莱拉尼与化疗、放疗或外科手术以顺次或相伴方式中的至少一种用于新诊断的增殖性疾病或复发/难治的增殖性疾病以维持的消退。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述克莱拉尼作为单一药剂或与化疗、放疗或外科手术组合形式提供，以治疗患有增殖性疾病的儿科患者。
20.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述克莱拉尼在新诊断的增殖性疾病中的标准诱导治疗或高剂量诱导治疗中的至少一种之后作为单一药剂提供。
21.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述克莱拉尼作为单一药剂提供以治疗标准或高剂量化疗、放疗或外科手术难治的或在标准或高剂量化疗、放疗或外科手术之后复发的增殖性疾病的患者。
22.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述患者是至少一种其它酪氨酸激酶抑制剂难治的患者。
23.一种治疗白血病患者的方法，所述方法包括: 从怀疑患有白血病的患者获取样品； 自该患者样品确定该患者具有失调的FLT3受体酪氨酸激酶；和 给予需要此类治疗的患者治疗有效量的克莱拉尼或其盐，其中所述白血病的特征在于失调的FLT3受体酪氨酸激酶活性。
24.一种特异性抑制失调的受体酪氨酸激酶的方法，包括: 获得患者样品并确定何种受体酪氨酸激酶是失调的；和 给予需要此类治疗的哺乳动物治疗有效量的克莱拉尼或其盐，其中所述失调的受体酪氨酸激酶是FLT3受体酪氨酸激酶。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，治疗有效量的克莱拉尼或其盐的提供量足以阻止失调的受体酪氨酸激酶的生理活性，但不下调c-Kit活性。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述增殖性疾病选自以下的至少一种:白血病、骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌症、结肠癌、食道癌、头颈癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌症、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌症、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌症和血液学恶性肿瘤。
27.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述治疗和预防有效量是每天约50-500毫克。
28.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述化合物的给药是连续、间歇、全身性或局部给药中的至少一种。
29.如权利要求24所述的方法，其特征在于，失调的FLT3进一步限定为组成型活性的突变FLT3。
30.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述化合物经口服、静脉内或腹膜内给药。
31.如权利要求24所述的方法，其特征在于，克莱拉尼是苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼和琥珀酸克莱拉尼中的至少一种。
32.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述FLT3是以下的至少一种:FLT_ITD、FLT-TKD、FLT3-D835Y、FLT3-D835H、FLT3-K663Q 或 FLT-R834Q。
33.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述治疗或预防有效量的所述化合物每天最多给予三次或更多次，只要对象需要治疗增殖性疾病。
34.如权利要求24所述的方法，其特征在于，给患者提供治疗，所述方法还包括以下步骤:获得一个或多个患者样品以测定疗效，持续治疗直至增殖性疾病减轻或消除。
35.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述化合物与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给新诊断的增殖性疾病患者或复发/难治的增殖性疾病患者以维持消退。
36.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述化合物作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供给新诊断的增殖性疾病患者或复发/难治的增殖性疾病患者以维持消退。
37.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述化合物作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供给新诊断的增殖性疾病儿科患者或复发/难治的增殖性疾病儿科患者以维持消退。
38.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述患者是复发患者/II型酪氨酸激酶抑制剂难治的患者。
39.一种治疗癌症患者的方法，包括:从患者获得怀疑有癌症的样品；确定该患者是否对II型受体酪氨酸激酶抑制剂具有抗药性；和给予治疗有效量的克莱拉尼或其盐以克服对II型受体酪氨酸激酶抑制剂的抗药性。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，摄取药物后，治疗有效量的克莱拉尼或其盐在生理水平不抑制c-Kit激酶。
【文档编号】A61K31/4709GK103655564SQ201210378283
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月29日 优先权日:2012年9月21日
【发明者】V·K·柴恩 申请人:安罗格制药有限责任公司